JPS58164571A - １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドールアセトキシ酢＃（
以下に■として示す）の製造に対する化学的に独創的且
つ有利な新規方法に関する。

この公知の化合物の製造に対して多くの方法がすでに明
らかにされている、例えばＤＥ−Ｏ８（ドイツ特許公開
）第２，２３４，６５１号、同第４２５７、８６７号及
び同第２．９４へ１２５号参照。

公知の方法においては、カルボキシル基をまずベンジル
基で保護し、従って下記の反応式によ抄ベンジルエステ
ルの触媒的水素姫加を最終反応工程で行わなければなら
ない。

反応式 このベンジル基の除去中に、１−ベンゾイル−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドールアセトキシ酢酸、以
下にいわゆる脱塩素化さねぇ化合物と称する、が副生成
物として常に生じる。４−クロロベンゾイル基のベンゼ
ン環から塩素の除去によってα５％までの量で生じるこ
の望ましくない不純物を続いて手のこんだ精製工程で除
去しなければならず、この工程は収量の損失を伴う。

本発明の目的は望ましくない脱塩素化された化合物を生
成せぬ改善された製造方法を提供することでめる。

鷺〈べきことに、１−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−５−インドールアセトキシ酢ｆ
ｌｌは一般式■ 式中、Ｒ１は基−０−Ｃ−ＯＣｚＨｓ、−０−８Ｏ，−
ＣＨ３、しくは−０−Ｃ−０−Ｃ，Ｈ，を表わす、のイ
ンドールカルボン酸またはその誘導体を不活性有機溶媒
、例えばエーテル類、ジエチルエーテル　ジイソプロピ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、塩素化された炭化水素類、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、置換されたア
ミド類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルビロリド／
、芳香族類、トルエン、キシレン、ケトン類、アセトン
、メチルエチルケトン（２−ブタノン）の存在下におい
て一１０℃〜８０℃、好ましくは一１０′ｃ〜５０℃、
殊に好ましくは一５℃〜２０℃の温度範囲で一般弐■ ＨＯ−ＣＨ，−Ｃ−０−Ｒ”　　　　（ｍ）式中、Ｒ２
は水素またはアンモニウムを表わす、の化合物と反応さ
せた場合に、簡単な方法で且つ高純度で得られることが
わかった０、 一般式Ｕの代表的な化合物として、Ｒ１が一ヒ紀の置換
基を表わすインドールカルボン酸誘導体、及び一般弐蜆
の化合物を出発物質として用いる場合、その反応過程は
次の反応式によって表わすことができる： ＯＯ Ｉ 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、好ましくは−０−Ｃ−
０−Ｃ２Ｈ５を表わし、そしてＲ２は上記の意味を有し
、好ましくはアンモニウムカチオンを表わす。

次に生じたアンモニウム化合物を簡単な方法において、
酸で処理して最終生成物■に転化する。

本方法によって純粋な状態、即ち妨害する脱塩素化され
た化合物を含まずに且つ理論社の６０〜７０％の収率で
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドールアセトキシ酢酸を生じることは驚
くべきことである。

出発物質として用いる式■及びＩの化合物は公知のもの
であるか、或いは公知の方法によって製造される。

本発明における方法によって製造される最終化合物は抗
炎症作用を有する価値ある薬剤的に活性な物質である、
例えばドイツ特許第２．２５４６５１号参照。

本方法においては、インド１−ルカルボン＠■（Ｒ’　
＝ＯＨ）が、好ましくは炭酸エチルによって、無水物を
生成する作用をする。この目的のために、弐■のアンモ
ニウム塩、好ましくはＮ−メチルモルホリニウム塩をエ
チルクロロホルメートと反応させる（反応式二式■の合
成参照）。これまでに明かにされていなかった高ｆＩＩ
ＬＫ活性な混成無水物が単ｌ１ｍされ、そして精製され
る。

グリコール酸１１１（Ｒ”＝Ｈ）との反応は所望の反応
生成物■を誘導しない。弐■がアミン、好ましくはジイ
ノブロビルアミンによるグリコレ−１型である場合のみ
、グリコール酸のａ−位置におけるＯＨ基の反応が、ジ
イソプロピルアンモニウム１−（４−クロロベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチル−５−インドールアセト
キシアセテートの生成による混成無水物の分離によって
生じ、このものから最終化合物ｌを酸処理によって単離
する。

反応式二式Ｉの合成（混成無水物法）（工程ａ〜ｄ） 史ＶＣ本方法の改善法においては、混成無水物を製造す
るために、エチルクロロホルメートの代りニメタンスル
ホニルクロライド、ｐ−）ルエンスルホニルクロライト
及ヒベンゼンスルホニルクロライドを用いて、スルホン
酸エステル（ｔ［、ａｌ：る。

これらの変法の例として、ベンゼンスルホネートによる
１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−５−酢酸無水物を介する式ｌの化合物
の製造（下記反応式参照）を述べる。

１、反応式二式■の化合物の合成（混成無水物法）（連
続法）（工′８：ａ〜ｄ） １ ０　　　　　０ 実施例１ ０ ａ）混成無水物ｃ大川、Ｒ１＝　−ｏ−Ｃ−０−ＣｎＨ
２）式１ｏ化合物（ａ’＝ｏｕ　）　　ｔ　ｎ、ａ　ｔ
　（ａ、ａ　ｓ＜ル）及びＮ−メチルモルホリン五Ａｍ
（１０５モル）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７
Ｇ＋＋１／に溶解した。この溶液に１攪拌し且つ水分を
排除しながら約−１０℃でＴ　ＨＦ　Ｓ　ｄ中のエチル
クロロホルメート五〇　ｍｌ　（（Ｌ　ＯＳモル）の溶
液を肩下し、反応を一８℃で１５分間続けた。

沈殿しｆｃＮ−メチルモルホリニウム塩酸塩を濾過によ
って除去し、Ｐ液を回転蒸発機中で水流ポンプによる真
空下にて２０℃で蒸発させた。シロップ状残渣を無水ア
セトン５０ｄＫ採り入れ、このものを攪拌しながら一１
５℃に冷却した。この生成物は結晶し、このものをｐ、
　Ｏｓ上で乾燥した。

収量：式Ｕの無水物（Ｈ−０−１１）（対称性〉１、７
　ｆ　； を無水エーテル５０−にｌ＠解した。−１５℃で放置し
た後、結晶を生じ、このものをｐ、ｏ、上で乾燥した。

収量二弐■、Ｒ’　＝−０−Ｃ−０−Ｃ！Ｈ，の化合物
９２、理＃ａ皺の６９．７チ、精密融点７４〜７５℃（
分解）。

ｂ）　　ジイソプロピルアンモニウムグリコレートジイ
ソプロビルアミン６５０ｍ（４，５３２モル）を、攪拌
し、ｃｏ、を排除し且つ冷却しながら約６０℃の温度で
グリコール酸ｌｉｔ　（Ｒ”＝Ｈ）３９２ｄ（４，０モ
ル）に滴下した。この混合物を還流下で３時間加熱した
（浴温１２０℃）。反応混合物を室温に冷却し、攪拌し
ながらアセトン１ｔを加え、この混合物を＋５℃に冷却
した。種結晶を加えた後、結晶化を生じ、結晶化を攪拌
しながら（１時間）終了させた。この物質を戸別し、ア
セトン各５００ｄで２回洗浄し、デシケータ−中でｐ、
ｏ、上にて４０℃で乾燥した。

収量ニジイソプロピルアンモニウムグリコレ−）　６２
５　ｔ、理論量の８ａ１５％、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅ
ｒ）　Ｆ　Ｐ　６１　：　７９．９℃、無色結晶性の無
臭物質。

Ｃ）ジイソプロピルアンモニウム１−（４−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドール
アセトキシアセテート エチルクロロホルメー）１４０ｍ（１，４モル）を攪拌
しながらアセトン１１ＫｆｆＪ解し、アセトン１を中の
式■の化合物（Ｒ”＝ＯＨ）ｓｏ４ｒた。反応を１５℃
の温度で５分間行い、生じた沈殿物を戸別した。フィル
ター上の残渣をアセト／各１２５−で２回洗浄し九。

次に合液した黄色の０３液を２５〜２７℃で攪拌しなか
ら４５時間以内にＣＨ，Ｃ１，Ｉ　を中のジイソプロビ
ルアンモニラムク！Ｊ：Ｉｔ／−ト４１５　ｆ　（２，
５５モル）の溶液に滴下し、そして１時間反応させた。

回転蒸発機中で水流ポンプによる真空下にて３０〜４０
℃で反応溶液から溶媒を除去し、シロップ状残渣にエー
テル３Ｌを攪拌しながら加えた。短時間後に結晶化を生
じた。無色の結晶性物質を戸別し、エーテル各１．５ｔ
で２回洗浄した。精製するために、この物質を還流下で
攪拌しながら２−ブタノン１．５１ＶＣ＠ｌｌｊし、こ
の溶液を放置して室温に冷却し、種結晶によって結晶化
を開始させ、ジイソプロビルエーテル３ｔの添加によっ
て完了させた。

ｄ）１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−５−インドールアセトキシ酢＃（ｉ）への転
化 かくして得られたアンモニウム塩（６０８ｆ）を攪拌し
ながらアセトン２．４２１及びＨ，Ｏα７６９ｔの混合
物に溶解した。

この溶液にｌＮＨＣｌ４００−を加え、そして種結晶を
加えた。２０℃で１時間以内にｌＮＨＣｌ１ｔを滴下し
くｐＨ値５）、結晶化が終了するまで１時間攪拌を続け
た。無色の結晶性物質を吸引戸別し、ＨｍＯで洗浄し、
水流ポンプによる真空下にて４０℃で乾燥した。

収ｔ：式Ｉの一水和物４１０　ｆ＝理論量の６７１チ。

４０℃で乾燥工程中Ｋ（１時間）、式■の化合物の生成
によって完全な脱水を生じた：１５１〜１５２℃で溶融
する黄色がかった結晶。

実施例２ ｂ）トリエチルアンモニウムグリコレートとの反応 Ｃ）　式ｌのジインプロピルアンモニウム塩への転化（
中間生成物を単離せずに反応順序１〜Ｃ）ＣＭ鵞ＣＩ＝
　２０−中の式ＩＩ　（Ｒ’＝ＯＨ）　　５．４　ｔ（
α０１５モル）及びトリエチルアミン２．０７ｍ／（α
０１５モル）を攪拌し且つ水分を排除しなから０℃で、
無水塩化メチレン（ＣＨｈＣｈ　）　４０　ｔｄ中ノヘ
ンゼンスルホニルクロライド２．９Ｆ（０，０１５モル
）の溶液に滴下した。この反応は室温で１％時間で終了
した。ＣＨｚＣｈ　　１５　ｍｅ中のグリコール酸２．
５ｔ（α０３モル）及びトリエチルアミン４．１４＃ｔ
（α０３モル）の溶液を攪拌しながら１５分以内に滴下
し、次に攪拌を２８℃で更に１９時間続けた。処理する
ために、この反応溶液をＩ　ＮＨＣｌ　３５−で酸性に
し、Ｈ２０各５０−で２回洗浄した。塩化メチレン相を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、上記溶液にジイソプロピ
ルアミン２．１ｍ（α０１５）を加え、ＣＨ，Ｃ１，を
回転蒸発機中で１去した。残渣をアセトン３０−に溶解
し、種結晶を加え、そして攪拌した後（室温で１時間）
、無色の結晶性物質を吸引戸別し、デシケータ−中にて
４０Ｃで乾燥した。

収量ニジイソプロピルアンモニウム１−　（４−クロロ
ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド
ールアセトキシアセテート五６ｔ０Ｃ）式Ｉの一水和物
への転化及び水和水の除去アンモニウム塩Ｓ６ｆをアセ
トン１４−及びＨ２Ｏ４，６−に攪拌しなから溶解した
。この溶液にｌＮＨＣｌ　　２．６−を加え、これに種
結晶を入れた。

Ｉ　ＮＨＣｌ　４．４　ｘｓｌを１時間以内に滴下し、
この混合物を結晶化が終了するまで更に１時間攪拌した
。

無色の結晶性物質を吸引戸別し、Ｈ２Ｏで十分に洗浄し
、デシケータ−中で水流ポンプによる真空下にて４０℃
で乾燥した。

収ｔｉｔ：式Ｉの一水和物２．５？＝理＃ｉｌ量の３５
６チ。

水流ポンプによる真空下にて９０℃でＣ燥後（１時間）
、１５１〜１５２℃で溶融する黄色がかった結晶が得ら
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■ す、 のインドールカルボン酸類ま九はその誘導体を不活性有
   機溶媒の存在下において一１０℃〜８０℃の温度範囲で
   一般弐四 〇 ＨＯ−ＣＨ＊　−Ｃ−０−Ｒ”　　　　・・・・・・（
   ＩＩＩ）式中、Ｒ１は水素またはアンモニウムを表わす
   、の化合物と反応させることを特徴とする１−（４−ク
   ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−イ
   ンドールアセトキシ酢酸類の製造法。 λ　反応を一１０℃〜８０℃、好ましくは一５Ｌ〜２０
   ℃の温度範囲で行う特許請求の範囲第１項記載の方法。 五　不活性有機溶媒として、エーテル類、ジエチルエー
   テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
   ドロフラン、１．２−ジメトキシエタン、塩素化された
   炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
   タン、置換されたアミド類、ジメチルホルムアミド、Ｎ
   −メチルビロリトン、芳香族類、トルエン、キシレン、
   ケトン類、アセトン及び／またはメチルエチルケトン（
   ２−ブタノン）を用いる特許請求の範囲第１項ま九は２
   項記載の方法。 範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ａ　　Ｒ”がアンモニウムを表わす％Ｗ＋餠求の範囲第
   １〜Ｓ項のいずれかに記載の方法。