JPH11504027A - エナンチオマー的に純粋なトロパ酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗コリン作用的に活性な四級塩化合物の前駆体は光学活性トロパ酸からアシル化、酸クロライドへの変換、式（Ｉ）のアミノアルコール

Description

【発明の詳細な説明】 エナンチオマー的に純粋なトロパ酸エステルの製造方法 本発明は、（＋）−および（−）−トロパ酸エステルが高純度でそして高収率 で製造できる方法に関する。 エナンチオマー的に純粋な（＋）−および（−）−トロパ酸エステルを合成的 に製造する課題はこれ迄いかなる満足度でも解決されなかった。ラセミトロパ酸 エステルのエナンチオマー分割もしばしば予想外の実験的問題に遭遇し、一般に 実施できない。このことは商業的生産物臭化イプラトロピウムの前駆体であるＮ −イソプロピルノルアトロピンのようなアトロピンの高置換同族体および類縁体 について特に当てはまる。 Ｏ−アセチルトロパ酸クロライドをトロピン塩酸塩と反応させるＩ．Ｍａｍｌ ｏｃｋおよびＷｏｌｆｆｅｎｓｔｌｉｎ（Ｂｅｒ．ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅ ｓ．４１，７３１（１９０８））によるトロパ酸エステルの慣用合成法は、恐ら くトロピン塩酸塩の低い溶解性の故に満足な結果を産まない。この方法は光学活 性トロパ酸に対して使用されなかった。 この方法は副反応が容易に起こるため問題である。これは塩基性条件において 然りであり、脱水の危険がある一方、他方通常低溶解性アミノアルコールの使用 は高度に分裂的副生物、特に言及しなければならないのは脱水化合物（アポ化合 物）およびダイマー化物の生成へ導き得る高温を必要とする。 今や式（Ｉ）のアミノアルコールの実質上エナンチオマー的に純 粋な（＋）−および（−）−トロパ酸エステルが驚くべきことに製造できること が発見された。 ここで、Ｑは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ま たは Ｒは直鎖または分枝鎖Ｃ_1-4アルキル基を意味する。 該方法は、 （ａ）対応する光学活性トロパ酸をアセチル化し、 （ｂ）生成するＯ−アセチルトロパ酸をチオニルクロライドにより酸クロライド ヘ変換し、 （ｃ）この酸クロライドを常温において不活性溶媒中、任意に過剰の酸化アルミ ニウムを添加して式（Ｉ）のアミノアルコールのメタンスルホン酸塩と反応させ 、 （ｄ）強酸の作用により生成する化合物を脱アセチル化し、 （ｅ）生成する光学活性トロパ酸エステルを単離することを特徴とする。 出発物質として必要な（＋）−および（−）−トロパ酸は、Ｄ，Ｌ−トロパ酸 から最初それ自体公知の方法で光学活性塩基との塩をつくり、そしてこの塩を再 結晶することによって得ることができる 。適切な塩基は例えば（−）−キニンであり、結晶化のための溶媒はエタノール であろう。このように製造した（＋）−トロパ酸は９９．８％の光学純度（〔α 〕_D ²⁰＝＋７３．１；Ｃ＝１エタノール中）を有する。 （ａ）の反応は好ましくは常温で実施され、その直後実施される（ｂ）の反応 は好ましくは常温または少しの上昇温度においてアセチル化した酸の中間分離な しに実施される。 工程（ｃ）は、式（Ｉ）の化合物を塩化メチレンのような不活性溶媒中０℃か ら約３０℃の間の温度、好ましくは環境温度において攪拌下反応させる時数日以 内かかる。酸を結合するため過剰の酸化アルミニウムを使用することができる。 減圧下溶媒を除去すれば、残渣は直接さらに処理することができる。 工程（ｄ）において、脱アセチル化を常温で２〜２０％塩酸、好ましくは３〜 １０％塩酸のような希薄水性無機酸により実施すれば良好な結果が得られる。 反応生成物はステップ（ｅ）において酸性反応溶液を過剰の希薄（例えば２０ ％）水酸化ナトリウム溶液中へ、またはアルカリ金属炭酸塩水溶液中へ攪拌し、 そして沈澱した結晶性生成物を濾取することにより塩基として単離することがで きる。−１５℃および＋５０℃の間の温度を使用することができ、炭酸ナトリウ ムを約２０℃において使用するのが好ましい。 塩、例えば対応する塩酸塩はこの塩基から例えば塩化メチレン中の塩基の溶液 へ化学量論量のエーテル性塩化水素酸を加えることによって容易に製造すること ができる。 このようにして得られたエステルは、出発酸が対応して純粋であ るとして９９％以上の純粋な光学活性化合物よりなる。 本発明によって得ることのできる光学活性エステルは、例えば喘息病または呼 吸管の障害病を治療する薬剤として使用し得る対応するメトブロマイドまたはメ トメタンスルホネートのような対応する抗コリン性四級塩化合物を製造するため の価値ある中間体である。 四級塩化合物はラセミ化なしに慣用方法によって製造することができる。 本発明による反応は以後の実施例においてさらに詳しく説明されるが、本発明 による反応条件は提供した特定のデータへ限定されない。 実施例１（−）−トロパ酸−Ｎ−イソプロピルノルトロピンエステル塩酸塩 （ａ）（−）−トロパ酸１３．３ｇを塩化アセチル３１．４ｇへ攪拌下常温で加 える。１時間以内に透明な溶液が生成する。さらに１時間後薄層クロマトグラフ ィー（ＴＬＣ）により反応は実質上完了している。チオニルクロライド４７．５ ｇを（−）−Ｏ−アセチルトロパ酸溶液へ３０分にわたって滴下する。溶液を常 温で一夜、その後５０℃でさらに１時間攪拌する。減圧下３５℃で蒸発後、褐色 の液体１８．９ｇが残留する。〔α〕_D ²⁰＝−８７．８（ｃ＝０．５クロロホル ム中）所望の化合物の存在は分光分析によって確認することができる。 （ｂ）Ｎ−イソプロピルノルトロピンメタンスルホン酸塩７．２６ｇ（０．０２ ７５モル）と、（ａ）で得た生成物６．２０ｇ（０． ０２７５モル）を塩化メチレン中常温において攪拌する。７日後反応溶液を減圧 下３０℃で蒸発する。残渣（１６．９ｇ）をそれ以上処理することなく次の工程 のために使用する。 （ｃ）工程（ｂ）の生成物１１．１ｇを５％塩酸６０ｍｌに溶解し、室温で２日 間攪拌する。ＴＬＣは定量的脱アセチル化を指示する。 この反応溶液を少量のジエチルエーテルで２回抽出し、そして残留するエーテ ルを減圧下で除去する。次に過剰の２０％炭酸ナトリウム水溶液を溶液中へ攪拌 し、結晶性生成物が沈澱する。これを濾取し、流出する濾液が僅かにアルカリ性 反応を示すまで冷水で洗浄し、次に塩化メチレンに溶解する。硫酸ナトリウム上 で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をアセトニトリルから再結晶する。白色 結晶が得られる。ｍ．ｐ．１３１℃，〔α〕_D ²⁰＝−１９．１（ｃ＝１エタノー ル中） 塩酸塩を製造するため、塩化メチレン中の塩基の溶液を化学量論量のエーテル 性塩酸と合する。生成物をエタノールおよびアセトニトリルから再結晶後、（− ）−トロパ酸−Ｎ−イソプロピルノルトロピン塩酸塩が白色結晶の形で得られる 。ｍ．ｐ．２１４−８℃，〔α〕_D ²⁰＝−２７．８（ｃ＝１水中），光学純度＞ ９９．８％化合物の存在は元素分析および分光分析によって確認された。 メトブロマイドを得るための四級化は、例えば塩化メチレン／アセトニトリル 中室温で臭化メチルと反応させることにより実施される。白色結晶が得られる。 収率理論の７５．２％，ｍ．ｐ．２３８−４２℃（分解），〔α〕_D ²⁰＝−２４ ．５（ｃ＝１水中），光学純度＞９９．５％ 化合物の存在は元素分析および分光分析によって確認された。 実施例２（＋）−トロパ酸−Ｎ−イソプロピルノルトロピンエステル塩酸塩 （−）−キニンによるＤ，Ｌ−トロパ酸の分割によりラセミ体から得ることがで きる（＋）−トロパ酸、〔α〕_D ²⁰＝＋７３．１（ｃ＝１エタノール中、光学純 度９９．８％）から出発し、標題化合物は実施例１と同様に白色結晶の形で得ら れる。ｍ．ｐ．２１４−７℃（分解），〔α〕_D ²⁰＝＋２７．８（ｃ＝１水中） 、収率理論の５５．７％再度化合物の存在は元素分析および分光分析によって確 認される。 実施例１に記載したように、得られた化合物をメトブロマイドを形成するよう に反応させる。ｍ．ｐ．２３８−４１℃（分解），〔α〕_D ²⁰＝＋２５．３（ｃ ＝１水中） Ｏ−アセチルトロパ酸クロライドの化合物（Ｉ）との反応のため、もし反応を 室温で数日続け、そして塩化メチレンへ反応媒体として例えばジメチルホルムア ミドまたはアセトニトリルを加えるならば６０および７０％の間の収率が得られ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）対応する光学活性トロパ酸をアセチル化し、 （ｂ）生成するＯ−アセチルトロパ酸をチオニルクロライドで酸クロライド へ変換し、 （ｃ）この酸クロライドを常温において不活性溶媒中、式（Ｉ）のアミノア ルコール （式中、Ｑは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− は分枝鎖Ｃ_1-4アルキル基を意味する。）のメタンスルホン酸塩と反応させ、 （ｄ）生成する化合物を強酸の作用により脱アセチル化し、そして （ｅ）生成する光学活性トロパ酸エステルを単離する ことを特徴とするエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）のアミノアルコールの（ ＋）−および（−）−トロパ酸エステルの製造方法。 ２．工程（ｃ）において反応は過剰の酸化アルミニウムの存在下で実施されるこ とを特徴とする請求項１の方法。 ３．工程（ｅ）において光学活性トロパ酸エステルを炭酸ナトリウム水溶液を用 いて酸溶液から沈澱することを特徴とする請求項１の方法。 ４．式（Ｉ）の化合物としてＮ−イソプロピルノルトロピンのメタンスルホン酸 塩が使用される請求項１ないし３のいずれかの方法。 ５．実質上実施例のいずれかに関してここに記載した方法。