PL178671B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego, sól dicykloheksyloaminowa pochodnych kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego, sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej pochodnych kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego, sposób wytwarzania kwasu 1-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego oraz krystaliczny 1-(((1(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)-cyklopropanooctan sodu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego, będących znanymi antagonistami leukotrienu, nowa sól dicykloheksyloaminowa pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego, sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego, sposób wytwarzania kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego oraz krystaliczny l-(((l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(l-hydroksy-l-metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu.

Leukotrieny stanowią grupę hormonów o działaniu miejscowym, wytwarzanych w żywych organizmach z kwasu arachidonowego. Podstawowymi leukotnenami są: leukotrien B₄ (oznaczany w skrócie jako LTB₄), LTC₄, LTD₄1LTE₄. Biosynteza tych leukotnenów rozpoczyna się od oddziaływania enzymu 5-lipoksygenazy na kwas arachidonowy, co prowadzi do wytworzenia związku epoksydowego znanego jako leukotrien A₄ (LTA₄), ten zaś w wyniku kolejnych przemian enzymatycznych ulega przekształceniu na inne leukotrieny. Dalsze szczegóły dotyczące biosyntezy oraz metabolizmu leukotrienów można znaleźć w książce „Leukotrienes and Lipoxygenases” („Leukotrieny i lipoksygenazy”), redaktor J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Działanie laukotrienów w żywych organizmach oraz ich udział różnych stanach chorobowych jest również omówione w książce Rokacha.

Ostatnio ujawniono, że szereg związków o wzorze 11, w którym A oznacza ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są antagonistami leukotrienu i inhibitorami biosyntezy leukotrienu.

W europejskim opisie patentowym nr 480 717 ujawniono związki o wzorze 11, w którym A oznacza ewentualnie podstawiona chinolinę, a bardziej konkretnie ujawniono związek, w którym A oznacza grupę 7-chloro-2-chinolinylową. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 270 324 ujawniono dwa związki o wzorze 11, w którym A oznacza grupę 6-fluoro-2-chinolinylową lub 6,7-difluoro-2-chinolinylową. W rozpatrywanym równolegle zgłoszeniu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 994 869 złożonym 22 grudnia 1992 roku (europejskie opublikowane zgłoszenie nr 604 114) ujawniono związki, w których A oznacza podstawioną chlorowcem grupę tieno[2,3-b]pirydynową a konkretnie grupę 2,3-dichlorotieno[2,3-b]pirydyn-5-ylową.

Opisane syntezy związków o wzorze 11 przebiegają poprzez ich odpowiednie estry metylowe i obejmują sprzęganie l-(merkaptometylo)cyklopropanooctanu metylu z przedstawionym wzorem 3 mesylanem tworzącym się in situ. Estry metylowe związków o wzorze 1 hydrohzuje się do wolnych kwasów i te ostatnie przeprowadza bezpośrednio w odpowiednie sole sodowe. Sposób ten nie bardzo nadaje się do produkcji na dużą skalę, ponieważ wymaga on żmudnego oczyszczania chromatograficznego estru metylowego stanowiącego produkt pośredni i/lub produktów końcowych, mała jest też wydajność końcowa. Ponadto, produkty końcowe takie jak sole sodowe, uzyskuje się w postaci amorficznych substancji stałych, często nie najbardziej dogodnych do otrzymywania preparatów farmaceutycznych.

178 671

Istnieje więc potrzeba opracowania wydajnej syntezy związków o wzorze 11, nadającej się do powiększenia skali, zapewniającej zwiększenie ogólnej wydajności produktu i prowadzącej do stanowiących produkt końcowy soli sodowych w postaci krystalicznej.

W artykule Kinga i innych, J. Org. Chem., 1993, tom 58, 3731-3735 opisano syntezę L-699 392 zgodnie ze schematem 4.

Niniejszy wynalazek dotyczy wytwarzania pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1, w którym to wzorze HET oznacza grupę 7-chlorochmolin-2-y Iową lub 6,7-difluorochinolin-2-ylową oraz ich krystalicznych soli sodowych, a także nowej krystalicznej sok sodowej 1 -(((1 (R)-(3 -(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-( 1 -hydroksy-1 -mety loetylojfenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu. Związki te są znanymi antagonistami leukotrienu i stanowią użyteczne środki do leczenia astmy, jak również innych stanów chorobowych, takich jak stany zapalne i uczulenia.

Figura 1 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny związku z przykładu VI.

Figura 2 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny związku z przykładu VII.

Figura 3 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny związku z przykładu VIII.

Figura 4 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny związku z przykładu X.

Figura 5 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny związku z przykładu XI.

Figura 6 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny związku z przykładu XIII.

W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1 oraz ich soli dicykloheksyloaminowych, w którym to wzorze HET oznacza grupę 7-chlorochmolin-2-ylową lub 6,7-difluorochinolin-2-ylową polegający na tym, że wytwarza się dianion dilitowy kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego przez działanie na kwas l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowy zasadową pochodną litu, następnie tak wytworzony dianion poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym HET ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę benzenosulfonylową lub podstawioną benzenosulfbnylową, takąjaktoluenosulfonylowąlub grupę C₁-C₄-alkilosulfonylową, po czym działa się na produkt tej reakcji kwasem organicznym rozpuszczalnym w wodzie. Zgodnie z korzystną postaciąwynalazku, związek o wzorze 1 przekształca się następnie w sól z dicykloheksyloaminą.

Korzystnie HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-ylowąa L oznacza grupę metanosulfonylową.

Przedmiotem wynalazku jest następnie nowy związek, sól dicykloheksyloaminowa pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinohn-2-ylową lub 6,7-difluorochinolin-2-ylową. Sól dicykloheksyloaminową można łatwo wyodrębnić w postaci krystalicznej i jest ona korzystnie stosowana w celu oczyszczenia związku o wzorze 1 oraz do wytworzenia krystalicznej soli sodowej związku o wzorze 1.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest sól dicykloheksyloaminowa związku o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochmolm-2-ylową, to jest kwasu 1-((( l(R)-(3-(2-(7-chloro-2chinolinylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-( 1 -hydroksy-1 -mety loetylojfeny lo)propy lo)tio)mety lojcyklopropanooctowego.

Wynalazek obejmuje sól dicykloheksyloaminowa kwasu 1-((( l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chmolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propy lo)tio)metylo)cyklopropanooctowego, mającą rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny uzyskany metodą proszkową zasadniczo taki jak przedstawiony na fig. 2.

Wynalazek obejmuje także sól dicykloheksyloaminową kwasu l-(((R)-(3-(2-(7-chloro-2chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(l-hydroksy-l-metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklo propanooctowego, mającą rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny uzyskany metodą proszkową zasadniczo taki jak przedstawiony na fig. 6.

Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej pochodnych kwasu 1 -(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-ylową lub 6,7-difluorochinolin-2-ylową, polegający na tym, że na sól dicykloheksyloaminową, związku o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-y Iową lub 6,7-difluorochinolm-2-ylową, działa się kwasem, na produkt tej reakcji działa się związkiem będącym źródłem jonów sodu, po czym krystalizuje się sól sodową.

Sposób znajduje korzystne zastosowanie w przypadku, gdy HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-ylową. W takim przypadku krystalizację soli sodowej korzystnie prowadzi się w mieszaninie toluen/acetomtryl.

Następnie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu l-(merkaptometylojcyklopropanooctowego, będącego związkiem wyjściowym do wytwarzania antagonistów leukotrienu, pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1, polegający na tym, że 1 -(acetylotiometylo)cyklopropanoacetomtryl rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym i na utworzony roztwór działa się wodnym roztworem zasady w układzie dwufazowym, po czym produkt zakwasza się.

Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się toluen a jako zasadę wodorotlenek sodu.

Wreszcie przedmiotem wynalazku jest krystaliczny 1-((( l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chmohnylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu, zwłaszcza krystaliczny 1 -(((1 (R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenyIo)-3-(2-(l-hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu mający rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny uzyskany metodą proszkową zasadniczo taki jak przedstawiony na fig. 3.

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis realizacji wynalazku. Zastosowano następującego skróty i określenia.

AcS = acetylotio

DCHA = dicykloheksyloamino

DMF = dimetyloformamid

DSC = różnicowa kalorymetna skaningowa

HOAc = kwas octowy

IPAC = octan izopropylu

MsCl = chlorek metanosulfonylu = chlorek mesylu

RT = temperatura pokojowa

THF = tetrahydrofiiran

Przed szczegółowym opisem wynalazku zostanie najpierw zwięźle przedstawiony układ reakcji składających się na syntezę związków o wzorze 1. Ten układ reakcji rozpoczynający się od znanych związków wyjściowych, ilustrują schematy 1-3.

Schemat 1 przedstawia wytwarzanie kwasu tiometylocyklopropanooctowego, będącego prekursorem łańcucha bocznego. Na etapie la, 1,1-cyklopropanodimetanol o wzorze 4 przekształca się pod wpływem chlorku tionylu i w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, w odpowiedni cykliczny siarczyn o wzorze 5. Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w chlorowcowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan, albo w węglowodorze aromatycznym, takim jak toluen. Całkowite przereagowanie osiąga się w zasadzie wraz z zakończeniem dodawania chlorku tionylu.

Na etapie Ib cykliczny siarczyn o wzorze 5 poddaje się wobec katalitycznej ilości jodku sodu działaniu cyjanku sodu, otrzymując odpowiedni hydroksynitryl o wzorze 6. Reakcję tę prowadzi się w mieszaninie dimetyloformamid/toluen lub dimetyloformamid/octan izopropylu w zakresie temperatury od około 65 do około 90°C. Korzystnie, temperatura reakcji wynosi około 70°C.

Na etapie l c hydroksynitryl o wzorze 6 najpierw za pomocą chlorku metanosulfonylu w obecności użytej jako zasada trzeciorzędowej aminy, takiej jak diizopropyloetyloamina, trietyloamina i temu podobne przekształca się w odpowiedni mesylan. Następnie mesylan ten poddaje

178 671 się działaniu tiooctanu potasu, otrzymując l-(acetyłotiometylo)cyklopropanoacetonitryl o wzorze 7. Związek o wzorze 7 można też otrzymać poddając mesylan działaniu kwasu tiolooctowego w obecności zasady, takiej jak trietyloamina.

Na etapie Id l-(acetylotiometylo)cyklopropanoacetonitryl o wzorze 7 przeprowadza się w dwufazowym układzie rozpuszczalników w kwas l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowy o wzorze 8. Ten etap jest bardziej szczegółowo przedstawiony w dalszej części niniejszego opisu.

Układ reakcji zilustrowany na schemacie 1 można też zrealizować w poniższy sposób.

Przekształcenie w cykliczny siarczyn o wzorze 5 można przeprowadzić w wyniku reakcji diolu o wzorze 4 z siarczynem diizopropylowym [(CH₃)₂CH]₂SO₃, który z kolei otrzymuje się z chlorku tionylu i izopropanolu. Reakcję diolu z siarczynem diizopropylowym prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina dimetyloformamid/toluen, w obecności katalitycznej ilości zasady, takiej jak t-butanolan sodu. Przed dodaniem zasady roztwór reakcyjny korzystnie odwadnia się (do wartości KF < 100 pg/ml). Aby przesunąć równowagę procesu w kierunku tworzenia się produktu powstający w toku reakcji izopropanol usuwa się na drodze destylacji. Do roztworu cyklicznego siarczynu dodaje się cyjanku sodu oraz katalityczną ilość jodku sodu i prowadzi się reakcję w podwyższonej temperaturze, na przykład około 70°C, otrzymując hydroksynitryl o wzorze 6. Korzystniej est wysuszyć cyjanek sodu i jodek sodu przed użyciem.

Hydroksynitryl o wzorze 6 przekształca się w odpowiedni mesylan w mieszaninie toluen/DMF w opisany powyżej sposób. W reakcji mesylowania korzystny stosunek toluen:DMF przekracza 1,9:1; z reguły wynosi on w praktyce około (2,1-2,4): 1. Podstawienie grupy mesylowej ugrupowaniem kwasu tiolooctowego w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, prowadzi do związku o wzorze 7, który następnie w sposób opisany w dalszym tekście hydrohzuje się do kwasu tiolowego o wzorze 8.

Schemat 2 ilustruje otrzymywanie fragmentu stanowiącego główne ugrupowanie (łańcuch podstawowy) związków o wzorze 1. W schemacie 2 R oznacza niższągrupę alkilową takąjak grupa metylowa i etylowa; L oznacza grupę arylosulfonylowąhib alkilosulfonylową na przykład grupę toluenosulfonylową lub metanosulfonylową Korzystnie R oznacza grupę metylową i L oznacza grupę metanosulfonylową. Na etapie 2a hydroksyester o wzorze 9 przekształca się w diol o wzorze 10 za pomocą odczynnika Grignarda, takiego jak chlorek metylomagnezowy, w obecności chlorku ceru. Stosunek molowy chlorku ceru do chlorku metylomagnezowego (CeCl₃:CH₃MgCl) może się wahać w zakresie od około l: 1 do około 1:5, a korzystnie wynosi od około 1:4 do około 1:5. Stosunek molowy hydroksyestru o wzorze 9 do chloru ceru może się wahać w zakresie od około 1:0,25 do około 1:1, a korzystnie w zakresie od około 1:0,5 do około 1:1. Reakcje prowadzi się w warunkach bezwodnych, korzystnie stosując odwodnione wstępnie: chlorek ceru, hydroksyester o wzorze 9 i rozpuszczalniki. Reakcję realizuje się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina THF/toluen, w zakresie temperatury od około -5°C do około 5°C. Roztwór reakcyjny zawierający diol o wzorze 10 można zatężyć i zastosować na następnym etapie, bądź też diol o wzorze 10 można przekrystalizować z rozpuszczalnika aromatycznego, taki ego jak toluen, i rozpuszczalnika węglowodorowego, takiego jakheksan lub heptan, w stosunku od około 1:1 do około 1:3.

Na etapie 2b, w celu przekształceniu diolu o wzorze 10 w mesylan o wzorze 2, stosuje się chlorek metanosulfonylu. Reakcja ta jest bardziej szczegółowo opisana w dalszym tekście.

Schemat 3 ilustruje jeden z przedmiotów mniejszego wynalazku, mianowicie ulepszony sposób wytwarzania związku o wzorze 1. Na etapie 3a sól dilitową kwasu l-(merkaptometylo)cykłopropanooctowego o wzorze 8a sprzęga się z sulfonianem o wzorze 2. Najpierw więc kwas l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowy o wzorze 8 przekształca się w dianion soli dilitowej na drodze reakcji tego kwasu z zasadową pochodną litu, takąjak roztwór n-butylolitu w heksanie, heptanie lub w podobnym rozpuszczalniku. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, toluen lub ich mieszanina, w temperaturze niższej od Ó°C, z reguły w temperaturze około -5°C lub w niższej. Następnie do roztworu dianionu soli dilitowej wprowadza się sulfonian o wzorze 2. Sulfonian można dodać bezpośrednio w postaci ciała stałego albo w

178 671 roztworze w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub toluen, korzystnie THF. Ponieważ trwałość sulfonianu o wzorze 2 w roztworze jest ograniczona, roztwór sulfonianu korzystnie sporządza się tuż przed dodaniem go do roztworu dianionu; w każdym razie najlepiej wykorzystać go w ciągu około 30 minut.

Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze niższej od około 0°C, na ogół w temperaturze około -5°C, aż do całkowitego przereagowania, co z reguły trwa około 10 godzin. Roztwór reakcyjny zawierający pożądany produkt poddaje się następnie działaniu rozpuszczalnego w wodzie kwasu karboksylowego, na przykład kwasu octowego, kwasu szczawiowego, kwasu winowego i temu podobnych, co prowadzi do utworzenia związku o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu; korzystnym kwasem karboksylowym jest kwas winowy.

Zgodnie z korzystną postacią wykonania, otrzymany w powyższy sposób związek o wzorze 1 przekształca się w sól z dicykloheksyloaminą(DCHA). W tym celu do roztworu związku o wzorze 1 w octanie etylu wprowadza się dicykloheksyloaminę a następnie heksany co powoduje krystalizację soli dicykloheksyloaminowej. Korzystny stosunek octan etylu: heksany wynosi od około 1:1 do około 1:2. Aby przyspieszyć powstawanie kryształów, do roztworu w mieszaninie octan etylu/heksan korzystnie dodaje się sól dicykloheksyloaminy w charakterze zarodka krystalizacji. Sole dicykloheksyloaminy krystalizują w postaci igieł.

Drugą postać krystaliczną soli związku o wzorze 1 w DCHA można otrzymać w wyniku krystalizacji z mieszaniny toluen/lieptan. W tym celu związek o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu w rozpuszczalniku organicznym takim jak THF traktuje się dicykloheksyloaminą; następnie wprowadza się toluen i zatęża roztwór w celu usunięcia THF. Po rozcieńczeniu dodatkową ilością toluenu do roztworu toluenowego dodaje się heptanu; stosunek toluen:heptan wynosi od około 2:1 do około 3:1. Krystalizację można przyspieszyć przez zaszczepienie dodatkiem soli DCHA uprzednio otrzymanej z mieszaniny toluen/heptan.

Krystaliczna sól DCHA ze związkiem o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-ylową, otrzymana z mieszaniny toluen/heptan (postać B) różni się od poprzednio opisanej postaci (postać A) otrzymanej z mieszaniny octan etylu/heksany. Postać A i postać B wykazująróżne rentgenograficzne obrazy dyfrakcyjne uzyskane metodą proszkową, co ilustrują odpowiednio fig. 2 i fig. 6. Stwierdzono, że postać B stanowi bardziej trwałą termodynamicznie odmianę pohmorficzną, ponieważ ma ona wyższą temperaturę topnienia niż postać A i ma mniejszą niż ona rozpuszczalność w różnych rozpuszczalnikach w temperaturze pokojowej. Krzywa DSC (różnicowej kalorymetrii skaningowej) postaci B uzyskana w warunkach szybkości ogrzewania 10° na minutę, wykazuje występowanie pojedynczego piku odpowiadającego endotermicznemu procesowi topnienia-rozkładu o ekstrapolowanej temperaturze początkowej wynoszącej około 139°C, temperaturze maksymalnej 143°C i związanym z tym ciepłem około 71 J/g. W takich samych warunkach na krzywej DSC postaci A występuje pojedynczy pik odpowiadający endotermicznemu procesowi topnienia-rozkładu o ekstrapolowanej temperaturze początkowej wynoszącej około 117°C, temperaturze maksymalnej 124°C i związanym z tym ciepłemól J/g. W temperaturze 25°C rozpuszczalność postaci A w toluenie wynosi 13,5 ±0,6 mg/ml, a w octanie etylu 7,4 ± 0,1 mg/ml; rozpuszczalność postaci B w toluenie wynosi 18,7 ± 0,2 mg/ml, a w octanie etylu 6,6 ± 0,1 mg/ml.

Łatwa do wyodrębnienia krystaliczna sól dicykloheksyloammowa w dowolnej postaci umożliwia oczyszczenie związku o wzorze 1 w prosty i wydajny sposób, co pozwala na ominięcie żmudnego oczyszczania chromatograficznego i powoduje większą wydajność produktu.

Powróćmy obecnie do różnych innych przedmiotów niniejszego wynalazku. Innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej związku o wzorze 1 z odpowiedniej soli dicykloheksyloaminowej. Zgodnie z tym sposobem sól dicykloheksyloaminową o wzorze la dodaje się do energicznie mieszanego układu złożonego z rozpuszczalnika organicznego i wody. Rozpuszczalnikiem organicznym może być na przykład węglowodór aromatyczny, korzystnie toluen; ester, taki jak octan etylu; eter, taki jak THF, bądź też mieszanina tych rozpuszczalników, na przykład toluen/THF. Do uzyskanej zawiesiny wprowadza się w temperaturze pokojowej rozpuszczalny w wodzie kwas organiczny, na przykład

178 671 kwas octowy, kwas szczawiony, kwas winowy i temu podobne; korzystnie stosuje się kwas octowy. Następnie warstwę organiczną zawierającą wolny kwas traktuje się źródłem jonów sodu, na przykład wodorotlenkiem sodu, stosowanym w ilości w przybliżeniu równomolowej w stosunku do wolnego kwasu.

Roztwór soli sodowej w rozpuszczalniku organicznym odwadnia się azeotropowo pod zmniejszonym ciśnieniem i zatęża. W podwyższonej temperaturze wynoszącej od około 35°Ć do około 45°C, z reguły około 40°C, dodaje się acetonitrylu. W celu przyspieszenia powstawania kryształów roztwór zaszczepia się uprzednio utworzonymi kryształami soli sodowej. Po ustaleniu się właściwego stanu zarodkowania (w ciągu 2 godzin, około 30-90 minut w temperaturze 40°C) wprowadza się więcej acetonitrylu aby osiągnąć końcowy stosunek acetonitryl: toluen od około 2:1 do około 9:1, korzystnie około 3:1. Krystaliczną sól sodową związku o wzorze 1 oddziela się po upływie około 8-12 godzin w temperaturze 40°C. Opracowano też półciągły sposób krystalizacji soli sodowej związku o wzorze 1 i opisano go w przykładach.

Inny przedmiot wynalazku stanowi sposób wytwarzania kwasu 1 -(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 8.

Związek o wzorze 8 wytwarza się z 1 -(acetylotiometylo)cyklopropanoacetonitrylu o wzorze 7 w wyniku hydrolizy katalizowanej zasadą. Stwierdzono, że jeżeli hydrolizę prowadzi się w wodzie, to powstaje duża ilość zanieczyszczeń. Ilość zanieczyszczeń w mieszaninie reakcyjnej ulega znacznemu ograniczeniu wówczas, gdy hydroliza przebiega w układzie dwufazowym zawierającym rozpuszczalnik organiczny i wodę. W warunkach hydrolizy dwufazowej pożądany związek pośredni - tiolan l-(merkaptometylo)cyklopropanoacetonitrylu - znajduje się w warstwie wodnej, podczas, gdy obojętne zanieczyszczenia pozostająw warstwie organicznej, można je więc łatwo usunąć. Ponadto, do hydrolizy dwufazowej można używać surowego związku o wzorze 7, co eliminuje konieczność jego chromatograficznego oczyszczania.

Tak więc związek o wzorze 7 rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednie rozpuszczalniki to na przykład węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, ksyleny i im podobne; korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen. Roztwór związku o wzorze 7 w rozpuszczalniku organicznym poddaje się działaniu wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek sodu. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Całkowite przereagowanie na związek o wzorze 8 w wyniku hydrolizy w temperaturze pokojowej następuje na ogół po upływie kilku dób, zwykle po około 6 dobach; w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną ma to miejsce po kilku godzinach.

Korzystnie, układ dwufazowy utrzymuje się w temperaturze pokojowej dopóty, dopóki związek wyjściowy o wzorze 7 nie przekształci się w związek pośredni - pochodną sodową tiolanu 1 -(merkaptometylo)cyklopropanoacetonitrylu, co z reguły trwa 6-18 godzin. Roztwór wodny zawierający związek pośredni oddziela się od warstwy organicznej zawierającej niepożądane zanieczyszczenia. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany w związek o wzorze 8, roztwór wodny utrzymuje się w podwyższonej temperaturze, aż do temperatury wrzenia, na przykład w temperaturze 80°C w ciągu około 12-16 godzin. Następnie roztwór zakwasza się, co prowadzi do powstania związku o wzorze 8 w postaci wolnego kwasu, ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym takim jak toluen lub heptan i zatęża. Stężony roztwór związku o wzorze 8 w toluenie jest trwały przez kilka miesięcy. Związek o wzorze 8 można też przekrystalizować z rozpuszczalników węglowodorowych, takich jak heksany, heptan, pentan i temu podobne, usuwając dzięki temu niektóre z zanieczyszczeń obecnych w związku wyjściowym o wzorze 7. W tym celu mieszaninę związku o wzorze 8 w heptanie ogrzewa się do temperatury 34°C, aby nastąpiło całkowite rozpuszczenie związku, i powoli chłodzi, doprowadzając temperaturę do około 25°C. Dla przyspieszenia tworzenia się kryształów układ można zaszczepić kryształami związku o wzorze 8. Mieszaninę chłodzi się w ciągu około 3 godzin do temperatury około -5°C, co powoduje tworzenie się kryształów.

Innym przedmiotem niniejszego wynalazku są krystaliczne mesylany o wzorze 3, w którym HET ma znaczenie podane uprzednio w odniesieniu do wzoru 1; korzystnie HET oznacza grupę 7-chloro-2-chinolinową.

178 671

Mesylan o wzorze 3 wytwarza się z odpowiedniego diolu o wzorze 10. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, mieszanina toluen/acetonitryl lub THF. Inne odpowiednie rozpuszczalniki to na przykład DMF lub mieszanina DMF/acetonitryl. Reakcje realizuje się w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak diizopropyloetyloamina, jako zasady, w temperaturze < 0°C, korzystnie od około -25°C do około -15°C. Całkowite przereagowanie następuje zwykle po upływie około 5 godzin. Korzystnie warunki selektywnego monomesylowania drugorządowej grupy hydroksylowej sa następujące: jako rozpuszczalnik mieszanina tolueno:acetonitryl o korzystnym stosunku od około 1:2 do około 1:3; temperatura reakcji w zakresie od około -25°C do około -15°C; oraz diizopropyloetyloamina jako zasada. Trwałość mesylanu o wzorze 3 jest w roztworze ograniczona; dlatego też korzystne jest wyodrębnienie tego związku w postaci stałej, która przechowywana następnie w temperaturze około -15°C lub poniżej jest wystarczająco trwała w ciągu 6 miesięcy albo dłużej. Mesylan o wzorze 3 korzystnie krystalizuje się w temperaturze 5°C lub poniżej z mieszaniny toluen:acetonitryl o korzystnym stosunku od około 1:2 do około 1:3. Wyodrębnienie mesylanu o wzorze 3 pozwala na wykorzystanie reakcji sprzęgania z kwasem tiolowym o wzorze 8ajako realizowanego na dużą skalę sposobu wytwarzania związków o wzorze 1.

Poniższe przykłady służą do bardziej wyczerpującego wyjaśnienia niniejszego wynalazku; nie ograniczają one w żadnym stopniu objętego zastrzeżeniami zakresu wynalazku.

Przykład I. Cykliczny siarczyn 1,1-cyklopropanodimetanolu Wariant A

Do kolby okrągłodennej pojemności 1 1, zaopatrzonej w mieszadło, tennoparę, doprowadzenie azotu i dozującą pompkę strzykawkową wprowadza się 645 ml dichlorometanu 110,64 g (97,93 mmola) 1,1-cyklopropanodimetanolu. Układ miesza się w ciągu 10 minut, aby zapewnić całkowite rozpuszczenie. Następnie dodaje się 34,21 ml (195,86 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i roztwór chłodzi do temperatury 0-5°C i za pomocą dozującej pompki strzykawkowej wprowadza się pod powierzchnię igłą teflonową 7,01 ml (96,04 mmola) chlorku tionylu w ciągu 60 minut. Roztwór reakcyjny przenosi się do rozdzielacza zawierającego 650 ml oziębionego do temperatury 0-5°C buforu fosforanowego (pH = 7,2). Po ustaleniu się równowagi rozdziela się warstwy, roztwór produktu w dichlorometanie przemywa 650 ml 2% (masowo) roztworu chlorku sodu, odwadnia azeotropowo i zatęża w temperaturze 35-40°C pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 50 ml. Otrzymuje się 13.07 g (90% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.

Wariant B

Do wyskalowanego cylindra objętości 25 ml ze szlifem szklanym wprowadza się 7,14 ml (97,9 mmola) chlorku tionylu i rozcieńcza go toluenem do objętości 21 ml. W kolbie okrągłodennej objętości 1 1 zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, doprowadzenie azotu i dozującą pompkę strzykawkową umieszcza się 636 ml toluenu, 10,00 g (97,9 mmola) 1,1 -cyklopropanodimetanolu 132,41 ml (186,1 mmola) Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Dwufazowy układ miesza się energicznie w temperaturze 22°C i za pomocą dozującej pompki strzykawkowej wprowadza się pod powierzchnię igłą teflonową 21 ml (97,9 mmola) roztworu chlorku tionylu w toluenie w ciągu 90 minut, utrzymując temperaturę reakcji < 40°C. Po zakończeniu dodawania chlorku tionylu całość miesza się jeszcze w ciągu 6-12 godzin w celu zapewnienia maksymalnego przereagowania do cyklicznego siarczynu. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza zawierającego 600 ml oziębionego do temperatury 0-5°C buforu fosforanowego (pH = 7,2). Po ustaleniu się równowagi rozdziela się warstwy i roztwór produktu w toluenie przemywa się 650 ml 2% (masowo) roztworu chlorku sodu. Następnie roztwór produktu odwadnia się azeotropowo i zatęża w temperaturze 40-45°C pod ciśnieniem 92 hPa do objętości 70 ml Otrzymuje się 12,33 g (85% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.

Przykład II. l-(Hydroksymetylo)cyklopropanoacetonitryl Wariant A

Do kolby okrągłodennej pojemności 250 ml zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, nasadkę destylacyjnąi odbieralnik, wprowadza się 61 ml (9,69 g; 158,9 mg/ml) roztwo ru cyklicznego siarczynu z przykładu I w dichlorometanie. W wyniku destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym roztwór zatęża się do objętości około 20 ml. Do układu wprowadza się 2 porcje po 30 ml octanu izopropylu i kontynuuje destylację do końcowej objętości 13 ml. W temperaturze przekraczającej 55°C do roztworu dodaje się 21 ml dimetyloformamidu i roztwór chłodzi do temperatury pokojowej.

Do kolby okrągłodennej pojemności 250 ml, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, chłodnicę zwrotną i doprowadzenie azotu, wprowadza się 40 ml (9,28 g, 62,6 mmola) powyższego roztworu cyklicznego siarczynu w mieszaninie DMF.IPAc = 4:1. Następnie w temperaturze pokojowej dodaje się 4,61 g (94 mmole) cyjanku sodu 3,75 g (25 mmoli) jodku sodu, całość podgrzewa do temperatury 70 ± 3°C i utrzymuje w tej temperaturze aż do całkowitego przereagowania. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza dodatkiem 187 ml oziębionego do temperatury 0-5°C octanu izopropylu i 218 ml ciemnożółtej zawiesiny przenosi się do rozdzielacza zawierającego 107 ml oziębionego do temperatury 0-5°Ć IM roztworu wodorotlenku sodu. Po ustaleniu się równowagi rozdziela się warstwy i warstę organiczną przemywa 53 ml solanki. Warstwę wodną poddaj się ekstrakcji porcją 107 ml oziębionego do temperatury 0-5°C octanu izopropylu i ekstrakt organiczny przemywa 27 ml solanki. Dwie warstwy organiczne łączy się, otrzymując roztwór zawierający w 1 ml 17,5 mg wymienionego w tytule związku. Łączna ilość tego związku wynosi 5,03 g (72,2% wydajności teoretycznej).

Wariant B

Do trójszyjnej kolby okrągłodennej pojemności 12 1, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, nasadkę destylacyjną! odbiornik pojemności 31, wprowadza się 2,01 (343,6 g; 174,0 g/1) roztworu cyklicznego siarczynu z przykładu I w dichlorometanie. Roztwór zatęża się, dodaje drugąporcję 2,01 (311,8 g; 155,9 g/1) roztworu cyklicznego siarczynu w dichlorometanie i znów zatęża do objętości około 2,3 1 na drodze destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym. Do układu wprowadza się 1,71 toluenu i kontynuuje destylację do końcowej objętości około 1,71. Do roztworu dodaje się 1,81 1 dimetyloformamidu i znowu zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (około 138 hPa).

Do trójszyjnej kolby pojemności 121, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, nasadkę destylacyjną! doprowadzenie azotu, zawierającej 2,21 (655,3 g; 4,40 mola) powyższego roztworu cyklicznego siarczynu w mieszaninie DMF:toluen = 97:3 (objętościowo), wprowadza się w temperaturze pokojowej 218,9 g (4,40 mola) cyjanku sodu 1131,9 g (0,88 mola) jodku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 7 ± 3°C w ciągu 1 godziny i utrzymuje w tej temperaturze aż do całkowitego przereagowania. Następnie układ powoli rozcieńcza się dodatkiem 6,61 toluenu, utrzymuj ąc temperaturę na poziomie około 70°C. W ciągu 30 minut do mętnego roztworu o barwie bursztynu wprowadza się 80 ml wody, całość chłodzi do temperatury 27°C i kolbę zaopatruje we wkraplacz pojemności 21 zawierający 21 toluenu. Mieszaninę reakcyjna zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, wprowadzając do niej jednocześnie toluen z wkraplacza. Układ chłodzi się przez noc i następnie filtruje przez lejek pojemności 3 1 z wkładką ze stopionego szkła o średniej porowatości. Placek filtracyjny przemywa się dodatkową porcją 2,21 toluenu. Wydajność wymienionego w tytule związku wynosi 87,5% wydajności teoretycznej.

Przykład III. l-(Acetylotiometylo)cyklopropanoacetonitryl

Wariant A

Do okrągłodennej kolby pojemności 500 ml, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, nasadkę destylacyjną! odbieralnik, wprowadza się 118 ml (10,74 g; 91 mg/ml) roztworu hydroksynitrylu z przykładu II w mieszaninie octanu izopropylu i DMF. Na drodze destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym roztwór zatęża się do objętości około 50 ml, dodaje 200 ml octanu izopropylu i kontunuuje destylację do końcowej objętości 154 ml. Zestaw destylacyjny zastępuje się wkraplaczem. Roztwór oziębia się do temperatury -3 ± 2°C i w ciągu 1 minuty dodaje 17,4 ml trietyloaminy. Następnie z wkraplacza powoli, w ciągu 30 minut, wprowadza się 8,93 ml chlorku mesylu, utrzymując temperaturę całości poniżej 0°C. Mieszaninę reakcyjna w objętości około 180 ml przenosi się do rozdzielacza zawierającego 76 ml wody oziębionej do temperatury 0-5°C. Po ustaleniu się równowagi rozdziela się warstwy i warstwę organiczna przemywa 76 ml solanki.

Roztwór 1 -(metanosulfonyloksymetylo)cyklopropanoacetonitrylu przenosi się do okrągłodennej kolby pojemności 500 ml, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę i doprowadzenie azotu. W temperaturze 0°C do roztworu dodaje się 14,28 g stałego tiooctanu sodu. Heterogeniczną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 20 ± 2°C i sezonuje w tej temperaturze w ciągu 16-18 godzin. Następnie dodaje się 76 ml wody i zawartość kolby reakcyjnej przenosi do rozdzielacza. Rozdziela się warstwy i warstwę organicznąprzemywa 76 ml solanki. Roztwór wymienionego w tytule związku w octanie izopropylu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (99 hPa, 50°C) do objętości około 50 ml, dodaje 3 porcje po 75 ml toluenu i kontynuuje zatęzanie pod zmniejszonym ciśnieniem (79 hPa, 50°C) aż zawartość pozostałego octanu izopropylu stanie się mniejsza niż 1%. Otrzymuje się 13,12 g (81% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.

Wariant B

W okrągłodennej kolbie trójszyjnej pojemności 11, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne i termoparę, miesza się roztwór 34,2 g (0,308 mola) 1 -(hydroksymetylo)cyklopropanoacetonitrylu w 210 ml mieszaniny toluen:DMF = 1,9:1 z 49,4 ml (0,354 mola) tnetyloaminy. Mieszaninę przedmuchuje się azotem, oziębia do temperatury -15°C i w ciągu 30 minut wkrapla 26 ml chlorku mesylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Kolejno i możliwie najszybciej dodaje się 77 ml etanolu, 86 ml (0,616 mola) trietyloaminy oraz 26,4 ml kwasu tiolooctowego. Usuwa się łaźnię chłodzącą, całość ogrzewa do temperatury 35°C i utrzymuje w tej temperaturze aż zawartość pozostałego mesylanu będzie mniejsza niż 1% (około 7 godzin). Dodaje się 250 ml wody i wytrząsa mieszaninę. Rozdziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje 200 ml toluenu. Połączone fazy organiczne zawierają 48,4 g (103 mg/ml) wymienionego w tytule związku (wydajność 93% wydajności teoretycznej, czystość 91% powierzchni).

Przykład IV. Kwas l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowy

Do okrągłodennej kolby pojemności 11, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, nasadkę destylacyjną! odbieralnik, wprowadza się 248,2 ml roztworu 16,93 g (100,0 mmoh) l-(acetylotiometylo)cyklopropanoacetonitrylu w toluenie. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (99 hPa, 50°C) do objętości około 100 ml. Usuwa się zestaw destylacyjny, roztwór chłodzi w atmosferze azotu do temperatury 20-25°C i dodaje 100 ml (500 mmoli) wodnego 5 N roztworu wodorotlenku sodu. Dwufazowy układ miesza się energicznie w temperaturze 20-25°C w ciągu 16-18 godzin.

Warstwę wodną przenosi się do kolby pojemności 250 ml, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, doprowadzenie azotu i chłodnicę zwrotną Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu około 2 godzin, chłodzi do temperatury 0-5°C i dodatkiem 62,5 ml (500 mmoh) 8 N kwasu chlorowodorowego nastawia wartość pH środowiska wodnego na 2,0. Do zawiesiny wodnej, energicznie mieszając, dodaje się 190 ml toluenu, dwufazową mieszaninę przenosi do rozdzielacza i rozdziela warstwy. Do warstwy wodnej dodaje się 100 ml toluenu i znów rozdziela warstwy. Dwie warstwy organiczne łączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (79 hPa, 50°C) do objętości 82 ml i sączy się zatężony roztwór. Otrzymuje się 11,99 g (82% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku. Roztwór tego związku w toluenie przechowuje się w atmosferze azotu.

Do okrągłodennej kolby pojemności 250 ml, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, nasadkę destylacyjną i odbieralnik, wprowadza się 100 ml toluenowego roztworu wymienionego w tytule związku (11,50 g, 78,66 mmola). Roztwór zatęza się pod zmniejszonym ciśnieniem (59 hPa, temperatura < 40°C) do objętości około 23 ml. W temperaturze 20 ± 2°C do roztworu dodaje się 92 ml heksanu i zaszczepia roztwór dodatkiem 10 mg wymienionego w tytule związku. Układ utrzymuje się w temperaturze 20 ± 2°C w ciągu około 2 godzin w celu stworzenia dogodnych warunków zarodkowania krystalizacji. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocą mikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami, aby potwierdzić krystaliczność stałego produktu. Zawiesinę oziębia się do temperatury w zakresie od 0°C do -5°C, utrzymuje w tej temperaturze w ciągu około 2 godzin, doprowadza do temperatury 20 ± 2°C i sezonuje w tych warunkach przez noc, aby roztworzyć drobne kryształy. Następnie zawiesinę w ciągu 3 godzin oziębia się do temperatury -20° ± 5°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocą mikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami, aby potwierdzić krystaliczność stałego produktu. Zawiesinę sączy się i placek filtracyjny przemywa 25 ml heksanu oziębionego do temperatury -20 ± 5°C i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze azotu w temperaturze 20 ± 2°C.

Ή-NMR/CDC1₃/: δ 11,8 /szeroki s, 1H/, 2,64 /d, 2H/, 2,52 /s, 2H/, 1,36 /t, 1H/, 0,64 - 0,52 /m, 4H/.

Na krzywej DSC występuje endotermiczny pik topnienia w temperaturze 49°C; odpowiada mu ciepło 122 J/g. Uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny^ł) świadczy z krystaliczności.

^ł) W tym i w następnych przykładach rentgenograficzne obrazy dyfrakcyjne uzyskuje się metodąproszkowąza pomocąaparatu APD 3720 (Philipsa) w temperaturze otoczenia i w atmosferze N₂.

Przykład V. 2-(2-(3[S]-(3-(2-(7-Chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksypropylo)fenylo)-2-propanol

Etap 1.

W kolbie pojemności 5 1, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne i nasadkę destylacyjną, ogrzewa się do temperatury wrzenia zawiesiną 300 g (0,63 mola) wodzianu 2-(3 [S]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksypropylo)benzoesanu metylu (etap 2 przykładu 146 z europejskiego opisu patentowego nr 480 717) w 3250 ml toluenu. Cała ilość substancji stałej rozpuszcza się tworząc żółtopomarańczowy roztwór. Z układu oddestylowuje się pod ciśnieniem atmosferycznym 250 ml mieszaniny azeotropowej toluen/H₂O (temperatura 84-110°C, temperaturę 110°C osiąga się po oddestylowaniu około 200 ml). Klarowny roztwór ochładza się do temperatury 20°C; wartość KF wynosi 76 pg/ml.

Etap 2.

Do kolby trójszyjnej pojemności 12 1, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę zwrotną wprowadza się 2 1 bezwodnego THF i 160 g (0,65 mola) bezwodnego CeCl₃. Szarą zawiesinę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 3-5 godzin, następnie zawiesinę, która przybiera białawą barwę kości słoniowej oziębia się do temperatury 0°C. Do zawiesiny CeCl₃ wkrapla się w ciągu 30 minut 1100 ml 3M roztworu CH₃MgCl (3,30 mola) w THF, utrzymując temperaturę 0 ± 5°C. Roztwór utrzymuje się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i następnie wkrapla się do niego w ciągu 1,5 godziny otrzymany na etapie 1 toluenowy roztwór hydroksyestru, utrzymując temperaturę (T) w zakresie -1 < T < 5°C. Po zakończeniu wkraplania roztwór utrzymuje się w tych warunkach w ciągu 30 minut i hamuje reakcje ostrożnie dodając go do 5 1 mieszaniny 2M kwas octowy : toluen = 1:1 i utrzymując temperaturę < 25°C. Słomkowożółty roztwór miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze 20-25°C i rozdziela warstwy. Warstwę organicznąprzemywa się porcją 5110% roztworu Na₂CO₃ i następnie porcją 51 wody. Warstwęorganiczną (zawierającą w 1 ml 33 mg wymienionego w tytule związku) zatęża się w wyniku destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (100 hPa, 40°C) otrzymując żółty roztwór zawierający około 180-190 mg/ml wymienionego w tytule związku.

Surowy roztwór wymienionego w tytule związku (diolu) w mieszaninie THF/toluen zatęża się na drodze destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym (temperatura 84-110°C) od stężenia 23,5 mg diolu na ml roztworu od stężenia 253 mg diolu na ml roztworu. Następnie temperaturę roztworu obniża się do 50°C i utrzymuje na tym poziomie. Zaszczepienie roztworu w temperaturze 50°C powoduje zarodkowanie krystalizacji diolu. Do układu wkrapla się w ciągu 1 godziny 50 ml heksanów i ponownie zaszczepia. Jeszcze raz zarodki krystalizacji ulegająrozpuszczeniu. W ciągu 15 minut wkrapla się dodatkową ilość 25 ml heksanów i wówczas w zbiorniku krystahzacyjnym zaczyna pojawiać się biały osad. Krystalizujący układ utrzymuje się w tym stanie w ciągu 10 minut i dodaje kolejne 85 ml heksanów przez 30 minut. Krystalizujący układ utrzymuje się teraz w temperaturze 50°C w ciągu 30 minut, następnie wprowadza w jednej porcji 160 ml he ksanów, utrzymuje w tych warunkach przez kolejno 30 minut, chłodzi w ciągu 60 minut do temperatury 25°C i sączy. Uzyskuje się 89% wydajności teoretycznej wymienionego w tytule związku (99% analitycznie o czystości 99,6% masowych).

Przykład VI. 2-(2-(3[S]-(3-(2-(7-Chloro-2-chinolmylo)etenylo)fenylo)-3-metanosulfonyloksypropylo)fenylo)-2-propanol

Kolbę okrągłodennąpojemności 1001, zaopatrzoną w mieszadło mechaniczne, termoparę i wkraplacz, przedmuchuje się azotem. Do kolby wprowadza się 17,71 roztworu diolu w toluenie z przykładu V (stężenie 348,5 g/1), 45,41CH₃CN i 2720 ml diizopropyloetyloaminy. Całość oziębia się do temperatury T = -25° ± 3°C w łaźni CO₂/metanol i utrzymując temperaturę T = -25 ± 2°C wkrapla się w ciągu 2,5 godziny 1140 ml chlorku metanosulfonylu. Po zakończeniu wkraplania chlorku mesylu mieszaninę reakcyjną zaszczepia się dodatkiem 5 g granulowanych zarodków wymienionego w tytule związku i utrzymuje w temperaturze -25°C w ciągu 2 godzin uzyskując rzadką zawiesinę (duże regularne kryształy pod mikroskopem, próbka sklarowanej cieczy znad osadu zawiera 21 g mesy łanu w litrze, w dalszym ciągu doświadczenia tworzą się kryształy igiełkowe). W ciągu 1 godziny temperaturę układu obniża się do -35°C i utrzymuje go w tej temperaturze przez dalszągodzinę (próbka sklarowanej cieczy znad osadu zawiera 14 g mesylanu w litrze). Produkt wyodrębnia się w wyniku filtrowania zimnej zawiesiny pod poduszką N₂. Placek filtracyjny przemywa się 141 CH₃CN oziębionego do temperatury -30°C i następnie 16 1 zimnego heksanu o temperaturze 5°C. Przemyty placek suszy się na filtrze, przedmuchując go azotem w ciągu 20 godzin w temperaturze 5°C. Placek pakuje się w temperaturze 5°C do podwójnych worków polipropylenowych i przechowuje je w bębnach tekturowych w temperaturze -18°C. Otrzymuje się 5844 g (wartość skorygowana z uwzględnieniem czystości w % masowych, 81% wydajności teoretycznej) produktu w postaci jasnożółtej substancji stałej.

‘H-NMR /CDC1₃/: δ 8,11/m, 2H/; 7,69 /m, 5H/; 7,41 /m, 5H/; 7,19 /m, 3H/; 5,70 /dd, 1H/; 3,25 /m, 1H/; 3,04 /m, 1H/; 2,76 /s, 3H/; 2,45 /m, 1H/; 1,92 /s, 1H/; 1,65 /s, 6H/.

Figura 1 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny; postać igiełkowa zamiast regularnej.

Przykład VII. Sól kwasu 1-(((1 [R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolmylo)etenylo)fenylo)-3-(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowego z dicykloheksyloaminą

Etap 1.

Do reaktora pojemności 100 1, zaopatrzonego w mieszadło mechaniczne, termoparę, doprowadzenie azotu i wkraplacz, wprowadza się 33 1 tetrahydrofuranu i 1,317 kg (7,938 mola) kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego. Układ miesza się w ciągu 10 minut aby zapewnić całkowite rozpuszczenie; tworzy się klarowny jasnożółty roztwór. Roztwór oziębia się do temperatury -15 ± 2°C i w ciągu 75 minut dodaje do niego 10,5 11,56M roztworu n-butylolitu (16,38 mola) w heksanach utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej na poziomie <-5°C. Zawiesinę utrzymuje się w temperaturze -5 ± 2°C w ciągu 30 minut.

Etap 2.

Do kolby pojemności 50 1, zaopatrzonej w mieszadło, termoparę i doprowadzenie azotu, wprowadza się 201 tetrahydrofuranu i oziębia go do temperatury 0-5°C. Następnie z wkraplacza dodaje się 4,501 kg (7,558 mola) mesylanu z przykładu VI i za pomocą 2,5 1 tetrahydrofuranu przepłukuje wkraplacz. Całość miesza się w ciągu 15 minut aby zapewnić całkowite rozpuszczenie. Otrzymuje się klarowny jasnożółty roztwór.

Etap 3.

W ciągu 75 minut w temperaturze -5 ± 2°C pod ciśnieniem azotu i stosując polipropylenowy przewód rurowy średnicy zewnętrznej 6,4 mm (0,25 cala) wprowadza się roztwór mesylanu z etapu 2 do zawiesiny dianionu z etapu 1. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze -5 ± 2°C przez 8,5 godzin i hamuje reakcje wlewając klarowny żółty reagujący roztwór do mieszaniny 55 1 octanu etylu z 55 1 10% roztworu chlorku sodu. Całość miesza się w ciągu około 30 minut i pozostawia do rozdzielenia warstw. Tworzą się dwie klarowne warstwy. Odpadkową warstwę wodną odrzuca się, a zawierającą produkt warstwę organiczną przemy wa się 3610,5M roztworu kwasu winowego i następnie dwiema porcjami po 361 wody. Roztwór produktu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 101, rozpuszcza w 441 octanu etylu i pozostawia roztwór do osiągnięcia stanu równowagi w temperaturze pokojowej (20 ± 2°C).

Etap 4.

Do 541 roztworu wolnego kwasu w octanie etylu znajdującego się w kolbie trójszyjnej (2 x 1001), zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termoparę, doprowadzenie azotu i wkraplacz, dodaje się 1,8 1 dicykloheksyloaminy. Klarowny roztwór zaszczepia się za pomocą 14 g wymienionej w tytule soli dicykloheksyloaminowej. Tak otrzymaną mieszaninę utrzymuje się przez około 1 godzinę, co powoduje utworzenie się gęstej zawiesiny. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocą mikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami w celu potwierdzeniakrystaliczności stałej substancji. Energicznie mieszając, do zawiesiny wprowadza się powoli, w ciągu 2 godzin, 1081 heksanu i całość sezonuje się przez noc w temperaturze 20 ± 2°C. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocą mikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami w celu potwierdzenia krystaliczności stałej substancji. Zawiesinę filtruje się pod zmniejszonym ciśnieniem i placek filtracyjny przemywa 321 oziębionej do temperatury 0 ± 2°C mieszaniny octanu etylu : heksany = 1 2. Produkt suszy się w temperaturze 40 ± 2°C pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze azotu. Otrzymuje się 4,745 kg produktu (79% wydajności teoretycznej, czystość metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej 99 A%; 96% masowych; czystość chiralna> 99,8% ee).

‘H-NMR/CD₃OD/:ó 8,25 /d, 1H/; 7,95 /d, 1H/; 7,86/d, 1H/; 7,83/d, 1H/; 7,77/d, 1H/; 7,70 /szeroki s, 1H/; 7,54 /d, 1H/; 7,49 /d, 1H/; 7,46-7,35 /m, 4H/; 7,12-7,03 /m, 3H/; 4,87 /s, aktywny H/; 4,03 /dd, 1H/; 3,11-3,05 /m, 3H/; 2,84-2,81 /m, 1H/; 2,64 /d, 1H/; 2,52 /d, 1H/; 2,38 /d, 1H/; 2,29/d, 1H/; 2,23 /m, lH/;2,00/m,4H/; 1,82 /m,4H/; 1,66 /m, 2H/; 1,51 /dwa s, 6H/; 1,37-1,14 /m, 10H/; 0,53-0,32 /m, 4H/.

Figura 2 przedstawia uzyskany metodąproszkowąrentgenograficzny obraz dyfrakcyjny.

Przykład VIII. l-(((l[R]-(3-(2-(7-Chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(l-hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cykłopropanooctan sodu

Do ekstraktora pojemności 121, zaopatrzonego w podwieszone mieszadło, termoparę, doprowadzenie azotu i wkraplacz, wprowadza się 1000 ml toluenu oraz 950 ml wody. Energicznie mieszając rozpuszczalniki, dodaje się z wkraplacza 64,3 g (82,16 mmola) stałej soli dicykloheksyloaminowej z przykładu VII; pozostałą we wkraplaczu substancję stałą spłukuje się porcją 260 ml toluenu. Do energicznie mieszanej zawiesiny dodaje się w temperaturze pokojowej 62 ml 2M roztworu kwasu octowego (124 mmola) i po upływie około 10 minut zatrzymuje się mieszadło. Powstają dwie klarowne fazy (żółta faza organiczna i bezbarwna faza wodna); odpadkową warstwę wodną odrzuca się. Do ekstraktora wprowadza się 950 ml wody, warstwy starannie miesza w ciągu około 10 minut, zatrzymuje się mieszadło i odrzuca odpadkową warstwę wodną. Do 1270 ml warstwy organicznej zawierającej wolny kwas dodaje się ciągłym strumieniem w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 169 ml mianowanego 0,486M roztworu wodorotlenku sodu (82,13 mmola) w 1 % wodnym etanolu. Układ przetrzymuje się przez 10 minut i klarowny roztwór pożądanej soli sodowej filtruje przez warstwę solkafloc, stosując 100 ml toluenu do przemycia i spłukania placka filtracyjnego.

Klarowny przesącz wprowadza się w atmosferze azotu do trójszyjnej kolby pojemności 31, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło, termoparę, doprowadzenie azotu i nasadkę destylacyjną. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (około 53 hPa, temperatura< 40°C) do objętości około 400 ml. Nasadkę destylacyjną zastępuje się chłodnicą zwrotną i wkraplaczem. Utrzymując zatężony roztwór w temperaturze 40 ± 2°C dodaje się do niego w ciągu 20 minut 400 ml acetonitrylu. Klarowny roztwór zaszczepia się dodatkiem 0,5 g krystalicznej soli sodowej i układ utrzymuje w temperaturze 40 ± 2°C w ciągu 1,5 godziny; w tym czasie ustalająsię korzystne warunki zarodkowania. Utrzymując temperaturę 40 ± 2°C powoli, w ciągu 20 minut, wprowadza się 400 ml acetonitrylu. Białą zawiesinę miesza się w temperaturze 40 ± 2°C przez 1 godzinę i powoli, w ciągu 20 minut, dodaje się 400 ml acetonitrylu. Zawiesinę sezonuje się w temperaturze 40 ± 2°C przez 12 godzin. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocą mikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami w celu potwierdzenia krystaliczności stałej substancji. Zawiesinę chłodzi się do temperatury pokojowej i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. Krystaliczną sól sodową odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze azotu, stosując lejek z wkładką ze stopionego szkła. Placek filtracyjny przemywa się 400 ml acetonitrylu. Placek krystalicznej soli sodowej rozdrabnia się w rękawowej komorze w atmosferze azotu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w strumieniu azotu w temperaturze 40-45°C. Otrzymuje się 49 g (80,59 mmola, 98% wydajności teoretycznej) produktu, który pakuje się w atmosferze azotu do szczelnych butelek z brązowego szkła; mieszaninę reakcyjnąi wyodrębniony produkt przez cały czas chroni się przed działaniem światła. Wyniki badania soli sodowej metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej > 99,5 A%. Czystość chiralna: 99,8% ee.

'H-NMR/CD₃OD/: Ó 8,23 /d, 1H/; 7,95 /d, 1H/; 7,83 /d, 1H/; 7,82 /d, 1H/; 7,75 /d, H/; 7,70 /szeroki s, 1H/; 7,54 /dt, 1H/; 7,46 /dd, 1H/; 7,42-7,35 /m, 3H/; 7,37 /d, 1H/; 7,14-7,00 /m, 3H/; 4,86 /s, aktywny H/; 4,03 /dd, 1H/; 3,09 /m, 1H/; 2,82 /m, 1H/; 2,66 /d, 1H/; 2,52 /d, 1H/; 2,40 /d, 1H/; 2,30 /d, 1H/; 2,24-2,14 /m, 2H/; 1,51 /dwa s, 6H/; 0,52-0,32 /m, 4H/.

Na uzyskanej metodą DSC endotermie topnienia występuje pik w temperaturze 133°C; związane z nim ciepło wynosi 25 J/g. Fig. 3 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny.

Przykład IX. 2-(2-(3[S]-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-metanosulfonyloksypropylo)fenylo)-2-propanol

Wymieniony w tytule związek otrzymuje się postępując w sposób opisany w przykładach V i VI z tym, że w przykładzie V na etapie 1 stosuje się 2-(2-(3[S]-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksypropylo)benzoesan metylu i oddestylowuje się od około 750 ml do około 1 1 mieszaniny azeotropowej toluen-woda, i w przykładzie VI w charakterze rozpuszczalnika stosuje się mieszaninę DMF:acetonitryl = 3:1.

Przykład X. Sól kwasu l-(((l[R]-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinohnylo)etenylo)fenylo)-3-(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowego z dicykloheksyloaminą

Wymieniony w tytule związek otrzymuje się postępując w sposób opisany w przykładzie VII z tym, że stosuje się związek z przykładu IX. Na uzyskanej metodą DSC endotermie topnienia występuje pik w temperaturze 132°C. Fig. 4 przedstawia uzyskany metodą proszkowa rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny.

Przykład XI. 1-(((1 [R]-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(l-hydroksy-1-mety loetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu

Wymieniony w tytule związek otrzymuje się postępując w sposób opisany w przykładzie VIII z tym, że stosuje się związek z przykładu X. Na uzyskanej metodą DSC endotermie występuje pik w temperaturze 119°C. Fig. 5 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny.

Przykład XII. Alternatywny sposób wytwarzania kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego

Etap 1: Siarczyn diizopropylowy

Do kolby pojemności 21, zaopatrzonej we wkraplacz i termoparę, wprowadza się w atmosferze azotu 500 ml toluenu i 306 ml (4 mole) izopropanolu. Do mieszaniny tej dodaje się z wkraplacza w ciągu 30 minut 73 ml (1 mol) chlorku tionylu, utrzymując temperaturę 15-25°C. Po zakończeniu dodawania z układu usuwa się HC1 pod zmniejszonym ciśnieniem. Energiczne wydzielanie HC1 obserwuje się pod ciśnieniem 197 hPa. Ciśnienie powoli zmniejsza się, a gdy ustanie wydzielanie gazu mieszaninę zatęża się w celu usunięcia toluenu i nadmiaru izopropanolu. Zatężenie prowadzi się aż do uzyskania zawartości izopropanolu mniejszej niż 1%. Otrzymuje się 159 g produktu (95% wydajności teoretycznej). Jako stabilizator dodaje się 1 ml trietyloaminy i odsącza się wytrącony początkowo osad. Roztwór stosuje się następnie jako taki.

Etap 2: l-(Hydroksymetylo)cyklopropanoacetonitryl

Do kolby pojemności 11, zaopatrzonej w aparaturę do destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, wprowadza się 225 ml dimetyloformamidu i 26,6 g 1,1 -cyklopropanodimetanolu (czy stość 95% masowych, ilość rzeczywista 25,5 g = 250 mmoli). W temperaturze 75°C pod ciśnieniem 66 hPa oddestylowuje się 25 ml DMF i do pozostałego roztworu dodaje się 81,6 ml (49,9 g, 300 mmoli) roztworu siarczynu diizopropylowego w toluenie. W temperaturze 52°C pod ciśnieniem 72 hPa oddestylowuje się 50 ml toluenu; tak otrzymany roztwór ma wartość KF = 98 pg/ml. Następnie dodaje się 2,0 ml 2M roztworu t-butanolanu sodu w tetrahydrofuranie i znowu rozpoczyna się destylację w temperaturze 45°C pod ciśnieniem 66 hPa; odbiera się 30 ml destylatu. Destylacje kontynuuje się w temperaturze 50-70°C pod ciśnieniem 60 hPa aż do odebrania 60 ml destylatu. Wówczas dodaje się 1,0 ml roztworu t-butanolanu sodu i w temperaturze 60-75°C pod ciśnieniem 66 hPa odbiera się 60 ml destylatu. Dodaje się jeszcze 0,5 ml roztworu t-butanolanu sodu, oddestylowuje w temperaturze 70-75°C pod ciśnieniem 66 hPa 30 ml destylatu i przerywa destylację. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 1 godziny w temperaturze 70°C i chłodzi do temperatury pokojowej. Otrzymuje się 33,0 g (wydajność 89%) cyklicznego siarczynu 1,1-cyklopropanodimetanolu.

Do tak otrzymanego roztworu dodaje się 13,5 g (275 mmoli) cyjanku sodu i 7,5 g (50 mmoli) jodku sodu, heterogeniczną mieszaninę powoli ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 70°C i sezonuje przez około 40 godzin energicznie mieszając. W temperaturze 70°C dodaje się powoli 400 ml toluenu i następnie w ciągu 30 minut wkrapla się 6 ml wody. Układ odwadnia się w wyniku oddestylowania 100 ml toluenu pod zmniejszonym ciśnieniem. Gdy wartość KF osiągnie poziom 200 pg/ml, mieszaninę chłodzi się do temperatury 10°C i sączy. Osad przemywa się 100 ml toluenu. Połączone przesącze zawierają21,4 g wymienionego w tytule związku (77% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na 1,1-cyklopropylodimetanol).

Etap 3: l-(Acetylotiometylo)cyklopropanoacetonitryl

Do trój szyjnej okrągłodennej kolby pojemności 1 1, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne i termoparę, wprowadza się 34,2 g produktu z etapu 2 w 210 ml mieszaniny toluen:DMF = 1,91 i 49,4 ml (0,354 mola) trietyloaminy, przedmuchuje azotem i oziębia do temperatury -15°C. Następnie w ciągu 30 minut wkrapla się 26 ml (0,339 mola) chlorku mesylu, utrzymując temperaturę poniżej +5°C. Do układu kolejno i możliwe najszybciej wprowadza się 86 ml (0,616 mola) trietyloaminy oraz 26,4 ml (0,40 mola) kwasu tiolooctowego, usuwa się łaźnię chłodzącąi całość ogrzewa do temperatury 35°C. Temperaturę tę utrzymuje się aż do chwili, gdy zawartość pozostałego mesylanu będzie mniejsza niż 1 % (około 7 godzin). Wówczas dodaje się 250 ml wody, wytrząsa mieszaninę, rozdziela utworzone dwie fazy, fazę wodna ekstrahuje 200 ml toluenu i łączy fazy organiczne. Połączone fazy organiczne (470 ml) zawierają 48,3 g (93% wydajności teoretycznej) pożądanego produktu.

Etap 4: Kwas l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowy

Roztwór produktu z etapu 3 (447 g roztworu zawierającego 48 g produktu) przemywa się dwiema porcjami po 150 ml dejonizowanej wody. Warstwę organicznąodtlenia się w trójszyjnej kolbie pojemności 1 1, zaopatrzonej w doprowadzenie azotu i mieszadło mechaniczne. Dodaje się 284 ml odtlenionego 5 N roztworu NaOH i układ energicznie miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 6-10 godzin aż do chwili, gdy zawartość pozostałego produktu wyjściowego wyniesie 2%. Oddziela się warstwę wodną i ogrzewa w temperaturze 80°C przez 12-16 godzin aż do całkowitego zaniku związku pośredniego - l-(merkaptometylo)cyklopropanoacetamidu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 25 - 30°C, dodaje 930 ml odtlenionego heptanu, zakwasza ja do wartości pH = 3,5 - 4,0 za pomocą 5M roztworu NaHSO₄ dodawanego w ciągu 1 godziny w warunkach mieszania i doprowadza temperaturę do 30°C. W tej temperaturze rozdziela się warstwy, warstwę wodną ekstrahuje przy użyciu 310 ml heptanu i połączone warstwy organiczne zatęża się do objętości 180 ml. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 34°C w celu całkowitego rozpuszczenia produktu i następnie powoli, w ciągu 1 godziny, doprowadza do temperatury 25°C. Mieszaninę zaszczepia się w temperaturze 30°C, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C aby stworzyć dogodne warunki zarodkowania i chłodzi do temperatury -5°C w ciągu 3 godzin. W temperaturze -5°C układ miesza się przez 30 minut, sączy i przemywa 20 ml zimnego heptanu. Otrzymuje się 34,3 g (83% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku w postaci białawej krystalicznej substancji stałej.

Przykład XIII. Sól kwasu l-(((l[R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowego z dicykloheksyloaminą, krystalizowana z mieszaniny toluen/heptan

Etap 1

Do reaktora pojemności 2 1, zaopatrzonego z mieszadło mechaniczne, termoparę, doprowadzenie azotu i wkraplacz, wprowadza się 132 ml tetrahydrofuranu i 9,830 g (65,98 mmola) kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego. Całość miesza się w ciągu 10 minut aby zapewnić całkowite rozpuszczenie. Powstaje klarowny jasnożółty roztwór, który oziębia się do temperatury -15°C ± 2°C. Do roztworu dodaje się w ciągu 30 minut 79,6 ml l,70M roztworu n-butylolitu (135,26 mmola) w heksanach, utrzymując temperaturę na poziomie <-5°C. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -5 ± 2°C w ciągu 30 minut.

Etap 2

W kolbie pojemności 250 ml zaopatrzonej w mieszadło, termoparę i doprowadzenie azotu, umieszcza się 36,52 g (62,68 mmola) mesylanu z przykładu VI i 106 ml THF. Roztwór oziębia się do temperatury 0-5°C i miesza w ciągu 15 minut aby zapewnić całkowite rozpuszczenie. Powstaje klarowny jasnożółty roztwór.

Etap 3

Roztwór mesylanu z etapu 2 wprowadza się w temperaturze -5 ± 2°C w ciągu 5 minut rurką typu kaniuli do zawiesiny dianionu z etapu 1. Układ utrzymuje się w temperaturze 0 ± 2°C przez 15 godzin. Reakcję hamuje się wlewając heterogeniczną żółtą mieszaninę reakcyjną do 200 ml 10% solanki. Całość miesza się w ciągu około 10 minut i odczekuje do rozwarstwienia. Warstwę organiczna zawierającą produkt przemywa się 280 ml 0,5M kwasu winowego i następnie dwiema porcjami po 120 ml wody. Roztwór produktu przenosi się do kolby pojemności 500 ml, z jedną szyją i dodaje 250 ml toluenu wraz z 14,44 ml (72,60 mmola) dicykloheksyloaminy. Tak uzyskany klarowny roztwór traktuje się 1,8 g środka Darco G-60 i całość miesza w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę sączy się przez złoże 12 g Solka Floc, stosując 20 ml toluenu do przemycia i spłukania. Łączy się przesącz z cieczą z przemywania i całość zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 200 ml. Następnie dodaje się 200 ml świeżego toluenu, znowu zatęża do objętości 200 ml, rozcieńcza toluenem do 640 ml i przenosi do kolby trójszyjnej pojemności 2,0 1, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termoparę, doprowadzenie azotu i wkraplacz. Klarowny roztwór zaszczepia się dodatkiem 200 mg wymienionej w tytule soli dicykloheksyloaminowej, uprzednio wykrystalizowanej z mieszaniny toluen/heptan. Całość sezonuje się przez 3 godziny; w ciągu tego czasu powstaje gęsta zawiesina. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocąmikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami w celu potwierdzenia krystaliczności stałej substancji. Energicznie mieszając zawiesinę, powoli dodaje się do niej w ciągu 2 godzin 280 ml heptanu i sezonuje przez noc w temperaturze 20 ± 2°C. Próbkę zawiesiny ocenia się za pomocąmikroskopu ze skrzyżowanymi polaryzatorami w celu potwierdzenia krystaliczności substancji stałej. Zawiesinę filtruje się pod zmniejszonym ciśnieniem, placek filtracyjny przemywa 200 ml mieszaniny heptan:toluen = 1:1 i produkt suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 ± 2°C w strumieniu azotu. Otrzymuje się 40,39 g (80,6% wydajności teoretycznej) wymienionej w tytule soli dicykloheksyloaminowej o czystości 99,3% A i> 99,8% ee.

W przypadku gdy czystość produtku jest mniejsza niż około 99% można go jeszcze lepiej oczyścić w wyniku potraktowania go mieszaninątoluen/heptan. Na przykład 10,03 g soli DCHA o czystości 98,6% A miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej z 300 ml mieszaniny toluen:heptan = 1,5 :1. Zawiesinę sączy się i osad suszy w uprzednio opisanych warunkach, otrzymując 9,63 g soli DCHA o wyższym stopniu czystości (99,4 A%). Fig. 6 przedstawia uzyskany metodą proszkową rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny.

Przykład XIV. Alternatywny sposób wytwarzania l-(((l[R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-(l-hydroksy-l-metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctanu sodu

Do okrągłodennej kolby trójszyjnej pojemności 1 1, zaopatrzonej w podwieszone mieszadło i bełkotkę azotu, wprowadza się 285 ml toluenu, 85 ml THF i 215 ml dejonizowanej wody oraz dodaje 25,0 g stałej soli DCHA z kwasem 1-(((1 [R]-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowym o czystości 97,3% masowych. Do utworzonej zawiesiny dodaje się 23,3 ml 2,04M wodnego roztworu kwasu octowego. Kolbę trzykrotnie przedmuchuje się azotem pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawia pod poduszką azotową. Dwufazowy układ miesza się w ciągu 15 minut, wyłącza mieszadło, mieszaninę przenosi do rozdzielacza pojemności 1000 ml, pozostawia na 15 minut i odrzuca oddzieloną warstwę wodną. Warstwę organiczną przemywa się dwiema porcjami po 215 ml dejonizowanej wody. Warstwę tę zawraca się do okrągłodennej kolby pojemności 1 1 i trzykrotnie przedmuchuje ją azotem pod zmniejszonym ciśnieniem. Do warstwy organicznej dodaje się 63,3 ml 0,500M roztworu NaOH w 1% wodnym etanolu; w końcowym etapie dodawania jest obecna jedna klarowna faza. Tak otrzymany roztwór sączy się do innej kolby okrągłodennej pojemności 1 1 przez nylonowy filtr membranowy 0,45 pm pokryty warstwą 2,5 g Solka Floc. Lejek przemywa się 50 ml toluenu, który łączy się z pierwotnym przesączem. Otrzymany roztwór poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (T < 40°C) do objętości około 165ml. Do roztworu dodaje się 165 ml toluenu przesączonego przez filtr 0,45 pmiroztwór zatęża się do objętości 165 ml. Operację rozcieńczania toluenem i zatężania powtarza się, uzyskując końcową objętość roztworu wynoszącą 165 ml.

Zawiesinę zarodkującą przygotowuje się w reaktorze do syntezy żywic pojemności 1 litra, zaopatrzonym w podwieszone mieszadło i bełkotkę azotu. Do reaktora wprowadza się 32 ml toluenu przesączonego przez filtr 0,45 pm, 64 ml acetonitrylu przesączonego przez filtr 0,45 pm i 3,86 g zarodkującej wymienionej w tytule soli sodowej. Do zawiesiny zarodkującej wprowadza się jednocześnie w ciągu 8 godzin za pomocą dwu dozujących pompek strzykawko wy ch 165 ml koncentratu soli sodowej oraz 330 ml acetonitrylu odwodnionego nad sitami molekularnymi (wartość KF < 100 pg/ml) przesączonego przez filtr 0,45 pm. Temperaturę mieszaniny zarodkującej podczas dodawania utrzymuje się na poziomie 20°C a szybkość dodawania reguluje się w taki sposób, aby stosunek rozpuszczalników w krystahzatorze acetonitryktoluen wynosił około 2:1. Podczas jednoczesnego dodawania kontroluje się mikroskopowy obraz zawiesiny oraz stężenie w cieczy nad osadem. Po zakończeniu dodawania zawiesinę sezonuje się przez noc (w ciągu 16 godzin) w temperaturze 20°C. Zawierającą kryształy zawiesinę pod zmniejszonym ciśnieniem w strumieniu azotu; pozostawia się przy tym około 100 ml zawiesiny aby posłużyła do zarodkowania kolejnej krystalizacji. Placek filtracyjny przemywa się 238 ml acetonitrylu odwodnionego nad sitami molekularnymi (wartość KF < 100 pg/ml) i przesączonego przez filtr 0,45 pm. Przemyty placek filtracyjny suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 40 - 45°C przez 48 godzin. Łącznie odzyskuje się 17,75 g soli sodowej (99,3% masowe).

Drugi cykl otrzymywania i krystalizacji soli sodowej prowadzi się w opisany powyżej sposób, stosując do zarodkowania zawiesinę pozostawioną z cyklu pierwszego. Po zakończeniu drugiego cyklu krystalizacji filtruje się całkowitą ilość zawiesiny, bez pozostawiania reszty zarodkującej. W cyklu drugim otrzymuje się łącznie 20,38 g produktu (99,7% masowych). Ogólny bilans materiałowy obydwu cykli wynosi 95,2%, a wydajność 92,1 % (wartość skorygowana z uwzględnieniem strat mechanicznych spowodowanych zatrzymaniem materiału w krystahzatorze).

Wzór 1

Wzór 2

Wzór 3

178 671

HO^y^OH

WZÓR 4

AcS^X,CN HOJZ^CN

WZÓR 7 WZÓR 6

1d v

HS^X/CO₂H

WZÓR 8

SCHEMAT 1

178 671

WZÓR 9

2α

V

WZÓR 10

2b

WZÓR 2

SCHEMAT 2

178 671

WZÓR 1

SCHEMAT 3

178 671

SCHEMAT 4

178 671

Wzór 11

178 671

Kąt 2 θ

178 671 »102

4,00

3,60Intensywność (zliczenia)

178 671

Intensywność (zliczenia)

Kąt 2 Θ

178 671

Intensywność (zliczenia)

Kąt 2 Θ

178 671

Kąt 2 θ

178 671

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 1 -(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1 oraz ich soli dicykloheksyloaminowych, w którym to wzorze HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-ylową lub 6,7-difluorochinohn-2-ylową, znamienny tym, że wytwarza się dianion dilitowy kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego przez działanie na kwas l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowy zasadową pochodną litu, następnie tak wytworzony dianion poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym HET ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę benzenosulfonylową lub podstawioną benzenosulfonylową, taką jak toluenosulfonylowa lub grupę C^-C^alkilosulfonylową, po czym działa się na produkt tej reakcji kwasem organicznym rozpuszczalnym w wodzie i ewentualnie przekształca związek o wzorze 1 w sól z dicykloheksylóaminą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że HET oznacza grupę 7-chlorochinolm-2-ylową a L oznacza grupę metanosulfonylową.
3. 3. Sól dicykloheksyloaminowa pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinohn-2-ylowąlub 6,7-difluorochmolin-2-ylową.
4. 4. Sól według zastrz. 3, którą stanowi sól dicykloheksyloaminowa kwasu l-(((l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctowego.
5. 5. Sól według zastrz. 4, mająca rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny uzyskany metodą proszkową zasadniczo taki jak przedstawiony na fig. 2.
6. 6. Sól według zastrz. 4, mająca rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny uzyskany metodą proszkową zasadniczo taki jak przedstawiony na fig. 6.
7. 7. Sposób wytwarzania krystalicznej soli sodowej pochodnych kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinolin-2-ylową lub 6,7-difluorochinohn-2-ylową, znamienny tym, że na sól dicykloheksyloaminowązwiązku o wzorze 1, w którym HET oznacza grupę 7-chlorochinohn-2-ylowąlub 6,7-difluorochinolin-2-ylową, działa się kwasem, na produkt tej reakcji działa się związkiem będącym źródłem jonów sodu, po czym krystalizuje się sól sodową.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że HET oznacza grupę 7-chlorochinohn-2-ylową.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że krystalizację soli sodowej prowadzi się w mieszaninie toluen/acetonitryl.
10. 10. Sposób wytwarzania kwasu l-(merkaptometylo)cyklopropanooctowego, znamienny tym, że l-(acetylotiometylo)cyklopropanoacetonitryl rozpuszcza się w rozpuszczalniku organi-

    178 671 cznym i na utworzony roztwór działa się wodnym roztworem zasady w układzie dwufazowym, po czym produkt zakwasza się.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się toluen a jako zasadę wodorotlenek sodu.
12. 12. Krystaliczny 1 -(((1 (R)-(3 -(2-(7-chloro-2-chmolinylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-( 1 -hydroksy-1 -metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu.
13. 13. Krystaliczny 1 -(((1 (R)-(3 -(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3 -(2-(1 -hydroksy-1 metyloetylo)fenylo)propylo)tio)metylo)cyklopropanooctan sodu według zastrz. 12, mający rentgenograficzny obraz dyfrakcyjny uzyskany metodą proszkową zasadniczo taki jak przedstawiony na fig. 3.

    * * *