BG100638A

BG100638A - Метод за получаване на антагонисти на левкотриена

Info

Publication number: BG100638A
Application number: BG100638A
Authority: BG
Inventors: Mahadevan Bhupathy; James Mcnamara; Daniel Sidler; Ralph Volante; James Bergan
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1997-03-31
Also published as: DK0737186T3; TW448160B; YU49412B; FI113045B; YU77594A; ATE169906T1; HK1009269A1; AU686303B2; FI962641A0; LV12313A; PL315155A1; EP0737186B1; WO1995018107A1; US5614632A; HU9601775D0; DE69412644D1; GEP20012387B; UA44724C2; JP3640962B2; HUT76279A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване насъединение с формула, в която нет е 7-хлорохинолин-2-ил или 6,7-дифлуорохинолин-2-ил, или негова натриева сол чрез взаимодействие на дилитиев дианионна 1

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до метод за получаване на антагонисти на левкотриена.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Левкотриените представляват група от локално дестващи хормони, продуцирани в живите системи от арахидонова киселина. Главните левкотриени са левкотриен В₄(означен като LTB₄), LTC₄, LTD₄ и LTE₄. Биосинтезата на тези левкотриени започва с действието на ензима 5-липоксигеназа върху

арахидоновата киселина, за да се продуцира епоксидът известен като левкотриен А₄ (LTA₄), който се превръща в другите левкотриени чрез последователност от ензимни етапи. Други подробности за биосинтезата както и за метаболизма на левкотриените могат да се намерят в книгата Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J.Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Действието на левкотриените в живите системи и техното участие при различни заболявания също се обсъжда в книгата на Rokach.

Понастоящем редица съединения с формула (1), • · • · • · · · ···· ···

в която А означава в даден случай заместен хетероцикьл и техни фармацевтично приемливи присъединителни соли, са описани като антагонисти на левкотриен и инхибитори на биосинтезата на левкотриен.

В ЕР 480 717 се описват съединения с формула (I), в която А означава в даден случай заместен хинолин, поспециално описано е съединение, в което А означава 7-хлоро-2хинолинил. В US № 5 270 324 са описани две съединения с формула (I), в която А означава 6-флуоро- или 6,7-флуоро-2хинолинил. В ЕР 604 114 са описани съединения, в които А е халозаместен тиено[2,3-Ь]пиридин, по-специално 2,3дихлоротиено[2,3-Ь]пиридин-5-ил.

Описаните синтези на съединения с формула (I) преминават през съответните метилови естери и включват свързване на метилов 1-(меркаптометил)циклопропанацетат с мезилат илюстриран с формула (III), получен ин ситу. Метиловите естери на съединенията с формула (I) се хидролизират до свободните киселини, които се превръщат директно в съответните натриеви соли. Този процес не е особено подходящ за едромащабно производство, защото това изисква продължително хроматографско пречистване на междинните метилови естери и/или крайни продукти и добивите ·· -· 3 -.......

на продуктите са ниски. Освен това, крайните продукти като натриевите соли се получават като аморфни твърди вещества, които често не са идеални за фармацевтични форми.

Съответно, има нужда от ефективна синтеза на съединения с формула (I), която се поддава на увеличаване на мащаба, осигурява подобрен общ добив на продукт и осигурява продуктите натриеви соли в кристална форма.

King et al., J.Org.Chem., 1993, 58:3731-3735 съобщава за синтеза на L-699,392 по следната схема:

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение се отнася до подобрен метод за получаване на съединения с формула (I), подобрен метод за получаване на изходната 1 -(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина и до междинни съединения.

Съединенията с формула (I) са антагонисти на левкотриена и са полезни средства за лечение на астма както и

на други състояния свързани с посредничеството на левкотриени като възпаления и алергии.

ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ

Фигура 1 е изобразява дифракция на ренгенови лъчи на прахообразна проба от съединение от пример 6.

Фигура 2 изобразява дифракция на ренгенови лъчи на прахообразна проба от съединението от пример 7.

Фигура 3 изобразява дифракция на ренгенови лъчи на прахообразна проба от съединение от пример 8.

Фигура 4 изобразява дифракция на ренгенови лъчи на прахообразна проба от съединение от пример 10.

Фигура 5 изобразява дифракция на ренгенови лъчи на прахообразна проба от съединение от пример 11.

Фигура 6 изобразява дифракция на ренгенови лъчи на прахообразна проба от съединение от пример 13.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение се отнася в един аспект до метод за получаване на съединение с формула (I) или негова натриева сол

в която НЕТ е 7-хлорохинолин-2-ил или 6,7-дифлуорохинолин-2ил, при който се получава дилитиев дианион на 1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина, и този дианион взаимодейства със съединение с формула (II)

в която HET е дефиниран по-горе и L е арилсулфонил или алкилсулфонил. За предпочитане НЕТ е 7-хлорохинолин-2-ил и L е метансулфонил. В предпочитано изпълнение, методът включва превръщане на съединение с формула (I) в дициклохексил-

аминосол и превръщане на дициклохексиламиносолта на съединение с формула (I) в съответната натриева сол.

В друг аспект настоящото изобретение се отнася до дициклохексиламиносол на съединение с формула (I). Дициклохексиламиносолта се изолира лесно в кристална форма и за предпочитане се използва като средство за пречистване на съединение с формула (I) и за получаването на кристална натриева сол на съединение с формула (I).

Съответно, друг аспект на изобретението е осигуряване

на метод за получаване на кристална натриева сол на съединение с формула (I), който се състои в обработване на дициклохексиламиносолта на съединение с формула (I) с киселина, обработване на така получения продукт с източник на натриеви йони и кристализиране на натриевата сол на съединението с формула (I).Съгласно предпочитано изпълнение киселината е оцетна киселина и кристализацията се извършва из толуен/ацетонитрия.

Изобретението се отнася също до съединението

1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина и нейни соли, за предпочитане дилитиева сол. В друг аспект изобретението се отнася до метод за получаване на 1-(меркаптометил)цикло пропаноцетна киселина, който се състои в получаване на разтвор на 1 -(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил в органичен разтворител, обработване на разтвора с воден разтвор на основа, за да се образува двуфазна система. В предпочитано изпълнение тази основа е натриев хидроксид. Съгласно друг аспект изобретението се отнася до кристални метансулфонати с формула (III)

в която НЕТ е дефиниран по-горе при формула (I).

Заместителят арилсулфонил” се отнася до всякакви бензенсулфонилни групи обичайно използвани за превръщане на хидроксигрупата в отцепваща се група и включват заместен бензенсулфонил като толуенсулфонил.

Заместителят ’’алкилсулфонил се отнася до нисш алкансулфонил с един до четири въглеродни атоми като метансулфонил.

Преди подробното описване на изобретението, цялата реакционна последователност в систезата на съединения с формула (I) първо се описва накратко. Реакционната последователност от известни продукти е илюстрирана на схеми 1 до 3.

Ί

СХЕМА 1

Схема 1 илюстрира получаването на тиометил циклопропаноцетна киселина, източник на странична верига. В етап (1а), 1,1 -циклопропандиметанол (IV) се превръща в съответния циклен сулфит (V) като се използва тионилхлорид, в

присъствие на основа като диизопропилетиламин. Взаимодействието се провежда в инертен органичен разтворител, например халогениран въглеводород като дихлорметан или ароматен въглеводород като толуен. Взаимодействието по същество завършва с края на прибавянето на тионилхлорид.

В етап (1 Ь), циклосулфитът (V) се обработва с каталитично количество натриев йодид и натриев цианид, за да се получи съответният хидроксинитрил (VI). Реакцията се провежда в диметилформамид/толуен или диметилформамид/ изопропилацетат при температура в границите от около 65 до около 90°С. За предпочитане реакционната температура е при около 70°С.

В етап (1с), хидроксинитрилът (VI) първо се превръща в неговия мезилат като се използва метансулфонилхлорид, в

присъствие на третичен амин като диизопропилетиламин, триетиламин и подобни. Мезилатът след това се обработва с калиев тиоацетат като се получава 1 -(ацетилтиометил) циклопропанацетонитрил (VII). Алтернативно, мезилатът се обработва с тиолоцетна киселина в присъствие на основа като триетиламин като се получава (VII).

В етап (1 d), 1 -(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил (VII) се превръща в 1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина (VIII) в двуфазна система разтворители. Този етап е описан подробно по-нататък в описанието.

Реакционната последователност от схема 1 може също

така да се осъществи по следната процедура.

Превръщането на циклосулфита (V) може да стане чрез взаимодействие на диола (IV) с диизопропилсулфит, [(СНз)₂СН]₂30з, който пък се получава от тионилхлорид и изопропанол. Взаимодействието на диола и диизопропилсулфита се извършва в инертен органичен разтворител като диметилформамид/толуен и в присъствие на каталитично количество основа като натриев трет-бутоксид. За предпочитане реакционният разтвор се суши (до KF<100 gg/mL) преди прибавянето на основата. Полученият по време на реакцията изопропанол се отстранява чрез дестилиране, за да се доведе реакцията до образуване на продукта. Към разтвора на цикло сулфита се прибавя натриев цианид и катализатор натриев ··· · · · · · · • · ··· · · ··· 99 999 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99

9 9 9 9 9 9 9 9 99

- 9 йодид и взаимодействието се провежда при повишена температура, например при около 70°С, като се получава хидроксинитрилът, съединение (VI). Натриевият цианид и натриевият йодид за предпочитане се сушат преди употреба.

Хидроксинитрилът (VI) в толуен/диметилформамид се превръща в съответния мезилат както е описано по-горе. Съотношението толуен:диметилформамид за мезилирането е за предпочитане в излишък от 1,9:1, обикновено, използваното съотношение е около 2,1-2,4:1. Заместването на мезилната група с тиолоцетна киселина в присъствие на основа като триетиламин води до получаване на съединение (VII), което след това се хидролизира както е описано по-нататък за получаване на тиоловата киселина (VIII).

СХЕМА 2

Схема 2 илюстрира получаването на основния скелет на съединения с формула (I). В схема 2, R е нисш алкил като метил и етил, L е арилсулфонил или алкилсулфонил, например, толуенсулфонил или метансулфонил. За предпочитане R е метил и L е метансулфонил. В етап (2а) хидроксиестерът (IX) се превръща в диола (X) като се използва Гринярдов реактив като метилмагнезиев хлорид и в присъствие ва цериев хлорид. Моларното съотношение на цериевия хлорид към метилмагнезиевия хлорид (СеС1з:СНзМдС1) може да бъде от около Г. 1 до около 1:5 и за предпочитане е около 1:4 до около 1:5, моларното съотношение на хидроксиестера (IX) и цериевия хлорид е в границите от около 1:0,25 до около 1:1 и за предпочитане в границите от около 1:0,5 до около 1:1. Реакцията се провежда при безводни условия, за предпочитане

като се използва предварително изсушени цериев хлорид, хидроксиестера (IX) и разтворителите.Взаимодействието се провежда в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран/толуен при температура в границите от около -5 до около 5°С. Реакционният разтвор съдържащ диола (X) може да се концентрира и да се използва в следващия етап или диолът (X) може да се кристализира из ароматен разтворител като толуен и въглеводороден разтворител като хексан или хептан, в отношение от около 1:1 до около 1:3.

В етап (2Ь) се използва метансулфонилхлорид, за да се превърне диолът (X) в мезилат (II). Това взаимодействие е описано по-подробно по-нататък в описанието.

• · • · · · · · · • ···· · ···· · ···· • ·· · · · · · · · ···· ···· ···· ·· ’* -”11 -.......

СХЕМА 3

Схема 3 илюстрира един аспект на настоящото изобретение отнасящ се до подобрен метод за получаване на съединение с формула (I). В етап (За) дилитиева сол на

1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина (Villa) се свързва със сулфонат с формула (II). Така 1-(меркаптометил) циклопропаноцетна киселина (VIII) първо се превръща в дилитиев дианион чрез взаимодействие на горната киселина с литиева основа като норм-бутиллитий в хексан или хептан и подобни. Взаимодействието се провежда в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран, толуен или техни смеси и при температура под 0°С, типично при около -5°С или по-ниска.

Сулфонатът (II) след това се прибавя към разтвора на дилитиевия дианион. Сулфонатът може да се прибави директно

като твърдо вещество или в разтвор в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран или толуен, за предпочитане тетрахидрофуран. Тъй като сулфонатът (II) има ограничена стабилност в разтвор, сулфонатният разтвор за предпочитане се получава непосредствено преди прибавянето на разтвора на дианиона и във всеки случай е най-добре да се използва в границите на около 30 минути.

Реакционната смес се поддържа при под 0°С, най-общо при около -5°С до завършване на взаимодействието, обикновено реакцията завършва за около 10 часа. Реакционният разтвор съдържащ желания продукт след това се обработва с водоразтворима карбоксилна киселина, например оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина и подобни, за да се получи съединението с формула (I) във форма на свободна киселина, за предпочитане карбоксилната киселина е винена.

В предпочитано изпълнение, съединение с формула (I) както е получено по-горе се превръща в дициклохексиламиносол. Тази дициклохексиламиносол се прибавя към разтвор на съединение с формула (I) в етилацетат, след това хексан, за да се осъществи кристализацията на дициклохексиламиносолта. Предпочитано съотношение на етилацетат:хексан е около 1:1 до около 1:2. За предпочитане към разтвора етилацетат/хексан се прибавят зародишни кристали от дициклохексиламиносолта, за да се ускори образуването на кристали. Дициклохексиламиносолта кристализира като игли.

···· ···· ··· ·· ·· . *^з **- ·· ··

Втора кристална форма на дициклохексиламиносолта на съединение с формула (I) може да се получи чрез кристализация из толуен/хептан. Така свободната киселина на съединение с формула (I) в органичен разтворител като тетрахидрофуран се обработва с дициклохексиламин, след това се прибавя толуен и

разтворът се концентрира, за да се отстрани тетрахидрофуранът. След разреждане с допълнително количество толуен, към толуеновия разтвор се прибавя хептан. Съотношението толуен:хептан е около 2:1 до около 3:1. Кристализацията може да се ускори чрез добавяне на зародишни кристали от дициклохексиламиносол, получени преди това из толуен/хептан.

Кристалната дициклохексиламиносол на съединение с формула (I), където НЕТ е 7-хлорохинолин-2-ил получена из толуен/хептан (Форма В) се различава от предишната форма (Форма А) получена из етилацетат/хексан. Форма А и Форма В показват различни дифракции на рентгенови лъчи на прахообраззна проба както е показано на фиг.2 и фиг.6, съответно. Намерено е, че Форма В е термодинамично постабилен полиморф, защото има по-висока т.на топене и е поразтворима от Форма А в различни разтворители при стайна температура. Диференциалната сканираща калориметрична (DSC) крива на Форма В, при нагряване със скорост 10°/min, показва ендотерма стапяне-разлагане с екстраполирана начална температура приблизително 139°С, най-висока температура 143°С и свързана топлина приблизително 71 J/g. При същите условия DSC кривата на Форма А показва проста ендотерма стапяне-разлагане с екстраполирана начална температура

приблизително 117°С, най-висока температура 124°С и свързана топлина 61 J/g. При 25°С разтворимостта на Форма А е 13,5 ± 0,6 mg/ml в толуен и 7,5±0,1 mg/ml в етилацетат, разтворимостта на Форма В е 18,7±0,2 mg/ml в толуен и 6,6±0,1 mg/ml в етилацетат.

Лесно изолиращата се кристална дициклохексиламиносол в която и да е форма, дава възможност за прост и ефикасен метод за пречистване на съединение с формула (I), при което се избягва необходимостта от продължително хроматографско пречистване и се получава продукт с по-висок добив.

Друг аспект на настоящото изобретение, както беше посочено по-горе е метод за получаване на кристална натриева сол на съединение с формула (I) от съответната дициклохексиламиносол. Дициклохексиламиносолта (la) се прибавя към добре разбърквана смес органичен разтворител и вода. Органичният разтворител може да бъде например ароматен въглеводород, за предпочитане толуен, естер като етилацетат, етер като тетрахидрофуран или техни смеси, например толуен/тетрахидрофуран. Към тази суспензия при стайна температура се прибавя водоразтворима органична киселина, например оцетна киселина, оксалова киселина, винена киселина и подобни, като за предпочитане се използва оцетна киселина. Органичният слой съдържащ свободната киселина след това се обработва с източник на натриеви йони, например натриев хидроксид, който за предпочитане се използва в еквимоларно количество със свободната киселина.

Разтворът на натриевата сол в органичния разтворител се суши ацеотропно под вакуум и се концентрира. Прибавя се

ацетонитрил при повишена температура от около 35°С до около 45°С, обикновено при около 40°С. За да се ускори образуването на кристали към разтвора се прибавят зародишни кристали от получена преди това кристална натриева сол. След като се установи добро зареждане със зародиши за кристализация (в границите на два часа, около 30-90 минути при 40°С), се прибавя още ацетонитрил, за да се получи крайно съотношение ацетонитрил:толуен от около 2:1 до около 9:1, за предпочитане 3:1. Кристалната натриева сол на съединението с формула (I) се събира след около 8-12 часа при 40°С.

Разработен е също полунепрекъснат метод за кристализацията на натриевата сол на съединението с формула (I), който е описан в примерите.

Съгласно друг аспект на изобретението са получени нови съединения 1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина (VIII) и нейни соли, за предпочитане дилитиевата сол и метод за нейното получаване. Съединението (VIII) се получава от

1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил (VII) посредством алкално катализирана хидролиза. Намерено е, че хидролизата проведена във вода води до получаване на значително количество онечиствания. Количеството на онечистванията в реакционната смес по същество се намалява, когато хидролизата се извършва в двуфазна система съдържаща органичен разтворител и вода. При двуфазната хидролиза желаното междинно съединение, тиолатът на 1-(меркаптометил) циклопропанацетонитрил се съдържа във водния слой, докато неутралните онечиствания остават в органичния слой и така се отстраняват лесно. Освен това, при двуфазната хидролиза може • · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · ♦ 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· -·*16 ·-......

да се използва суровият продукт (VII), с което.о се избягва необходимостта от хроматографско пречистване на (VII).

Съединение (VII) се разтваря в органичен разтворител,

подходящи разтворители са например ароматни въглеводороди като толуен, ксилен и подобни, а предпочитан разтворител е толуен. Разтвор на съединение (VII) в органичен разтворител се обработва с воден разтвор на основа като натриев хидроксид. Реакцията може да се проведе при температура в границите от стайна температура до температура на кипене на реакционната смес под обратен хладник. Хидролизата на съединение (VIII) най-общо завършва за няколко дни при стайна температура, обикновено около 6 дни и няколко часа под обратен хладник.

За предпочитане двуфазната смес се поддържа при стайна температура докато изходният продукт (VII) се превърне в междинния натриев тиолат на 1-(меркаптометил)циклопропанацетонитрил, обикновено около 6 до 18 часа. Водният разтвор съдържащ междинния продукт се отделя от органичния слой съдържащ нежеланите онечиствания. Водният разтвор се поддържа при повишена температура до точката на кипене под обратен хладник, за да завърши превръщането до съединение (VIII), например при 80°С за около 12 до 16 часа.

Разтворът след това се подкислява, за да се образува съединение (VIII) като свободна киселина, екстрахира се с органичен разтворител като толуен или хептан, след което се концентрира. Концентрираният разтвор на съединение (VIII) в толуен е стабилен за няколко месеца или съединение (VIII) може да кристализира из въглеводородни разтворители като хексан, хептан и подобни, за да изпаднат някои онечиствания поисъстяаши в ияхплния πηοπνκτ (Vin Тяка смес от съелинение • · · · · ·· • ·«·· · ···· · • · · ··· · · · · · · · 99 ·99· 99 9 9 9 99

-* 17 (VIII) в хептан се нагрява до 34°С до пълно пълно солубилизиране на съединението и се оставя бавно да се охлади до около 25°С. Прибавянето към сместа на зародишни кристали от съединение (VIII) може да се използва за ускоряване на образуването на кристали. Сместа се охлажда до около -5°С за около 3 часа за образуване на кристали.

Друг аспект на настоящото изобретение са нови кристални мезилати с формула (III)

в която НЕТ е дефиниран по-горе при формула (I), за предпочитане НЕТ е 7-хлоро-2-хинолинил.

Мезилатът (III) се получава от съответния диол (X). Реакцията се провежда в инертен органичен разтворител като толуен или толуен и ацетонитрил, или тетрахидрофуран. Други подходящи разтворители са например диметилформамид или диметилформамид/ацетонитрил. Реакцията се провежда в присъствие на третичен амин като диизопропиламин и при температура^ 0°С, за предпочитане при между около -25°С до около -15°С. Реакцията обикновено завършва в интервал от 5 часа. Предпочитаните условията за селективно мономезилиране при вторичен хидрокси са: разтворител толуен:ацетонитрил с предпочитано съотношение от около 1:2 до около 1:3, реакционна температура в границите от около -25°С до ··· ♦ · ···· • · ♦·· · · ··· · · ··· • · · · · · · · · · ··· ·· ···· · · · · · ·· ·· ·· ’* ·*

-15°С и диизопропилетиламин като основа. Мезилатът (III) има ограничена стабилност в разтвор, поради това е за предпочитане да се изолира в твърда форма, която при съхранение при температура от около -15°С и по-ниска е стабилна в продължение на шест месеца или повече. Кристализацията на мезилата (III) за предпочитане се извършва при температура от 5°С или по-ниска, из толуен.ацетонитрил, за предпочитане при съотношение от около 1:2 до около 1:3. Изолирането на мезилата (III) прави свързването на тиолкиселината (Villa) осъществимо в едромащабно производство на съединения с формула (I).

Следващите примери илюстрират по-пълно настоящото изобретение. Примерите не ограничават в никакъв случай обхвата на изобретението както е дефиниран в претенциите.

ПРИМЕР 1

1,1 -циклопропандиметанол циклосулфит

Метод А

В 1 L облодънна колба снабдена с бъркалка, термодвойка, вход за азот и помпа за разтвор за инжектиране се поставят дихлорметан (645 mL) и 1,1-циклопропандиметанол (10,64 g, 97,93 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути, за да се осигури пълно разтваряне. Прибавя се Ν,Νдиизопропилетиламин (34,21 mL, 195,86 mmol) и разтворът се охлажда до 0-5°С. Прибавя се тионилхлорид (7,01 mL, 96,4 mmol) под повърхността през тефлонова игла посредством помпа за разтвор за инжектиране за период от 60 минути. Реакционният разтвор се премества в делителна фуния • · • ···

• « • ···

съдържаща студен (0-5°С фосфатен буфер (pH = 7,2, 650 mL). След уравновесяване слоевете се разделят. Продуктът в дихлорметановия разтвор се промива с 2 тегловни % разтвор на натриев хлорид (650 mL) и разтворът съдържащ продукта след това се суши ацеотропно и се концентрира при 35-40°С под атмосферно налягане до 50 mL. Добив на съединението съгласно заглавието 13,07 g (90%).

Метод В mL градуиран цилиндър снабден със стъклен шлиф се зарежда с 7,14 mL (97,9 mmol) тионилхлорид и след това се разрежда с толуен до обем 21 mL.

Към 1 L облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, вход за азот и помпа за разтвор за инжектиране се постявят толуен (636 mL), 1,1циклопропандиметанол (10,00 д, 97,7 mmol) и N.Nдиизопропилетиламин (32,41 mL, 186,1 mmol). Двуфазната смес се разбърква енергично при 22°С. Под повърхността през тефлонова игла на помпа за разтвор за инжектиране се прибавя разтвор на тионилхлорид:толуен (21 mL, 97,9 mmol), за период от 90 минути като реакционната температура се поддържа < 40°. След завършване на прибавянето на тионилхлорида, реакционната смес се разбърква в продължение на още 6-12 часа, за да се осигури максимално превръщане в циклосулфита. Реакционната смес се премества в делителна фуния съдържаща студен (0-5°С) фосфатен буфер (рН=7,2, 650 mL). След уравновесяване слоевете се разделят и толуеновият разтвор съдържащ продукта се промива с 2 тегловни % разтвор на натриев хлорид (650 mL). Разтворът съдържащ продукта се суши • · • ··· • · • ··· • ·· • ···· • ·· ··· ·· · · ··· ·· • · · · ···· · ·· ·· -·”20 ·- ·· ·· ·· ацеотропно и се концентрира при 40-45°С/70 тора (70 х 133,3

N/m²) до 70 mL. Добив на съединението съгласно заглавието =

12,33 g (85%).

ПРИМЕР 2

-(хидроксиметил)циклопропанацетонитрил

Метод А

250 mL облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, дестилатор и колба-приемник, се зарежда с разтвора на циклосулфита от пример 1 в дихлорметан (61 mL, 158,9 mg/mL, 9,69 g). Разтворът се концентрира до приблизително 20 ml_ чрез дестилация под атмосферно налягане. Към концентрата се прибавя изопропилацетат (2 х 30 mL) и дестилацията продължава до краен обем 13 mL. Към разтвора се прибавя диметилформамид (21 mL) при >55°С и разтворът се охлажда до стайна температура.

250 mL облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, обратен хладник и вход за азот се зарежда с 40 mL от горния разтвор на циклосулфита (9,28 д, 62,6 mmol) в диметилформамид: изопропилацетат (4:1). При стайна температура се прибавят натриев цианид (4,61 д, 94 mmol) и натриев йодид (3,75 д, 25,0 mmol). Реакционната смес се нагрява до 70±3°С и се разбърква при тази температура докато завърши реакцията. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда със студен (0-5°С) изопропирацетат (187 mL). Тъмножълтата суспензия (218 mL) се премества в делителна фуния съдържаща студен (0-5°С) 1,0М натриев хидроксид (107 ml_). След уравновесяване слоевете се разделят. Органичният слой се промива с воден разтвор на

• · · · · ·

- 21 натриев хлорид (53 mL). Водният слой се екстрахира повторно със студен (0-5°С) изопропилацетат (107 mL) и органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид (27 mL). Двата органични слоя се обединяват като се получава 17,5 mg/mL от съединението съгласно заглавието в разтвора. Добив на съединението съгласно заглавието 5,03 д, 72,2%.

Метод В

L тригърла облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, дестилатор и 3 L колбаприемник се зарежда с разтвор на циклосулфита от пример 1 в дихлорметан (2,0 L, 174,0 g/L, 343,6 g). Разтворът се концентрира и се прибавя втора порция циклосулфит в дихлорметан (2,0 L, 155,9 g/L, 311,8 g) и се концентрира понататък до приблизително 2,3 L чрез дестилация при атмосферно налягане. Към този концентрат се прибавя толуен (1,7 L) и дестилацията продължава до краен обем приблизително

1,7 L. Към разтвора се прибавя диметилформамид (1,81 L) и концентрирането продължава под вакуум (приблизително 105 тора = 105 х 133,3 N/m²).

L тригърла колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, дестилатор и вход за азот съдържаща 2,2 L от горния разтвор на циклосулфита (655,3 д, 4,40 mol) в диметилформамид:толуен (обемно съотношение 97:3) при стайна температура се зарежда с натриев цианид (218,9 д, 4,40 mol) и натриев йодид (131,9 д, 0,88 mol). Реакционната смес се нагрява до 70±3°С за период от 1 час и се разбърква при тази температура докато завърши реакцията.

Реакционната смес се разрежда бавно с 6,6 L толуен гятп трмпрпятупатя d гт-ла гр ппллкп^а nnu nnufi пиаитр пнп

70°С.Към мътния кехлибарен разтвор се подава 80 mL вода за период от 30 минути. Реакционната смес се охлажда до 27°С и реакционната колба се снабдява с 2 L фуния за изкапване съдържаща 2 L толуен. Реакционната смес се концентрира под вакуум докато от фунията за изкапване се прибавя толуен. Реакционната смес се охлажда една нощ и след това се филтрира през фуния от средно порьозно синтеровано стъкло (3 L), филтърната утайка след това се промива с още 2,2 L толуен. Добивът на съединението съгласно заглавието е 87,5%.

ПРИМЕР 3

-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил

Метод А

500 mL облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, дестилатор и колба-приемник се зарежда с разтвор на хидроксинитрила от пример 2 в изопропилацетат и диметилформамид (118 mL, 91 mg/mL, 10,74 g). Разтворът се концентрира до приблизително 50 mL чрез дестилация под атмосферно налягане. Прибавя се ф изопропилацетат (200 mL) и дестилацията продължава до краен обем 154 mL.

Дестилационното устройство се замества от фуния за добавяне. Разтворът се охлажда до -3±2°С и за период от 1 минута се прибавя триетиламин (17,4 mL). От фунията за добавяне се прибавя бавно мезилхлорид (8,93 mL) като температурата в съда се поддържа под 0°С. Добавянето отнема 30 минути. Реакционната смес (приблизително 180 mL) се премества в делителна фуния съдържаща студена (0-5°С) вода (76 mL). След уравновесяване слоевете се разделят и

органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид (76 mL).

Разтворът на 1 -(метансулфонилоксиметил)циклопропанацетонитрил се премества в 500 mL облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка и вход за азот. Към разтвора при 0°С се прибавя калиев тиоацетат (14,28 д). Хетерогенната смес се затопля до 20±2°С и се разбърква в продължение на 16 до 18 часа. Към реакционната смес се добавя вода (76 mL) и съдържанието на реакционната колба се премества в делителна фуния. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид 176 mL). Разтворът на съединението съгласно заглавието в изопропилацетат се концентрира под вакуум (75 тора = 75 х

133,3 N/m², 50°С) до обем приблизително 50 mL). Прибавя се толуен (3 х 75 mL) и концентрирането продължава под вакуум (60 тора = 60 х 133,3 N/m², 50°С) докато остане <1% изопропилацетат. Добив на съединението съгласно заглавието 13,12 g (81%).

Метод В

Разтвор на 1 -(хидроксиметил)циклопропанацетонитрил (34,2 g, 0,308 mol) в толуен:диметилформамид (1,9:1, 210 mL) и триетиламин (49,4 mL, 0,354 mol) се смесват в тригърла 1 L облодънна колба снабдена с механична бъркалка и термодвойка, продухана с азот и охладена до -15°С. На капки, за период от 0,5 час се прибавя мезилхлорид (26 mL), като температурата се поддържа под 5°С. Колкото е възможно по-бързо се прибавят последователно етанол (77 mL), триетиламин (86 mL, 0,616 mol) и тиолоцетна киселина (26,4 mL). Сместа се отстранява от

охлаждащата баня и се нагрява до 35°С. Тази температура се поддържа докато остане <1% мезилат, около 7 часа. Прибавя се вода (250 mL) и сместа се разклаща. Фазите се разделят, водната фаза се екстрахира отново с толуен (200 mL) и органичните фази се обединяват като се получава съединението съгласно заглавието (48,3 g при 103 mg/mL, 93% добив, чистота 91% площ).

ПРИМЕР 4

-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина

1L облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, дестилатор и колба-приемник се зарежда с разтвор на 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил в толуен (248,2 mL, 16,93 g, 100,0 mmol). Разтворът се концентрира под вакуум (75 тора = 75 х 133,3 N/m², 50°С) до обем приблизително 100 mL. Дестилационното устройство се премахва и разтворът се охлажда под азот до 20-25°С и се прибавя воден 5N разтвор на натриев хидроксид (100 mL, 500 mmol). Двуфазната смес се разбърква енергично при 20-25°С в продължение на 16-18 часа.

Водният слой се премества в 250 mL колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, вход за азот и обратен хладник. Разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се до 0-5°С и се прибавя 8N солна киселина (62,5 mL, 500 mmol), за да се корегира pH на водната среда до 2,0. Към водната суспензия се прибавя толуен (190 mL) при добро разбъркване. Двуфазната смес се премества в делителна фуния и слоевете се разделят. Към водния слой се прибавя толуен (100 mL) и слоевете се разделят. Двата органични слоя се обединяват и се концентрират под вакуум (60 • ··· тора = 60 х 133,3 N/m², 50°С) до 82 mL и концентрираният разтвор се филтрира.Добив на съединението съгласно заглавието 11,99 g (82%). Разтворът на съединението съгласно заглавието в толуен се съхранява под азот.

250 L облодънна колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, дестилатор и колба-приемник се зарежда с разтвор на съединението съгласно заглавието в толуен (100 mL, 11,50 g, 78,66 mmol). Разтворът се концентрира под вакуум (45 тора = 45 х 133,3 N/m², <40°С до обем приблизително 23 mL. Към разтвора се прибавя хексан (92 mL) при 20±2°С и към разтвора се прибавят 10 mg зародишни крисали от съединението съгласно заглавието. Сместа отлежава при 20±2°С за приблизително 2 часа, за се получи добро разпределение на зародишните кристали. Проба от суспензията се изследва чрез напречна поляризационна микроскопия, за да се потвърди кристалността на твърдото вещество.

Суспензията се охлажда до 0 до -5°С и отлежава в продължение на около 2 часа, след което се оставя да се затопли до 20±2°С и отлежава една нощ, за да се получат фини кристали. Суспензията се охлажда до -20±5°С за 3 часа и отлежава в продължение на един час. Проба от суспензията се изследва с напречна поляризационна микроскопия, за да се потвърди кристалността на твърдото вещество. Суспензията се филтрира и филтърната утайка се промива със студен (-20±5°С) хексан (25 mL), след това се суши при изсмукване под азот при 20±2°С.

¹Н-ЯМР (CDCI₃) δ 11,8 ((bs, 1 Η), 2,64 (d, 2H), 2,52 (s,

2H), 1,36 (t, 1H), 0,64-0,52 (m, 4H).

3,30 mol), като се поддържа Т=0±5°С. Разтворът отлежава при 0°С в продължение на 2 часа. Разтворът на хидроксиестера в толуен получен в етап 1 се прибавя на капки за период от 1,5 часа като се поддържа -1<Т<5°С. Разтворът отлежава в продължение на 0,5 час след като завърши прибавянето.

Реакцията след това се спира чрез внимателно прибавяне на 1:1 2М оцетна киселина/толуен (5 L еа) като се поддържа Т<25°С. Бледожълтият разтвор се разбърква при 20-25°С в продължение на 10 минути, след което слоевете се разделят. Органичният слой се промива с 1 х 5 L 10% ИагСОз и след това с 1 х 5 L вода. Органичният слой (33 mg/mL от съединението съгласно заглавието) се концентрира чрез дестилация под вакуум (100 mbar, 40°С) като се получава жълт разтвор съдържащ съединението съгласно заглавието (приблизително 180-190 mg/mL).

Етап 3

Суровият разтвор на съединението съгласно заглавието (диолът) в тетрахидрофуран/толуен се концентрира из 23,5 mg диол/mL раззтвор до 253 mg диол/mL чрезз дестилация при атмосферно налягане (Т=84-110°С). Температурата на разтвора след това се понижава до и се поддържа при 50°С. Зародишни кристали в разтвора на диола водят до зараждането на кристали при 50°С. На капки, за период от един час се прибавя хексан (50 mL) и след това към реакционната смес отново се прибавят зародишни кристали. Отново зародишните кристали изглежда, че се разтварят.На капки, за период от 15 минути се прибавя аликвотна част хексан (25 mL), в който момент започва да се появява бяло твърдо вещество в съда за кристализация.

• · · ·

Кристализиралият продукт отлежава в продължение на 10 минути, след което се прибавя хексан (85 mL) за период от 30 минути. Кристалният продукт отлежава при 50°С в продължение на 30 минути, след което се прибавя хексан (160 mL) наведнъж. След 30 минути отлежаване реакционната смес се охлажда до 25°С за период от 60 минути и се филтрира. Съединението съгласно заглавието се изолира с добив 89% (99,0 аналитичен %, 99,6 тегловни % чистота).

ПРИМЕР 6

2-(2-(3(3)-(3-(2-(7-хлоро-2-хинолинил)етенил)фенил)-3метансулфонилоксипропил )фен ил)-2-пропанол

100 L облодънна колба снабдена с механична бъркалка, термодвойка и фуния за добавяне се продухва с азот. Колбата се зарежда с разтвор на диола в толуен (продукт от пример 5,

17,7 L, 348,5 g/L), CH₃CN (45,4 L) и диизопропилетиламин (2720 mL). Разтворът се охлажда до Т= -25±3°С в баня от СОг/метанол. На капки, за период от 2,5 часа се прибавя метансулфонилхлорид като се поддържа Т= -25±2°С. След прибавяне на мезилхлорид, към реакционната смес се прибавят зародишни кристали като зърнести зародиши от съединението съгласно заглавието (5,0 д) и отлежава при -25°С в продължение на 2 часа, при което се получава слаба суспензия (големи кубични кристали под микроскоп, изследване на супернатантата: 21 g/L мезилат, при средващ опит се получават иглести кристали). Температурата се намалява до -35°С за период от 1 час и след това отлежава в продължение на 1 час (изследване на супернатантата: 14 g/L мезилат). Продуктът се изолира чрез филтриране на студената суспензия под слой от азот.

• · • ·· ♦·· ·· е · ···· · ···· · · · · · · >

·· -- 29 .........

Филтърната утайка се промива със студен CH₃CN (14 L, -30°С), след това със студен хексан (16 L, 5°С). След промиването филтърната утайка се суши върху филтъра, чрез прекарване на азот през филтърната утайка при 5°С в продължение на 20 часа. Филтърната утайка се опакова при 5°С в двойна полипропиленова торбичка във фибробарабан и се съхранява при -18°С като се получава продукт като бледожълто твърдо вещество (5844 g коректно за тегловни% чистота, 81% добив).

¹Н-ЯМР (CDCI₃) δ 8,11 (m, 2Н), 7,69 ((m, 5Н), 7,41 (m, 5Н), 7,19 (m, ЗН), 5,70 (dd, 1Н), 3,25 (m, 1Н), 3,04 (m, 1 Η), 2,76 (s, ЗН), 2,45 (m, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).

Дифракция на рентгенови лъчи на образец: както е показано на фиг.1.

Във форма на игли, вместо кубична.

ПРИМЕР 7

-(((1(П)-(3-(2-(7-хлоро-2-хинолинил)етенил)фенил)-3(2-(1 -хидрокси-1 -метилетил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропаноцетна киселина дициклохексиламиносол

Етап 1

В 100 L реактор снабден с механична бъркалка, термодвойка, вход за азот и фуния за добавяне се поставят тетрахидрофуран (33 L) и 1 -(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина (1,317 kg, 7,938 mol). Сместа се рабърква в продължение на 10 минути, зза да се осигури пълно разтваряне. Получава се бистър бледожълт ратвор. Разтворът се охлажда до -15±2°С и за период от 75 минути се прибавя норм-бутиллитий (1,56 М в хексан, 10,5 L, 16,38 mol), като температурата на реакционната смес се поддържа < -5°С. Суспензията отлежава • · • ··· ·

• ··· • ··· • ·· ··· ·· ·· ··· « * • · · · ···· ··· при -5±2°С в продължение на 30 минути.

Етап 2

В 50 L колба снабдена с термодвойка и вход за азот се поставя тетрахидрофуран (20L). Ратворителят се охлажда до 05°С. Прибавя се мезилатът от пример 6 (4,501 kg, 7,558 mol) през фуния за насипни материали и за промиване на фунията се използва тетрахидрофуран (2,5 L). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути, за да се осигури пълно разтваряне. Получава се бистър бледожълт разтвор.

Етап 3

Разтворът на мезилата от етап 2 се премества, в дианионната суспензия от етап 1, при -5±2°С за период от 75 минути, като се използва полипропиленова тръба с 0,25” външен диаметър под налягане от азот. Реакционният разтвор се

разбърква при -5±2°С в продължение на 8,5 часа. Реакцията се прекъсва чрез изливане на бистрия жълт реакционен разтвор в смес от етилацетат (55 L) и 10%-ен разтвор на натриев хлорид (55 L). Сместа се разбърква в продължение на около 30 минути и след това се оставя да се разделят слоевете. Получават се два бистри слоя. Ненужният воден слой се източва.

Органичният слой съдържащ продукта се промива с 0,5 М винена киселина (36 L), след това двукратно с вода (36 L всеки път). Разтворът съдържащ продукта се концентрира под вакуум до приблизително 10 L. Продуктът се разтваря в етилацетат (44 L) и разтворът се оставя да се еквилибрира до стайна температура (20±2°С).

Етап 4

Към разтвора на свободната киселина в етилацетат (54

• · · ··· ··· • ···· · ···· · ···· • ·· · · · ·· * · ···· · ···· · · · · ··· *L) в 2 х 100 L, тригърла колба снабдена с механична бъркалка, термодвойка, вход за азот и фения за добавяне се прибавя дициклохексиламин (1,8 L). Към бистрия разтвор се прибавят зародишни кристали от дициклохексиламиносол на съединението съгласно заглавието (14 д). Получената смес отлежава в продължение на около един час, през което време се появява слаба суспензия. Проба от суспензията се изследва посредством кръстосана поларизационна микроскопия, аа да се установи кристалността на твърдия продукт. Бавно, за период от 2 часа се прибавя хексан (108 L) като се поддържа добро разбъркване на суспензията. Суспензиятаотлежава при 20±2°С една нощ. Проба от суспензията се изследва с помощта на кръстосана поляризационна микроскопия, за да се установи кристалността на твърдия продукт. Суспензията се суши чрез изсмукване и филтърната утайка се промива със студен (0±2°С) етилацетат:хексан (32 L). Продуктът се суши под вакуум при 40±2°С с продухване на азот. Изолирано количество = 4,745 kg (99 А%, 96 тегловни % >99,8% ее, 79% добив).

¹Н-ЯМР (CD₃OD) δ 8,25 (d, 1Н), 7,95 (d, 1 Η), 7,86 (d, 1H),

7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,12-7,03 (m, ЗН), 4,87 (s, активни Η), 4,03 (dd, 1Η), 3,11-3,05 (m, ЗН), 2,84-2,81 (m, 1Н), 2,64 (d, 1Н),

2,52 (d, 1 Η), 2,38 (d, 1Η), 2,29 (d, 1 Η), 2,23 (m, 1 Η), 2,00 (m, 4Η), 1,82 (m, 4Н), 1,66 (m, 2Н), 1,51 (два s, 6Н), 1,37-1,14 (m, 10Н), 0,53-0,32 (m, 4Н).

Дифракцията на рентгенови лъчи на прахообразен образец е показана на фигура 2.

• · • · · ·

- 32 ПРИМЕР 8

-(((1 (Н)-(3-(2-(7-хлоро-2-хинолинил)етенил)фенил)-3(2-(1 -хидрокси-1 - метилетил )фенил)пропил )тио)метил)циклопропаноцетат

Толуен (1000 mL) и вода (950 mL) се поставят в 12 L екстрактор снабден с бъркалка задвижвана отгоре, термодвойка, вход за азот и фуния за добавяне. При добро смесване на разтворителите се прибавя твърда дициклохексиламиносол от пример 7 (64,3 g, 82,16 mmol) през фуния за насипни материали и за промиване на осталия твърд продукт от фунията се използва толуен (260 mL). Към добре разбъркваната суспензия при стайна температура се прибавя оцетна киселина (2М, 62 mL, 124 mmol). След приблизително 10 минути разбъркването спира. Получават се две бистри фази (жълтооранжев слой и безцветен воден слой) и ненужният воден слой се източва. В екстрактора се прибавя вода (950 mL) и слоевете се смесват в продължение на приблизително 10 минути. Разбъркването се спира и ненужният воден слой се източва.

Към органичния слой (1270 mL) съдържащ свободната киселина се прибавя титруван разтвор на натриев хидроксид в 1% воден етанол (воден без етанол 0,486 М, 169 mL, 82,13 mmol) в равномерен поток в продължение на 10 минути при стайна температура под азотна атмосфера. След разбъркване 10 минути, бистрият разтвор на желаната натриева сол се филтрира през слой от солкафлок като се използва толуен (100 mL) за пренасяне и промиване на филтърната утайка.

Бистрият филтрат се премества под азот в трилитрова тригърла колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоое.

- 33 термодвойка, вход за азот и дестилатор. Разтворът се концентрира под вакуум до около 400 mL (около 40 mm Hg, <40°С). Дестилаторът се заменя с обратен хладник и фуния за добавяне. Концентратът се поддържа при 40±2°С и за период от 20 минути се прибавя ацетонитрил (400 mL). Към бистрия разтвор се прибавят зародишни кристали 0,5 g от кристалната натриева сол и получената смес се поддържа при 40+2°С в продължение на 1,5 часа, през което време се установява добро разпределение на зародишни кристали.

Бавно, за период от 20 минути се прибавя ацетонитрил (400 mL), като температурата в съда се поддържа при 40±2°С. Бялата суспензия се разбърква при 40±2°С в продължение на 1 час и бавно за период от 20 минути се прибавя ацетонитрил(400 mL). Суспензията отлежава при 40±2°С в продължение на 12 часа. Проба от суспензията се изследва чрез кръстосана поляризационна микроскопия за установяване кристалността на разтвора. Суспензията се охлажда до стайна температура и отлежава при стайна температура в продължение на 1 час.Кристалната натриева сол се филтрира чрез изсмукване през синтерована фуния под азот. Филтърната утайка се промива с ацетонитрил (400 mL). Филтърната утайка от кристалната натриева сол се натрошава в ръкавица под азот и се суши под вакуум с продухване с азот при 40-45°С. Продуктът (49 g, 80,59 mmol, 98% добив) се пакетира в добре уплътнена кафява стъкленица под азот. Реакционната смес и изолираният продукт се защитават от светлината през цялото време.

HPLC анализ на натриевата сол: > 99,5 А%. Хирална чистота 99,8% ее.

- 34 ’Н-ЯМР (CD3OD) δ 8,23 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (d, 1 Η),

7,82 (d, 1H), 7,75 (d, Η), 7,70 (bs, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,42-7,35 (m, ЗН), 7,37 (d, 1H), 7,14-7,00 (m, ЗН), 4,86 (s, активен Η), 4,03 (dd, 1Η), 3,09 (m, 1 Η), 2,82 (m, 1 Η), 2,66 (d, 1 Η), 2,52 (d, 1Η), 2,40 (d, 1Н), 2,30 (d, 1 Η), 2,24-2,14 (m, 2Η), 1,51 (два s, 6Н), 0,52-0,32 (m, 4Н).

DSC ендотерма на стапяне с най-висока температура 133°С и свързана топлина 25 J/g.

Дифракцията на рентгенови лъчи на прахообразен образец е показана на фигура 3.

ПРИМЕР 9

2-(2-(3(3)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етенил)фенил)-3-метансул фон ил окси пропил )фе н ил )-2-пропанол

Следват се общите процедури описани в примери 5 и 6, с изключение на това, че се използва 2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7дифлуоро-2-хинолинил)етенил)фенил )-3-хидроксипропил) бензоат в пример 5, етап 1, около 750 mL до около 1 L толуенвода се отстранява ацеотропно и в пример 6 се използва диметилформамид:ацетонитрил (3:1) като разтворители за получаване на съединението съгласно заглавието.

ПРИМЕР 10

-(((1(Н)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етенил)фенил )-3-(2-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропаноцетна киселина дициклохексиламиносол

Повтаря се общата процедура на пример 7, с изключение на това, че съединението от пример 9 се използва за получаване на съединението съгласно заглавието.

DSC ендотерма на стапяне с най-висока температура

• · · · · 9 ··· • · ··· · · ··· · · ··· • ·· · · · ·· · « »«· « « ···· ···· ···

- 35**Дифракция на рентгенови лъчи на прахообразен образец е показана на фигура 4.

ПРИМЕР 11

- (((1(Н)-(3-(2-(6,7-дифлуоро-2-хинолинил)етенил)фенил )-3-(2-( 1 -хидрокси-1 -метилетил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанацетат

Повтаря се общата процедура от пример 8, с изключение на това, че се използва съединението от пример 10 за получаване на съединението съгласно заглавието. DSC ендотерма с най-висока температура 119°С. Дифракция на рентгенови лъчи на прахообразен образец е показана на фигура 5.

ПРИМЕР 12

Алтернативен метод за получаване на 1 -(меркаптометил) циклопропаноцетна киселина

Етап 1: Диизопропилсулфит

Толуен (500 mL) и изопропанол (306 mL, 4 mol) се смесват под азот в 2 L колба снабдена с фуния за изкапване и термодвойка. От фунията за изкапване се прибавя тионилхлорид (73 mL, 1 mol) за период от 30 минути като температурата се поддържа при 15-25°С. След като завърши прибавянето, реакционната смес се поставя под вакуум, за да се отстрани HCI. При 150 mm се отбелязва енергично отделяне на HCI.

Налягането се намалява бавно. Когато спре отделянето на газ, сместа се концентрира, за да се отстрани толуенът и излишъкът изопропанол. Концентрирането продължава докато по-малко от 1% изопропанол остане. Добив = 159 д, 95%. За стабилизиране на продукта се прибавя триетиламин (1 mL) и зараждащата се утайка се филтрира. Разтворът се използва

както е.

Етап 2: 1 -(хидроксиметил)циклопропанацетонитрил

Диметилформамид (225 mL) и 1,1-циклопропандиметанол (26,6 g при 95 тегловни %, действително количество = 25,5 д, 250 mmol) се поставят в 1 L колба снабдена с вакуум дестилационен апарат . Дестилира се диметилформамид (25 mL) при 75°С/50 тора = 50 х 133,3 N/m² и към оставащия разтвор се прибавя разтвор на диизопропилсулфит в толуен (81,6 mL, 49,9 g, 300 mmol). Дестилира се толуен (50 mL) при 52°С/55 тора = 55 х 133,3 N/m² и оставащият разтвор има KF 98 цд/тЬ.

Прибавя се натриев трет-бутоксид (2 М в тетрахидрофуран, 2,0 mL) и дестилацията започва отново при 45°С/50 тора = 50 х 133,3 N/m² с 30 mL събран дестилат. Дестилацията продължава до събиране на 60 mL дестилат при 50-70°С/50 тора = 50 х 133,3 N/m². Прибавя се натриев третбутоксид (0,5 mL) и се дестилират 30 mL при 70-75°С/50 тора = 50 х 133,3 N/m², дестилацията се спира и сместа се поддържа при 70°С в продължение на 1 час и след това се охлажда до стайна температура. Добивът на 1,1-циклопропандиметанол циклосулфит е 33,0 д, 89%).

Към разтвора получен по-горе се прибавят натриев цианид (13,5 д, 275 mmol) и натриев йодид (7,5 д, 50 mmol) и хетерогенната смес бавно се затопля за 1 час до 70°С и отлежава в продължение на 40 часа при енергично разбъркване. Прибавя се толуен (400 mL) бавно при 70°С и след това на капки се прибавя вода за период от 30 минути. Сместа след това се суши чрез вакуумдестилация на 100 mL толуен, когато KF на сместа е 200 цд/mL тя се охлажда до 10°С и се филтрира.

• · • ··· • · • ·«· • · • ···

- 37 Утайката се промива с толуен (100 mL) и обединените филтрати съдържат 21,4 g от съединението съгласно заглавието (77% от

1,1 -циклоп ропилдиметанол).

Етап 3: 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил Продуктът от етап 2 в толуен/диметилформамид (1,9:1) (210 mL за 34,2 g от продукта) и триетиламин (49,4 mL, 0,354 mol) се смессват в тригърла 1 L облодънна колба снабдена с механична бъркалка и термоелемент, продухва се с азот и се охлажда до -15°С. На капки, за период от 0,5 час се прибавя мезилхлорид (26 mL, 0,339 mmol) като температурата се поддържа под +5°С.

Колкото се може по-бързо последователно се прибавят триетиламин (86 mL, 0,616 mmol) и тиолоцетна киселина (26,4 mL, 0,40 mol), сместа се отстранява от охлаждащата баня и се нагрява до 35°С. Тази температура се поддържа докато остане <1% от мезилата (около 7 часа). Прибавя се вода (250 mL) и сместа се разклаща и двете фази се разделят. Водната фаза се екстрахира с толуен (200 mL) и органичните фази се обединяват. Обединените органични фази (470 mL) съдържат

48,3 g (93%) от желания продукт.

Етап 4: 1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина

Разтворът на продукта от етап 3 (447 g съдържащ 48 g от продукта) се промива с дейонизирана вода (2 х 150 mL). В 1L тригърла колба снабдена с вход за азот и механична бъркалка, от органичния слой се отстранява кислородът. Прибавя се 5N NaOH също с отстранен кислород. Сместа се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 6-10 часа докато остане 2% от изходния продукт. Водният слой се отделя • ·

- 38 и се нагрява при 80°С в продължение на 12-16 часа докато не остане никакъв междинен продукт 1-(меркаптометил)циклопропанацетамид.

Реакционната смес се охлажда до 25-30°С и се прибавя 930 mL хептан с отстранен кислород. Сместа се подкислява до pH 3,5-4,0 с 5 М разтвор на NaHSO₄ за период от 1 час при разбъркване и и се оставя да се затопли до 30°С. Слоевете се разделят при 30°С и водният слой се екстрахира отново с 310 mL хептан. Обединените органични слоеве се концентрират до 180 mL.

Сместа се затопля до 34°С до пълно солубилизиране на продукта и след това се оставя бавно да се охлади до 25°С за период от 1 час.. Към сместа се прибавят зародишни кристали при 30°С. След разбъркване при 25°С в продължение на 1 час, за да се получи добро разпределение на зародишните кристали, сместа се охлажда до -5°С за период от 3 часа. След разбъркване при -5°С в продължение на 30 минути, сместа се филтрира и промива с 20 mL студен хептан. Съединението съгласно заглавието се получава като почти бяло кристално твърдо вещество (34,3 д, 83%).

ПРИМЕР 13

- (((1 (R )-(3-( 2-(7-хлоро-2-хинолин ил )етенил)-фе нил)-3(2-(1 -хидрокси-1 -метилетил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропаноцетна киселина дициклохексиламиносол кристализирана из толуен/хептан

Етап 1

В 2,0 L реактор снабден с механична бъркалка, термодвойка, вход за азот и фуния за добавяне се поставят

···· ···· · · ·

- 39 тетрахидрофуран (132 mL) и 1-(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина (9,830 g, 65,98 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути, за да се осигури пълно разтваряне. Получава се бистър бледожълт разтвор.

Разтворът се охлажда до -15+2°С. За период от 30 минути се прибавя норм-бутиллитий (1,70 М в хексан, 79,6 mL, 135,26 mmol) като температурата на реакционната смес се поддържа <5°С. Суспензията отлежава при -5±2°С в продължение на 30 минути.

Етап 2

В 250 mL колба снабдена с бъркалка, термодвойка и вход за азот се поставят мезилат от пример 6 (36,52 g, 62,68 mmol) и тетрахидрофуран (106 mL). Разтворът се охлажда до 0-5°С. Сместа се разбърква в продължение на 15 минути, за да се осигури пълно разтваряне. Получава се бистър бледожълт разтвор.

Етап 3

Разтворът на мезилата от етап 2 се премества през канюла в суспензията на дианиона от етап 1 при -5±2°С за период от 5 минути. Реакционният разтвор отлежава при 0±2°С в продължение на 15 часа. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне към хетерогенния жълт реакционен разтвор на 10%-ен воден разтвор на натриев хлорид (200 mL). Сместа се разклаща в продължение на около 10 минути и се оставя слоевете да се разделят. Органичният слой съдържащ продукта се промива с 0,5 М винена киселина (280 mL), след това се промива с вода (2 х 120 mL).

Разтворът съдържащ продукта се премества в 500 mL

едногърла колба. Към този разтвор се прибавя 250 mL толуен заедно с дициклохексиламин (14,44 mL, 72,60 mmol). Този бистър разтвор се обработва с Darco G-60 (1,8 g) и сместа се разбърква под азот в продължение на един час. Сместа се филтрира през слой солкафлок (12 д) като се използва толуен (20 mL) за промиване и пренасяне. Филтратът и промивките се обединяват под вакуум до -200 mL. След това се прибавят други 200 mL толуен и обемът отново се намалява до 200 mL.

Горният разтвор се разрежда с 640 mL толуен и се премества в 2,0 L тригърла колба снабдена с механична бъркалка, термоелемент, вход за азот и фуния за добавяне. Към бистрия разтвор се прибавят зародишни кристали на дициклохексиламиносол на съединението съгласно заглавието (200 mg) предварително кристализирала из толуен/хептан. Получената смес отлежава в продължение на около 3 часа, през което време се образува слаба суспензия. Проба от суспензията се изследва чрез кръстосана поляризационна микроскопия за установяване кристалността на твърдото вещество. Бавно се прибавя хептан (280 mL) за период от 2 часа като се поддържа добро разбъркване на суспензията. Суспензията отлежава при 20+2°С една нощ. Проба от суспензията се изследна чрез кръстосана поляризационна микроскопия за установяване кристалността на твърдото вещество. Суспензията се филтрира чрез изсмукване и филтърната утайка се промива с 1:1 хептан:толуен (200 mL). Продуктът се суши под вакуум при 40±2°С при продухване с азот. Изолираният добив на дициклохексиламиносолта съгласно заглавието е 40,39 g (чистота 99,3 А%, >99,8% ее, 80,6% добив).

В случай, че чистотата та продукта е под 99%, продуктът

- 41 може да се пречисти още чрез пресичане с толуен/хептан. Например, дициклохексиламиносолта (98,6 А% чистота, 10,3 д) се пресича с толуен/хептан (1,5:1, 300 mL) при стайна температура в продължение на 5 часа. Суспензията се филтрира и суши както по-горе като се получава допълнително пречистена дициклохексиламиносол (9,663 д, 99,4 А%).

Дифракция на рентгенови лъчи на прахообразна проба е показана на фигура 6.

ПРИМЕР 14

Алтернативен метод за получаване на натриев 1-(((1(R)(3-(2-(7-хлоро-2-хинолин ил )етен ил )-фенил )-3-( 2-(1 -хидрокси-1 метилетил )фен ил )пропил)тио)метил)циклопропанацетат

L облодънна тригърла колба снабдена с бъркалка задвижвана отгоре и барботьор за азот се зарежда с 285 mL толуен, 85 mL тетрахидрофуран и 215 mL дейонизирана вода. Към тях се прибавя 25,0 g твърда дициклохексиламиносол на1(((1(Н)-(3-(2-(7-хлоро-2-хинолинил)етенил)фенил)-3-(2-(1хидрокси-1-метилетил)фенил)пропил)тио)метил) циклопропаноцетна киселина (97,3 тегловни % чистота). Към получената суспензия се прибавя 23,3 mL 2,04 М водна оцетна киселина.

Колбата се продухва три пъти с азот и вакуум и се оставя под слой азот. Двуфазната смес се разбърква в продължение на 15 минути. Разбъркването спира и сместа се премества в 1000 mL делителна фуния, сместа отстоява 15 минути и водният слой се изхвърля.

Органичният слой се промива с дейонизирана вода (2 х

215 mL) както по-горе и органичният слой се връща в 1 L облодънна колба и се продухва той пъти с азот и вакуум. Към

• · · · · · · * · · ···· · ···· ···· ··· *- 42**-......

органичния слой се прибавя 0,500 М разтвор на натриев хидроксид в 1% воден етанол (63,3 mL). В края на прибавянето се получава бистра фаза. Полученият разтвор се филтрира през 0,45 gm филтър от найлонова мембрана (препокрит с 2,5 д солкафлок) във втора 1 L облодънна колба. Фунията се промива с 50 mL толуен, който се обединява с началния филтрат. Полученият разтвор се дестилира под вакуум (Т<40°С до обем -165 mL. Прибавя се толуен (165 mL, 0,45 gm филтриран) и разтворът се концентрира до 165 mL. Етапът на разреждане с толуен и концентриране се повтаря до получаване на разтвор с 165 mL краен обем.

Суспензия от зародишни кристали се получава в 1 L насмолен барабан снабден с бъркалка задвижвана отгоре и барботьор за азот. Насмоленият барабан се зарежда с 32 mL 0,45 gm филтриран толуен, 64 mL 0,45 gm филтриран ацетонитрил и 3,86 д зародишни кристали от натриевата сол на съединението съгласно заглавието.

Концентратът на натриевата сол (165 mL) и сушен със сито 0,45 gm филтриран ацетонитрил (330 mL, KF < 100 gg/mL) се прибавят едновременно към приготвената суспензия от зародишни кристали за период от 8 часа през две помпи зза разтвор за инжектиране.Температурата на суспензията от зародишни кристали се поддържа при 20°С по време на прибавянето и скоростта на изтичане се съгласува, за да се поддържа съотношение на разтворителя за кристализация -2:1 ацетонитрил:толуен. Видът на суспензията и концентратът на супернатантата под микроскоп се следят по време на едновременното прибавяне. След завършване на прибавянето,

··· ··· · · · • · ··· · · ··· · · ··· • ·· · · · ·· ·· ·*·· · ···· ···· ··· *- 43**получената суспензия отлежава една нощ при 20°С (16 часа).

Кристалната суспензия се филтрира под вакуум чрез пропускане на азот, като се оставя -100 mL суспензия да послужи като кристални зародиши за следваща кристализация. Филтърната утайка се промива с 238 mL сушен със сито 0,45 цт филтриран ацетонитрил (KF < 100 μς/ιτιί). Получената филтърна утайка се суши във вакуумсушилня при 40-45°С в продължение на 48 часа. Получават се общо 17,75 g натриева сол (99,3 тегловни %).

Както е описано по-горе се повтаря получаването на натриева сол и цикъла на кристализация като се използва суспензията от кристали от първия цикъл за кристални зародиши. След завършване на втория цикъл кристализация цялата суспензия се филтрира без да се оставя за кристални зародиши Общото количество изолиран продукт от втория цикъл е 20,38 g (99,7 тегловни %). Целият баланс на продукта от двата цикъла е 95,2%, с добив 92,1% (коригиран с механичните загуби при вземане на проби дължащи се на спиране на кристал изатора).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за получаване на съединение с формула (I) или негова натриева сол (0 в която НЕТ означава 7-хлорохинолин-2-ил или 6,7дифлуорохинолин-2-ил, характеризиращ се с това, че се получава дилитиев дианион на 1-(меркаптометил)цикло пропаноцетна киселина и този дианион взаимодейства със съединение с формула (II) в която НЕТ е дефиниран по-горе и L е арилсулфонил или алкилсулфонил.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I) получено като свободна киселина се превръща в дициклохексиламиносол.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че НЕТ е 7-хлорохинолин-2-ил и L е метансулфонил.
4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че НЕТ е 7-хлорохинолин-2-ил и L е метансулфонил.
5. Дициклохексиламиносол на съединение с формура (I).

··· · · · ·· · • · ··· · · ··· ·« ··· • · · · · · · ♦ ·♦ · ·· ·· • · · · ···· · ·· ’ - 2
6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че е дициклохексиламиносол на 1-(((1 (R)-3-(2-(7хлоро-2-хинолин ил )етен ил )фен ил )-3-(2-( 1 -хидрокси-1 метилетил)фен ил )пропил)тио)метил)цикл оп ропан оцетна киселина.
7. Дициклохексиламиносол съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че има рентгенова дифракция на прахообразна проба подобна на тази показана на фиг.2.
8. Дициклохексиламиносол съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че има рентгенова дифракция на прахообразна проба подобна на тази показана на фиг.6.
9. Метод за получаване на кристална натриева сол на съединение с формула (I), характеризиращ се с това, че дициклохексиламиносолта на съединение с формула (I) се обработва с киселина, така полученият продукт се обработва с източник на натриев йон и натриевата сол се кристализира.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че НЕТ е 7-хлорохинолин-2-ил.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че разтворителят за кристализацията е толуен.ацетонитрил.
12. 1 -(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина или нейна дилитиева сол.
13. Метод за получаване на 1(меркаптометил)циклопропаноцетна киселина, характеризиращ се с това, че 1-(ацетилтиометил)циклопропанацетонитрил се разтваря в органичен разтворител, полученият разтвор се обработва с воден разтвор на основа, за да се образува двуфазна система.

• · • ··· • · · · ···· · · ·
14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е толуен и основата е натриев хидроксид.
15. Кристален 2-(2-(3(8)-(3-(2-(7-хлоро-2-хинолинил)- етенил)фенил)-3-метансулфонилоксипропил)фенил)-2-пропанол с формула