CZ286079B6

CZ286079B6 - Způsob výroby chemické sloučeniny, chemická sloučenina a její dicyklohexylaminová sůl, způsob výroby soli

Info

Publication number: CZ286079B6
Application number: CZ19961878A
Authority: CZ
Inventors: Mahadevan Bhupathy; James M. Mcnamara; Daniel R. Sidler; Ralph P. Volante; James J. Bergan; Hsien Hsin Tung
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 2000-01-12
Also published as: TW448160B; FI962641L; EP0737186A1; PL315155A1; EP0737186B1; DE69412644D1; FI962641A0; JP3640962B2; KR100319336B1; CN1219535A; HU9601775D0; HU226394B1; TW416948B; AU686303B2; CN101081834B; RU2140909C1; BG62850B1; ES2122534T3; HK1009269A1; LV12313B

Abstract

Způsob výroby sloučeniny o vzorci I nebo její sodné sole, u nichž HET je 7-chlorochinolin-2-yl nebo 6,7- difluorochinolin-2-yl reakcí dilithného dianionu kyseliny 1-(merkaptomethyl)-cyklopropanoctové se sloučeninou o vzorci II, kde HET odpovídá předchozí definici a L je arylsulfonyl nebo alkylsulfonyl, dicyklohexylaminová sůl sloučeniny o vzorci I, meziprodukt, spadající pod vzorec II a meziprodukt kyseliny 1- (merkaptomethyl)cyklopropanoctové.ŕ

Description

Způsob výroby cbinolinové sloučeniny a její soli, chinolinová sloučenina a meziprodukt

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby leukotrienových antagonistů.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny představují skupinu místně působících hormonů, vytvářených v živých systémech z kyseliny arachidonové. Hlavními leukotrieny jsou leukotrien B₄ (zkráceně LTB₄), LTC₄, LTD₄a LTE₄. Biosyntéza těchto leukotrienů začíná působením enzymu 5-lipogenázy na kyselinu arachidonovou za vzniku epoxidu, známého jako leukotrien A4 (LTA₄), který je přeměňován na ostatní leukotrieny v následných enzymatických krocích. Další podrobnosti biosyntézy a metabolismu leukotrienů je možné nalézt v knize „Leukotrienes and Lipoxygenases“, ed. J. Rokách, Elsevier, Amsterodam (1989). V Rokachově knize je rovněž diskutováno působení leukotrienů v živých systémech ajejich příspěvek k různým chorobným stavům.

V poslední době bylo u množství sloučenin o vzorci (1), v němž A představuje volitelně substituovaný heterocykl, ajejich farmaceuticky přijatelných solí prokázáno jejich působení jako antagonistů leukotrienů a inhibitorů biosyntézy leukotrienů.

(1)

EP 480717 předkládá sloučeniny o vzorci (1), v němž A představuje volitelně substituovaný chinolin; podrobněji je uváděna sloučenina, u níž A představuje 7-chloro-2-chinolinyl. US patent 5270324 předkládá dvě sloučeniny o vzorci (1), kde A představuje 6-fluoro- nebo 6,7difluorochinolinyl. V souběžné přihlášce U.S.S.N. 994869, podávané 22. 12. 1992 (zveřejněná přihláška EP 604 114) jsou předkládány sloučeniny, u nichž A představuje halogenem substituovaný thieno[2,3-b]pyridin, zejména 2,3-dichlorthieno[2,3-b]pyridin-5-yl.

Uváděné syntézy sloučenin o vzorci (1) probíhají cestou odpovídajících methylesterů a zahrnují spojení methyl-l-(merkaptomethyl)cyklopropanacetátu s mesylátem, představovaným vzorcem (III), vytvářeným in šitu. Methylestery sloučenin o vzorci (I) jsou hydrolyzovány na volné kyseliny a ty jsou přeměňovány přímo na odpovídající sodné sole. Tento postup není zvlášť vhodný pro výrobu ve velkém měřítku, neboť vyžaduje únavné chromatografické čištění methylesterových meziproduktů a/nebo konečných produktů a výtěžky produktu jsou nízké. Kromě toho jsou konečné produkty, jako sodné sole, získávány v podobě amorfních pevných látek, které se často příliš nehodí pro farmaceutické přípravky.

Existuje tedy potřeba účinného způsobu syntézy sloučenin o vzorci (1), který by byl vhodný pro větší objemy, poskytoval zlepšený celkový výtěžek produktu a zajistil sodné sole produktu v krystalické formě.

- 1 CZ 286079 B6

King se spoluautory popisuje v J. Org. Chem. 58, 3731-3735, 1993, syntézu L-699 392 cestou následující ho reakčního sledu (posloupnosti):

Podstata vynálezu io Předkládaný vynález se týká zlepšeného způsobu výroby sloučenin vzorce (I), jejích solí a jejího prekurzoru, kyseliny l-(merkaptomethyl)-cyklopropanoctové.

Sloučeniny o vzorci I jsou antagonisty leukotrienů a jsou vhodnými činidly k léčbě astmatu, stejně jako jiných stavů, zprostředkovávaných leukotrieny, jako zánětu a alergií.

Předkládaný vynález poskytuje v jednom aspektu způsob výroby sloučeniny o vzorci I nebo její sodné soli

(D

-2CZ 286079 B6 kde HET je 7-chlorochinolin-2-yl nebo 6,7-difluorchinolin-2-yl, přičemž tento způsob zahrnuje: vytvoření dilithného dianinonu kyseliny l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové a reakci uvedeného dianinonu se sloučeninou o vzorci II

OD kde HET odpovídá předcházející definici a L je arylsulfonyl nebo alkylsulfonyl. HET je s výhodou 7-chlorochinolin-2-yl a L methansulfonyl. V upřednostňovaném provedení způsob dále zahrnuje: přeměnu sloučeniny o vzorci I na dicyklohexylaminovou sůl a přeměnu dicyklohexylaminové soli sloučeniny o vzorci I na odpovídající sodnou sůl.

Předkládaný vynález poskytuje v jiném aspektu dicyklohexylaminovou sůl sloučeniny o vzorci I. Dicyklohexylaminová sůl je snadno izolovatelná v krystalické formě a s výhodou se používá jako prostředek k vyčištění sloučeniny o vzorci I a k výrobě krystalické sodné sole sloučeniny o vzorci I.

Jiným aspektem vynálezu je poskytnutí způsobu výroby krystalické sodné soli sloučeniny o vzorci I, který zahrnuje: působení kyselinou na dicyklohexylaminovou sůl sloučeniny o vzorci I; působení zdrojem sodných iontů na takto získaný produkt a krystalizaci sodné sole sloučeniny o vzorci I. V upřednostňovaném provedení je uvedenou kyselinou kyselina octová a zmíněná krystalizace se provádí ze soustavy toluen/acetonitril.

Vynález rovněž předkládá látku, složenou ze sloučeniny 1 a (merkaptomethyl)cyklopropanoctové kyseliny a sole této látky, s výhodou dilithnou sůl. Pro uskutečnění vynálezu je možno použít způsobu výroby kyseliny l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové, který zahrnuje: zajištění roztoku l-(acethylthiomethyl)-cyklopropanacetonitrilu v organickém rozpouštědle; ovlivnění tohoto roztoku vodným roztokem bazického činidla k vytvoření bifazické fáze. V upřednostňovaném provedení je uvedeným bazickým činidlem hydroxid sodný.

Ještě dalším aspektem vynálezu je poskytnutí krystalických methansulfonátů o vzorci ΠΙ

kde HET odpovídá definici, uvedené pro vzorec (I).

Definice zkratek:

AcS = acetylthio

DCHA = dicyklohexylamin

DMF = dimethylformamid

DSC = diferenční skanovací kalorimetrie

HOAc = kyselina octová

IPAc = isopropylacetát

MsCI - methansulfonylchlorid - mesylchlorid

RT = laboratorní teplota

THF = tetrahydrofuran

Výraz „arylsulfonyl“ označuje jakékoli benzensulfonylové skupiny, běžně používané k přeměně hydroxylové skupiny na uvolňovanou skupinu a zahrnuje substituovaný benzensulfonyl, jako toluensulfonyl.

Výraz „alkylsulfonyl“ označuje sulfonyl nižšího alkanu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku, jako methansulfonyl.

Před podrobným popisem vynálezu je nejprve krátce diskutován celkový sled následných reakcí (reakční posloupnost) syntézy sloučenin o vzorci I. Reakční posloupnost, vycházející ze známých látek, je znázorněna na schématech 1 až 3.

Schéma 1

(1a)

(VII) (1c)

(1d)

-4CZ 286079 B6

Schéma 1 zobrazuje přípravu prekurzoru vedlejšího řetězce kyseliny thiomethylcyklopropanoctové. V kroku (la) je l,l-di(hydroxymethyl)cyklopropan IV přeměňován na odpovídající cyklický siřičitan V za použití thionylchloridu a za přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen. Reakce je v zásadě skončena adicí thionylchloridu.

V kroku (lb) se na cyklický siřičitan V působí katalytickým množstvím jodidu sodného a kyanidu sodného k získání odpovídajícího hydroxynitrilu VI. Reakce se provádí v soustavě dimethylformamid/toluen nebo dimethylformamid/isopropylacetát při teplotě v rozmezí od 65 do 90 °C. S výhodou je reakční teplota přibližně 70 °C.

V kroku (lc) je hydroxynitril VI nejprve přeměněn na mesylát téže sloučeniny za použití methylsulfonylchloridu a za přítomnosti terciární aminové báze, jako je diisopropylethylamin, triethylamin a podobně. Mesylát je poté ovlivňován thioacetátem draselným k poskytnutí 1(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitrilu VII. Jinou možností je ovlivnění mesylátu kyselinou thiooctovou v přítomnosti báze, jako je triethylamin, k poskytnutí sloučeniny VII.

V kroku (ld) je l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitril VII přeměněn na l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctovou kyselinu VIII v dvoufázovém (bifazickém) systému rozpouštědla. Tento kroj je podrobněji popsán dále v popisu vynálezu.

Reakční posloupnost schématu 1 může být rovněž prováděna následujícím postupem.

Konverze cyklického siřičitanu V může být prováděna reakcí diolu IV s diisopropylsiřičitanem [(CH₃)₂CH]₂SO₃, který je naopak získáván z thionylchloridu a isopropanolu. Reakce diolu a diisopropylsiřičitanu se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je soustava dimethylformamid/toluen, a v přítomnosti katalytického množství báze, jako je sodný t-butoxid. Reakční roztok je s výhodou vysušen (do KF < 100 pg/ml) před přidáním báze. Isopropanol, vznikající v reakci, je destilačně odstraňován ke směrování reakce směrem k tvorbě produktu. Kyanid sodný a katalytický jodid sodný se přidávají k roztoku cyklického siřičitanu a reakce se provádí při zvýšené teplotě, např. při asi 70 °C, k získání hydroxynitrilové sloučeniny VI. Kyanid sodný a jodid sodný jsou před použitím s výhodou sušeny.

Hydroxynitril VI v soustavě toluen/DMF je přeměněn na odpovídající mesylát tak, jak bylo popsáno výše. Poměr toluenu vůči DMF pro mesylaci činí s výhodou více než 1,9:1; používaný poměr je typicky přibližně 2,1-2,4:1. Nahražení mesylové skupiny kyselinou thiooctovou v přítomnosti báze, jako je triethylamin, poskytuje sloučeninu VII, která se pak hydrolyzuje tak, jak je popsáno dále, k poskytnutí thiolové kyseliny VIII.

-5 CZ 286079 B6

Schéma 2

Schéma 2 znázorňuje přípravu té části sloučenin o vzorci (I), která tvoří jejich kostru. Ve schématu 2 představuje R skupinu nižšího alkylu jako je methyl nebo ethyl; L je arylsulfonyl či alkylsulfonyl, například toluensulfonyl nebo methansulfonyl. S výhodou je R methyl a L methansulfonyl. V kroku (2a) je hydroxyester IX přeměňován na diol X za použití Grignardova činidla jako je methylovaný chlorid hořečnatý a v přítomnosti chloridu čeřitého. Molámí poměr chloridu čeřitého vůči methylovanému chloridu hořečnatému (CeCfyCHjMgCI) může být od 1:1 do asi 1:5 a s výhodou je asi 1:4 až asi 1:5; molámí poměr hydroxyesteru IX a chloridu čeřitého se může pohybovat od asi 1:0,25 přibližně do 1:1 a s výhodou je přibližně od 1:0,5 do 1:1. Reakce se provádí za bezvodých podmínek, s výhodou za použití předem vysušeného chloridu čeřitého, hydroxyesteru IX a rozpouštědel. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je soustava THF/toluen, při teplotě v rozmezí přibližně od -5 °C do 5 °C. Reakční roztok obsahující diol X může být zahuštěn a použit v dalším kroku, nebo může být diol X krystalizován ze soustavy aromatického rozpouštědla jako je toluen a uhlovodíkového rozpouštědla jako je hexan nebo heptan, v poměru přibližně 1:1 až 1:3.

V kroku (2b) se k přeměně diolu X na mesylát II používá methansulfonylchlorid. Tato reakce je dále v popisu podrobněji popsána.

-6CZ 286079 B6

Schéma 3

-OH

Schéma 3 znázorňuje jeden aspekt předkládaného vynálezu, který se týká zlepšeného způsobu výroby sloučeniny o vzorci I. V kroku 3a je dilithná sůl l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové kyseliny Vlila spojena se sulfonátem o vzorci II. Kyselina l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctová VIII je tedy nejprve přeměněna na dilithný dianion uvedením prvně zmíněné sloučeniny do styku s lithnou bází jako je n-butyllithium v hexanu nebo heptanu a podobně. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je THF, toluen nebo jejich směs a při teplotě nižší než 0 °C, typicky při teplotě přibližně -5 °C či nižší.

Sulfonát (II) se přidává do roztoku dilithného dianinonu. Sulfonát lze přidávat přímo jako pevnou látku, anebo v roztoku inertního organického rozpouštědla jako je THF nebo toluen, s výhodou pak THF. Vzhledem k tomu, že sulfonát II má v roztoku omezenou stabilitu, připravuje se roztok sulfonátu s výhodou těsně před přidáním k roztoku dianinonu a v každém případě je nejlépe ho použít během přibližně 30 minut.

Reakční směs se udržuje při teplotě nižší než 0 °C, obecně při asi -5 °C až do skončení reakce, která je typicky dokončena během přibližně 10 hodin. Reakční směs, obsahující požadovaný

-7CZ 286079 B6 produkt je pak upravena vodou rozpustnou karboxylovou kyselinou, například kyselinou octovou, šťavelovou, vinnou a podobně, k poskytnutí sloučeniny o vzorci I ve formě volné kyseliny. Upřednostňovanou karboxylovou kyselinou je kyselina vinná.

V upřednostňovaném ztělesnění je sloučenina o vzorci (I), jak byla získána výše, přeměněna na dicyklohexylaminovou (DCHA) sůl. Pak se k roztoku sloučeniny o vzorci I v ethylacetátu přidá dicyklohexylamin, následovaný hexany, k vyvolání krystalizace dicyklohexylaminové sole. Upřednostňovaný poměr ethylacetátu vůči hexanům je přibližně 1:1 až 1:2. K urychlení tvorby krystalů se do roztoku ethylacetát/hexan s výhodou přidává zárodečný krystal dicyklohexylaminové sole. Dicyklohexylaminové sole krystalizují jako jehličky.

Druhá krystalická forma DCHA sole sloučeniny o vzorci (I) může být získána krystalizaci ze soustavy toluen/heptan. Na volnou kyselinu sloučeniny o vzorci I v organickém rozpouštědle jako THF se tedy působí dicyklohexylaminem; poté je přidán toluen a roztok je zahuštěn k odstranění THF. Po naředění dalším toluenem je do toluenového roztoku přidán heptan. Poměr toluenu a heptanu činí 2:1 až 3:1. Krystalizaci lze urychlit přídavkem zárodečných krystalů DCHA sole, získaných dříve ze soustavy toluen/heptan.

Krystalická DCHA sůl sloučeniny o vzorci I, kde HET je 7-chlorochinolin-2-yl, získaná ze soustavy toluen/heptan (forma B) se liší od dřívější formy (formy A), získané ze soustavy ethylacetát/hexany. Formy A a B vykazují odlišný difrakční profil rentgenového záření (Xpaprsků), jak je znázorněno na obrázcích 2 a 6. Forma B byla shledána jako termodynamicky stabilnější polymorfní forma, neboť má vyšší bod tání a je méně rozpustná než forma A v různých rozpouštědlech při laboratorní teplotě. Křivka diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) formy B vykazuje při rychlosti zahřívání 10 °C za minutu jednoduchou endotermu rozkladu táním s extrapolovanou počáteční teplotou přibližně 139 °C, teplotním maximem 143 °C a přidruženým teplem přibližně 71 J/g. Křivka DSC formy A vykazuje za stejných podmínek jednoduchou endotermu rozkladu táním s extrapolovanou počáteční teplotou přibližně 117 °C, teplotním maximem 124 °C a přidruženým teplem přibližně 61 J/g. Rozpustnost formy A při 25 °C činí 13,5 ± 0,6 mg/ml v toluenu a 7,5 ± 0,1 mg/ml v ethylacetátu; rozpustnost formy B činí 18,7 ± 0,2 mg/ml v toluenu a 6,6 ± 0,1 mg/ml v ethylacetátu.

Snadno izolovatelná krystalická dicyklohexylaminová sůl ve kterékoli formě nabízí jednoduchou a účinnou metodu k vyčištění sloučeniny o vzorci I, čímž se obejde nutnost únavného chromatografického čištění a výsledkem jsou vyšší výnosy produktu.

Nyní zpět k různým jiným aspektům předkládaného vynálezu. Jiný aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob výroby krystalické sodné sole sloučeniny o vzorci I z odpovídající dicyklohexylaminové sole. Dicyklohexylaminová sůl (la) je přidávána k důkladně míchané směsi organického rozpouštědla a vody. Organickým rozpouštědlem může být například aromatický uhlovodík, s výhodou toluen, nebo ester jako ethylacetát, ether jako THF, anebo směs těchto látek, například soustava toluen/THF. Do této suspenze se při laboratorní teplotě přidává vodou rozpustná organická kyselina, například kyselina octová, šťavelová, vinná a podobně; s výhodou se používá kyselina octová. Na organickou vrstvu, obsahující volnou kyselinu, se pak působí zdrojem sodného iontu, například hydroxidem sodným, který je používán v přibližně ekvimolárním množství vzhledem k volné kyselině.

Roztok sodné sole v organickém rozpouštědle je azeotropicky sušen ve vakuu a zahuštěn. Při zvýšené teplotě 35 °C až 45 °C, typicky při 40 °C, se přidává acetonitril. K urychlení krystalizace se roztok zaočkuje dříve vytvořenými krystaly sodné sole. Jakmile vznikne dobré zárodečné lože (během 2 hodin, přibližně 30-90 minut při 40 °C), přidá se více acetonitrilu k zisku konečného poměru acetonitrilu a toluenu v rozmezí asi od 2:1 do 9:1, s výhodou pak v poměru asi 3:1. Krystalická sodná sůl sloučeniny o vzorci (I) je shromážděna po přibližně 8-12 hodinách při 40 °C.

-8CZ 286079 B6

Vyvinut byl rovněž polonepřetržitý postup krystalizace sodné sole sloučeniny o vzorci I a je popsán v příkladech.

Dalším hlediskem vynálezu je nová sloučenina, kyselina l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctová VIII a její soli, především dilithné soli, jako meziprodukt pro látky vzorce I. Sloučeniny VIII se připravuje z l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitrilu VII bazicky katalyzovanou hydrolýzou. Bylo zjištěno, že důsledkem ve vodě probíhající hydrolýzy je významné množství nečistot. Množství nečistoty v reakční směsi je významně sníženo při provádění hydrolýzy v dvoufázovém systému, obsahujícím organické rozpouštědlo a vodu. V dvoufázové hydrolýze je požadovaný meziprodukt, thiolát l-(merkaptomethyl)-cyklopropanacetonitrilu, obsažen ve vodné vrstvě, zatímco neutrální nečistoty zůstávají v organické vrstvě a jsou tak snadněji odstranitelné. Navíc může být v dvoufázové hydrolýze použita surovina VII k odstranění potřeby chromatograficky čistit sloučeninu VII.

Sloučenina Vlije rozpuštěna v organickém rozpouštědle; vhodnými rozpouštědly jsou například aromatické uhlovodíky jako toluen, xyleny a podobně; upřednostňovaným rozpouštědlem je toluen. Na roztok sloučeniny VII v organickém rozpouštědle se působí vodným roztokem báze, jako je hydroxid sodný. Reakci lze provádět při teplotě, pohybující se od laboratorní teploty až k bodu refluxu reakční směsi. Hydrolýza sloučeniny VIII je obecně dokončena během několika dnů při laboratorní teplotě; typicky během 6 dnů; a při refluxu během několika hodin.

Dvoufázová směs je s výhodou udržována při laboratorní teplotě až do doby, než je výchozí materiál VII v zásadě převeden na meziprodukt, sodný thiolát l-(merkaptomethyl)cyklopropanacetonitrilu; typicky 6 až 18 hodin. Vodný roztok s obsahem meziproduktu se oddělí od organické vrstvy, obsahující nežádoucí nečistoty. Vodný roztok je k dokončení přeměny na sloučeninu VIII udržován při teplotě zvýšené až do bodu refluxu, např. při 80 °C po asi 12-16 hodin.

Poté je roztok okyselen k vytvoření sloučeniny VIII jako volné kyseliny a extrahován organickým rozpouštědlem jako je toluen nebo heptan; poté je zahuštěn. Zahuštěný roztok sloučeniny VIII v toluenu je stálý po několik měsíců, případně může být sloučeniny VIII krystalizována z uhlovodíkových rozpouštědel jako z hexanů, heptanu, pentanu a podobně k odvržení některých nečistot, přítomných ve výchozím materiálu VII. Směs sloučeniny VIII v heptanu je tedy zahřívána na 34 °C k úplnému rozpuštění sloučeniny a ponechána pomalu chladnout na asi 25 °C. Zaočkování směsi krystaly sloučeniny VIII může být použito k urychlení tvorby krystalů. Pro tvorbu krystalů je směs ochlazena na asi -5 °C po dobu 3 hodin.

Další hledisko předkládaného vynálezu jsou krystalické mesyláty vzorce III:

kde HET odpovídá předchozí definici pro vzorec I; HET je s výhodou 7-chlor-2-chinolinyl.

-9CZ 286079 B6

Mesylát III se připravuje zodpovídajícího diolu. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je toluen, nebo toluen a acetonitril či THF. Jinými vhodnými rozpouštědly jsou například DMF nebo soustava DMF/acetonitril. Reakce se provádí v přítomnosti terciárního bazického aminu jako je diisopropylethylamin a při teplotě < 0 °C, s výhodou mezi přibližně -25 °C až-15 °C. Reakce je obvykle skončena během 5 hodin. Upřednostňovanými podmínkami pro selektivní monomesylaci v sekundární hydroxylové poloze jsou: rozpouštědlo toluen/acetonitril přednostně v poměru asi 1:2 až 1:3, reakční teplota v rozmezí přibližně -25 °C až -15 °C a jako báze diisopropylethylamin. Mesylát II má v roztoku omezenou stabilitu; je proto s výhodou izolován v pevné formě, která je při skladování při teplotě -15 °C a nižší dostatečně stálá po dobu 6 měsíců či déle. Krystalizace mesylátu III se s výhodou provádí při teplotě 5 °C či nižší ze směsi toluen/acetonitril, s výhodou v poměru asi 1:2 až 1:3. Izolace mesylátu III umožňuje pro sloučeniny o vzorci I provádět spojení s thiolovou kyselinou Vlila jako proces ve velkém měřítku.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 zobrazuje rentgenový difrakční profil sloučeniny podle příkladu 6. Obrázek 2 zobrazuje rentgenový difrakční profil sloučeniny podle příkladu 7. Obrázek 3 zobrazuje rentgenový difrakční profil sloučeniny podle příkladu 8. Obrázek 4 zobrazuje rentgenový difrakční profil sloučeniny podle příkladu 10 Obrázek 5 zobrazuje rentgenový difrakční profil sloučeniny podle příkladu 11, Obrázek 6 zobrazuje rentgenový difrakční profil sloučeniny podle příkladu 13.

U všech obrázků jsou na ose x vyneseny stupně 2 Θ a na ose y je vynesena intenzita (v počtu impulzů).

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou uváděny k lepšímu dokreslení předkládaného vynálezu. Příklady nejsou zamýšleny jako omezující jakýmkoli způsobem rozsah vynálezu, jak je definován v nárocích.

Příklad 1

Cyklický siřičitan l,l-di(hydroxymethyl)cyklopropanu

Metoda A:

Do baňky s kulatým dnem a o obsahu 1 litru, doplněné míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a vstřikovací pumpou byl umístěn dichlormethan (645 ml) a 1,1— di(hydroxymethyl)cyklopropan (10,64 g; 97,93 mmol). Směs byla míchána 10 minut k zajištění úplného rozpuštění. Přidán byl N,N-diisopropylethylamin (34,21 ml; 195,86 mmol) a roztok byl ochlazen na 0-5 °C. Thionylchlorid (7,01 ml; 96,04 mmol) byl přidáván vstřikovací pumpou podpovrchově pomocí teflonové jehly po dobu 60 minut. Reakční roztok byl převeden do dělící nálevky, obsahující studený (0-5 °C) fosfátový pufr (pH=7,2; 650 ml). Po ekvilibraci byly vrstvy odděleny. Roztok produktu v dichlormethanu byl promyt 2% (hmotn. %) roztokem chloridu sodného (650 ml) a poté byl při 35—40 °C a za atmosférického tlaku azeotropně sušen a zahušťován 50 ml. Stanovený výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu = 13,07 g (90 %).

-10CZ 286079 B6

Metoda B:

Kalibrovaný válec, opatřený skleněnou zabroušenou spojkou, byl naplněn 7,14 ml (97,9 mmol) thionylchloridu a poté byl jeho obsah naředěn toluenem na objem 21 ml.

Do baňky s kulatým dnem a o obsahu 1 litru, doplněné míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a vstřikovací pumpou byl umístěn toluen (636ml), l,l-di(hydroxymethyl)cyklopropan (10,00 g; 97,9 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (32,41 ml; 186,1 mmol). Dvoufázová směs byla důkladně míchána při 22 °C. Roztok thionylchloridu a toluenu (21 ml; 97,9 mmol) byl přidáván vstřikovací pumpou podpovrchově pomocí teflonové jehly po dobu 90 minut za udržování teploty reakce < 40 °C. Po dokončení adice thionylchloridu byla reakční směs míchána dalších 6-12 hodin k zajištění maximální přeměny na cyklický siřičitan. Reakční směs byla převedena do dělicí nálevky, obsahující studený (0-5 °C) fosfátový pufr (pH=7,2; 650 ml). Po ekvilibraci byly vrstvy odděleny, roztok produktu v toluenu byl promyt 2% (hmotn. %) roztokem chloridu sodného (650 ml) a poté byl azeotropně sušen a zahuštěn při 40-45 °C/9,33 kPa (70 torr) na 70 ml. Stanovený výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu = 12,33 g (85%).

Příklad 2 l-(hydroxymethyl)cyklopropanacetonitril

Metoda A:

Baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, doplněná horním míchadlem, termoelektrickým článkem, destilační hlavou a jímací baňkou byla naplněna roztokem cyklického siřičitanu z příkladu 1 v dichlormethanu (61 ml; 158,9 mg/ml; 9,69 g). Roztok byl zahuštěn na přibližně 20 ml destilací za atmosférického tlaku. Do předsměsi byl přidán isopropylacetát (2 x 30 ml) a destilace pokračovala až do konečného objemu 13 ml. K roztoku byl při teplotě vyšší než 55 °C přidán dimethylformamid (21 ml) a roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu.

Baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, doplněná horním míchadlem, termoelektrickým článkem, refluxním chladičem a přívodem dusíku byla naplněna 40 ml výše uvedeného roztoku cyklického siřičitanu (9,28 g; 62,6 mmol) v soustavě DMFiIPAc (4:1). Při laboratorní teplotě byly přidány kyanid sodný (4,61 g; 94 mmol) a jodid sodný (3,75 g; 25,0 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 70 ± 3 °C a ponechána při této teplotě odstát až do úplného proběhnutí reakce. Pak byla reakční směs ponechána zchladnout až na laboratorní teplotu a naředěna studeným (0-5 °C) isopropylacetátem (187 ml). Temně žlutá kašovitá směs (218 ml) byla převedena do dělicí nálevky, obsahující studený (0-5 °C) 1,0 M roztok hydroxidu sodného (107 ml). Po ekvilibraci byly vrstvy odděleny a organická vrstva byla promyta solným roztokem (53 ml). Vodná vrstva byla zpětně extrahována studeným (0-5 °C) isopropylacetátem (107 ml) a organická vrstva byla promyta solným roztokem (27 ml). Obě organické vrstvy byly spojeny k poskytnutí roztoku 17,5 mg/ml v nadpisu uvedené sloučeniny. Stanovený výtěžek v nadpisu uvedené sloučeniny = 5,03 g; 72,2 %.

Metoda B:

Tříhrdlá baňka o objemu 12 1 s kulatým dnem, doplněná vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, destilační hlavou a třílitrovou jímací baňkou byla naplněna roztokem cyklického siřičitanu z příkladu 1 v dichlormethanu (2,01; 174,0 g/1; 343,6 g). Roztok byl zahuštěn, poté byla přidána druhá část cyklického siřičitanu v dichlormethanu (2,0 1; 155,9 g/1; 311,8 g) a roztok byl dále zahušťován až na přibližně 2,3 1 destilací za atmosférického tlaku. Do předsměsi byl

-11CZ 286079 B6 přidán toluen (1,7 1) a destilace pokračovala až do konečného objemu asi 1,7 1. K roztoku byl přidán dimethylformamid (1,811) a zahušťování pokračovalo ve vakuu (asi 13,99 kPa, tj. 105 torr).

Tříhrdlá baňka o objemu 12 1 s kulatým dnem, doplněná vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, destilační hlavou a přívodem dusíku, která obsahovala 2,2 1 výše uvedeného roztoku cyklického siřičitanu (655,3 g; 4,40 mol) v soustavě DMF:toluen (97:3, obj.:obj.) při laboratorní teplotě byla doplněna kyanidem sodným (218,9 g; 4,40 mol) a jodidem sodným (131,9 g; 0,88 mol). Reakční směs byla 1 hodinu zahřívána na 70 ± 3 °C a ponechána při této teplotě odstát až do úplného proběhnutí reakce.

Reakční směs byla pomalu naředěna 6,6 1 toluenu za udržování teploty směsi přibližně na 70 °C. Nejasně jantarový roztok byl během 30 minut doplněn 80 ml vody. Reakční směs byla ochlazena na 27 °C a reakční baňka byla doplněna přikapávací nálevkou o objemu 2 1, obsahující 2 1 toluenu. Reakční směs byla při přidávání toluenu z přikapávací nálevky zahušťována ve vakuu. Reakční směs byla ochlazena přes noc a poté filtrována přes fritu o objemu 3 1, mající póry střední velikosti; získaný filtrační koláč pak byl propláchnut dalšími 2,2 1 toluenu. Výtěžek v nadpisu uvedené sloučeniny činil 87,5 %.

Příklad 3 l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitril

Metoda A:

Baňka s kulatým dnem o objemu 500 ml, doplněná vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, destilační hlavou a jímací baňkou byla naplněna roztokem hydroxynitrilu z příkladu 2 v isopropylacetátu a DMF (118 ml; 91 mg/ml; 10,74 g). Roztok byl zahuštěn přibližně na 50 ml destilací za atmosférického tlaku. K předsměsi byl přidán isopropylacetát (200 ml) a destilace pokračovala až do konečného objemu 154 ml.

Destilační zařízení bylo nahraženo přídavnou nálevkou. Roztok byl ochlazen na -3 ± 2 °C a během 1 minuty byl přidán triethylamin (17,4 ml). Mesylchlorid byl pomalu přidáván z přídavné nálevky za udržování teploty směsi nižší než 0 °C. Přidávání trvalo 30 minut. Reakční směs (asi 180 ml) byla převedena do dělicí nálevky, obsahující studenou (0-5 °C) vodu (76 ml). Po ekvilibraci byly vrstvy odděleny a organická vrstva byla promyta solným roztokem (76 ml).

Roztok l-(methansulfonyloxymethyl)cyklopropanacetonitrilu byl převeden do baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, doplněné vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem a přívodem dusíku. Thioacetát draselný (14,28 g) v pevné formě byl k roztoku přidán při teplotě 0 °C. Heterogenní směs byla zahřáta na 20±2°C a ponechána odstát 16 až 18 hodin. Pak byla k reakční směsi přidána voda (76 ml) a obsah reakční baňky byl převeden do dělicí nálevky. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta solným roztokem (76 ml). Roztok v nadpisu uvedené sloučeniny v isopropylacetátu byl zahuštěn ve vakuu (9,999 kPa, tj. 75 torr; 50 °C) na objem asi 50 ml. Poté byl přidán toluen (3 x 75 ml) a zahušťování ve vakuu pokračovalo (7,999 kPa; 50 °C), dokud nezbývalo méně než 1 % isopropylacetátu. Stanovený výtěžek v nadpisu uvedené sloučeniny = 13,12 g (81 %).

Metoda B:

Roztok l-(hydroxymethyl)cyklopropanacetonitrilu (34,2 g; 0,308 mol) v soustavě toluen:DMF (1,9:1; 210 ml) a triethylamin (49,4 ml; 0,354 mol) byly spojeny v tříhrdlé baňce s kulatým dnem o obsahu 1 1, doplněné mechanickým míchadlem a termoelektrickým článkem, propláchnuty

-12CZ 286079 B6 dusíkem a ochlazeny na-15 °C. Během 30 minut byl po kapkách přidáván mesylchlorid (26 ml) za udržování teploty nižší než 5 °C. Postupně a co nejrychleji byly přidány ethanol (77 ml), triethylamin (86 ml; 0,616 mol) a kyselina thiooctová (26,4 ml). Směs byla vyjmuta z chladicí lázně a zahřívána na 35 °C. Tato teplota byla udržována, dokud nezbývalo méně než 1 % mesylátu, přibližně 7 hodin. Pak byla přidána voda (250 ml) a směs byla protřepávána. Po oddělení fází byla vodná fáze zpětně extrahována toluenem (200 ml) a organické fáze byly spojeny. Poskytly v nadpisu uvedenou sloučeninu (48,3 g při koncentraci 103 mg/ml, 93% výtěžek, čistota: 91 % plochy pod křivkou).

Příklad 4

Kyselina l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctová

Baňka s kulatým dnem o objemu 1 1, doplněná vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, destilační hlavou a jímací baňkou byla naplněna roztokem l-(acetylthiomethyl)cyklopropanacetonitrilu v toluenu (248,2 ml; 16,93 g; 100,0 mmol). Roztok byl zahuštěn ve vakuu (9,999 kPa; 50 °C) na objem přibližně 100 ml. Destilační zařízení bylo odstraněno, roztok byl pod dusíkovou atmosférou ochlazen na 20-25 °C a přidán byl 5N vodný roztok hydroxidu sodného (100,0 ml; 500 mmol). Dvoufázová směs byla při teplotě 20-25 °C důkladně míchána po dobu 16-18 hodin.

Vodná vrstva byla převedena do 250 ml baňky, doplněné vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a refluxním chladičem. Roztok byl udržován při refluxu asi 2 hodiny, ochlazen na 0-5 °C a k úpravě pH vodného média na hodnotu 2,0 byla přidána 8N kyselina chlorovodíková (62,5 ml; 500 mmol). Za důkladného promíchávání byl k vodné kašovité směsi přidán toluen (190 ml). Dvoufázová směs byla převedena do dělicí nálevky a vrstvy byly odděleny. K vodné vrstvě byl přidán toluen (100 ml) a vrstvy byly opět odděleny. Obě organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny ve vakuu (7,999 kPa; 50 °C) na 82 ml a zahuštěný roztok byl zfiltrován. Stanovený výtěžek v nadpisu uvedené sloučeniny - 11,99 g (82 %). Roztok v nadpisu uvedené sloučeniny v toluenu byl uchováván pod dusíkem.

Baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, doplněná vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, destilační hlavou a jímací baňkou byla naplněna roztokem v nadpisu uvedené sloučeniny v toluenu (100 ml; 11,50 g; 78,66 mmol). Roztok byl zahuštěn ve vakuu (5,999 kPa; < 40 °C) na objem přibližně 23 ml. Hexan (92 ml) byl k roztoku přidán při 20 ± 2 °C k získání dobrého zárodečného lože. Vzorek kašovité směsi byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti pevné látky.

Kašovitá směs byla ochlazena na 0-5 °C a ponechána odstát přibližně 2 hodiny, pak byla ponechána ohřát se na 20 ± 2 °C a ponechána odstát přes noc k uspořádání dobře rostlých krystalů. Kašovitá směs byla 3 hodiny ochlazována na -20 ± 5 °C a ponechána odstát 1 hodinu. Vzorek kašovité směsi byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti pevné látky. Kašovitá směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt studenými (-20 ± 5 °C) hexany (25 ml) a za odsávání vysušen pod dusíkem při 20 ± 2 °C.

^]H NMR (CDClj): δ 11,8 (bs, 1H), 2,64 (d, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,36 (t, 1H), 0,64-0,52 (m, 4H).

DSC endoterma tání s maximem teploty 49 °C a přidruženým teplem 122 J/g.

Difrakce rentgenových paprsků - krystal ičnost.

-13CZ 286079 B6

Křivky difrakce rentgenových paprsků byly v tomto příkladu a v následujících příkladech získány s přístrojem APD3720 (Philips) při laboratorní teplotě a pod dusíkovou atmosférou.

Příklad 5

2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinoliny!)-ethenyl)fenyl-3-hydroxypropyl)fenyl)-2-propanol

Krok 1:

V 5 litrové baňce, doplněné mechanickým míchadlem a destilační hlavou, byla k refluxu zahřívána suspenze hydrátu methyl-2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)-ethyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)benzoátu (EP 480717, Příklad 146, krok 2) (300 g; 0,63 mol) v toluenu (3 250 ml). Všechny pevné látky byly rozpuštěny k získání žlutooranžového roztoku. Azeotropní směs toluenu a vody (250 ml) byla odstraněna destilací za atmosférického tlaku (tepl. /T/ 84-110 °C, po odstranění přibližně 200 ml byla T=110°C). Čirý roztok byl ochlazen na 20 °C. KF=76 pg/ml.

Krok 2:

Tříhrdlá baňka o objemu 12 1, doplněná mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, byla naplněna THF (2 1, bezvodý) a CeCl₃ (160 g; 0,65 mol; bezvod.). Šedá suspenze byla 3-5 hodin zahřívána k refluxu a poté byla slonovinově bílá suspenze ochlazena na 0 °C. Roztok MeMgCl (3M v THF; 1100 ml; 3,30 mol) byl přidáván po kapkách během 30 minut k suspenzi CeCl₃ za udržování T na 0-5 °C. Roztok byl ponechán při teplotě 0 °C 2 hodiny odstát a během

1,5 hodiny za udržování -1<5<5 °C byl po kapkách přidáván roztok hydroxyesteru v toluenu, získaný v kroku 1. Po skončení přidávání byl roztok ponechán odstát 0,5 hodiny. Poté byla reakce zastavena opatrným přidáním 2M roztoku HOAc/toluen (5 1 každé složky) za udržování T < 25 °C. Tmavě žlutý roztok byl 10 minut míchán při 20-25 °C a poté byly vrstvy odděleny. Organická vrstva byla promyta 1x51 10% Na₂CO₃ a následně 1x51 H₂O. Organická vrstva (33 mg/ml v nadpisu uvedené sloučeniny) byla zahuštěna destilací ve vakuu (lOkPa, 40 °C) k získání žlutého roztoku v nadpisu uvedené sloučeniny (přibl. 180-190 mg/ml).

Krok 3:

Surový roztok v nadpisu uvedené sloučeniny (diolu) v soustavě THF/toluen byl zahuštěn z koncentrace 23,5 mg diolu/ml roztoku na 253 mg diolu/ml destilací při atmosférickém tlaku (T=84-l 10 °C). Poté byla teplota roztoku snížena a udržována na 50 °C. Výsledkem zaočkování při 50 °C byl roztok diolových zárodečných krystalů. Během 1 hodiny byly po kapkách přidávány hexany (50 ml) a pak byla reakce opět zaočkována. Opět se zdálo, že se zárodečné krystaly rozpouštějí. Další alikvotní část hexanů (25 ml) byla přidána po kapkách během 15 minut a tehdy se začala v krystalizační nádobě objevovat bílá pevná látka. Krystalizace byla ponechána odstát 10 minut a následovalo třicetiminutové přidání hexanů (85 ml). Krystalizace byla ponechána odstát 30 minut při 50 °C s následným jednorázovým přidáním 160 ml hexanů. Po dalších 30 minutách odstátí byla reakční směs ochlazena během 60 minut na 25 °C a zfiltrována. V nadpisu uvedená sloučenina byla izolována s 89% výtěžkem (99,0 analyt. %, 99,6 hmotn. % čistoty).

-14CZ 286079 B6

Příklad 6

2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl2-propanol

Stolitrový reaktor s kulatým dnem, doplněný mechanickým míchadlem, termoelektrickým článkem a plnicí nálevkou byl propláchnut N₂. Poté byl naplněn roztokem diolu v toluenu (produkt z příkladu 5, 17,7 1; 348,5 g/1), CH₃CN (45,4 1) a diisopropylethylaminem (2720 ml). Roztok byl ochlazen na T= -25 ±3 °C v lázni CO₂/methanol. Během 2,5 hodiny byl po kapkách přidáván methansulfonylchlorid (1140 ml) za udržování T = -25±2°C. Po přidání mesylchloridu byla reakční směs zaočkována granulámími zárodečnými krystaly v nadpisu uvedené sloučeniny (5,0 g) a ponechána odstát 2 hodiny při -25 °C k dosažení řídké kašovité směsi (mikroskopicky nalezeny široké krychlové krystaly; stanovení supematantu: mesylát 21 g/1; následný pokus poskytl jehlovité krystaly). Teplota byla po dobu 1 hodiny snížena na -35 °C s následným odstátím po dobu 1 hodiny (stanovení supematantu: mesylát 14 g/1). Produkt byl izolován filtrací studené suspenze pod atmosférou N₂. Filtrační koláč byl promyt studeným CH₃CN (14 1; -30 °C) a následně studeným hexanovým promývacím roztokem (161; 5 °C). Po promytí byl koláč vysušen na filtru průchodem N₂ po dobu 20 hodin při 5 °C. Koláč byl při 5 °C zabalen do dvojitých polypropylénových pytlů v dřevovláknitém válci a uchováván při -18 °C k poskytnutí produktu jako tmavě žluté pevné látky (5844 g s opravou na hmotn. % čistoty, 81% výtěžek).

*H NMR (CDC1₃): 5 8,11 (m, 2H), 7,69 (m, 5H), 7,41 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 5,70 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).

Křivka difrakce rentgenových paprsků: jak je znázorněna na obrázku 1.

Jehličková forma místo krychlové.

Příklad 7

Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 1-((( 1 (R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3(2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctové

Krok 1:

Do stolitrového reaktoru, doplněného mechanickým míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a plnící nálevkou byl umístěn THF (33 1) a kyselina l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctová (1,317 kg; 7,938 mol). Směs byla míchána 10 minut k zajištění úplného rozpuštění. Výsledkem byl čirý, tmavě žlutý roztok. Roztok byl ochlazen na -15 ± 2 °C a během 75 minut bylo přidáno n-butyllithium (1,56 M v hexanech; 10,5 1; 16,38 mol) za udržování teploty reakční směsi nižší než -5 °C. Řídká kašovitá směs byla ponechána odstát 30 minut při -5 ± 2 °C.

Krok 2:

Do baňky o objemu 50 1, doplněné míchadlem, termoelektrickým článkem a přívodem dusíku, byl umístěn THF (201). Rozpouštědlo bylo vychlazeno na 0-5 °C. Mesylát z příkladu 6 (4,501 kg, 7,558 mol) byl přidán násypkou a THF (2,5 1) byl použit k jejímu vypláchnutí. Směs byla míchána 15 minut k zajištění úplného rozpuštění. Výsledkem byl čirý, tmavě žlutý roztok.

-15CZ 286079 B6

Krok 3:

Roztok mesylátu z kroku 2 byl během 75 minut převeden za použití polypropylénových trubek o vnějším průměru 0,25, pod tlakem dusíku a při teplotě —5 ± 2 °C do kašovité směsi dianionu z kroku 1. Reakční směs byla ponechána odstát 8,5 hodiny při -5 ± 2 °C. Poté byla reakce zastavena nalitím čirého, žlutého reakčního roztoku do směsi ethylacetátu (55 1) a 10% roztoku chloridu sodného (55 1). Směs byla protřepávána přibližně 30 minut a pak byly vrstvy ponechány se oddělit. Získány byly dvě čiré vrstvy. Odpadní vodná vrstva byla odlita a vrstva organického produktu byla promyta 0,5 M kyselinou vinnou (36 1) a poté dvakrát vodou (2 x 36 1). Roztok produktu byl zahuštěn ve vakuu na přibližně 10 1. Produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (44 1) a roztok byl ponechán ekvilibrovat na laboratorní teplotu (20 ± 2 °C).

Krok 4:

K roztoku volné kyseliny v ethylacetátu (541) v 2 x 100 litrové, tříhrdlé baňce, doplněné mechanickým míchadlem, termoelektrickým článkem a přívodem dusíku, byl přidán dicyklohexylamin (1,81). Čirý roztok byl zaočkován dicyklohexylaminovou solí v nadpisu uvedené sloučeniny (14 g). Výsledná směs byla ponechána odstát přibližně 1 hodinu, během níž vznikla hustá kašovitá směs. Vzorek kašovité směsi byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti pevné látky. V průběhu 2 hodin byl pomalu přidáván hexan (1081) za udržování důkladného protřepávání kašovité směsi. Kašovitá směs pak byla ponechána odstát přes noc při teplotě 20 ± 2 °C. Vzorek kašovité směsi byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti pevné látky. Kašovitá směs byla zfiltrována za odsávání a filtrační koláč byl promyt studenou (0±2°C) soustavou ethylacetát:hexany v poměru 1:2 (32 1). Produkt byl vysušen ve vakuu při 40 ± 2 °C za pročišťování dusíkem.

Izolovaný výtěžek = 4,745 kg (99 A%; 96 hmotn. %, >99,8 % kromě chyby, 79% výtěžek.

’H NMR (CD₃OD): δ 8,25 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,12-7,03 (m, 3H), 4,87 (s, aktivní H), 4,03 (dd, 1H), 3,11-3,05 (m, 3H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 2,38 (d, 1H), 2,29 (d, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,00 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,51 (dvě s, 6H), 1,37-1,14 (m, 10H), 0,53-0,32 (m, 4H).

Křivka difrakce rentgenových paprsků: jak je znázorněna na obrázku 2.

Příklad 8

Sodný acetát 1-((( l-(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2-( 1-hydroxy-lmethylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanu

Toluen (1000 ml) a voda (950 ml) byly vloženy do 121 extraktoru, doplněného vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a plnicí nálevkou. Po dobrém smíchání rozpouštědel byla násypnou nálevkou přidávána pevná sůl dicyklohexylamidu z příkladu 7 (64,3 g; 82,16 mmol) a k vymytí zbylé pevné látky byl použit toluen (260 ml). K dobře míchané suspenzi byla při laboratorní teplotě přidána kyselina octová (2M; 62 ml; 124 mmol). Míchání bylo zastaveno přibližně po 10 minutách. Vznikly dvě čiré fáze (žlutá organická vrstva a bezbarvá vodná vrstva) a nepotřebná vodná vrstva byla odlita. Do extraktoru byla doplněna voda (950 ml) a vrstvy byly důkladně promíchávány přibližně 10 minut. Po zakončení promíchávání byla nepotřebná vodná vrstva odlita.

-16CZ 286079 B6

K organické vrstvě (1270 ml), obsahující volnou kyselinu, byl stálým proudem v průběhu 10 minut a při laboratorní teplotě pod dusíkovou atmosférou přidáván titrovaný roztok hydroxidu sodného v 1% vodném ethanolu (0,486 rnoLf¹; 169 ml; 82,13 mmol pro vodný roztok bez ethanolu). Po 10 minutovém odstátí byl čirý roztok požadované sodné sole zfíltrován přes polštářek materiálu Solka Floc za použití toluenu (100 ml) pro přenos a promytí filtračního koláče.

Čirý ftalát byl pod dusíkovou atmosférou převede do trojhrdlé baňky o objemu tří litrů, doplněné vrchním míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a destilační hlavou. Roztok byl zahuštěn ve vakuu na přibližně 400 ml (asi 40 mm Hg, tj. 5,33 kPa; < 40 °C). Destilační hlava byla nahražena zpětným chladičem a plnicí nálevkou. Koncentrát byl udržován při 40 ± 2 °C a během 20 minut byl přidán acetonitril (400 ml). Čirý roztok byl zaočkován 0,5 g krystalické sodné soli, výsledná směs byla udržována 1,5 hodiny při 40 ± 2 °C a za této doby se ustavilo dobré krystalizační lože.

Acetonitril (400 ml) byl pomalu přidáván v průběhu 20 minut za udržování teploty směsi na 40 ± 2 °C. Bílá suspenze byla míchána při téže teplotě 1 hodinu a během dalších 20 minut bylo pomalu přidáno 400 ml acetonitrilu. Kašovitá směs byla ponechána odstát 12 hodin při teplotě 40 ± 2 °C. Vzorek suspenze byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti pevné látky. Suspenze byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána při této teplotě odstát 1 hodinu. Krystalická sodná sůl byla pod dusíkovou atmosférou zfiltrována za odsávání přes fritu. Filtrační koláč byl promyt acetonitrilem (400 ml). Koláč krystalické sodné sole byl pod dusíkem rozlámán v pytli, opatřeném rukavicemi, a vysušen ve vakuu za pronikání dusíku při 40-45 °C. Produkt (49 g; 80,59 mmol; 98% výtěžek) byl uzavřen do dobře utěsněné hnědé láhve pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs a izolovaný produkt byly po celou dobu chráněny před světlem.

HPLC stanovení sodné sole: > 99,5 A%. Chirální čistota: 99,8 % kromě chyby.

'H NMR (CD₃OD) δ 8,23 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (bs, 1H), 7,54 (dt, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,14-7,00 (m, 3H), 4,86 (s, aktivní H), 4,03 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,51 (dvě s, 6H), 0,52-0,32 (m, 4H).

DSC endoterma tání s maximem teploty 133 °C a přidruženým teplem 25 J/g.

Křivka difrakce rentgenových paprsků: jak je znázorněna na obrázku 3.

Příklad 9

2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl)-2-propanol

Byly následovány obecné postupy z příkladů 5 a 6, s tou výj imkou, že byl použit methyl-2-(2(3-(S)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-hydroxypropyl)benzoát, v kroku 1 příkladu 5 bylo odstraněno 750 až 1000 ml azeotropní směsi toluenu a vody, a v příkladu 6 bylo jako rozpouštědla k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny použito soustavy DMF:acetonitril (3:1).

-17CZ 286079 B6

Příklad 10

Dicyklohexylaminová sůl 1-((( 1(R)—<3—(2—(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl-3-(2-(lhydroxy-l-methylethyl)fenyl)propylthio)methylcyklopropanoctové kyseliny

Byl následován obecný postup z příkladu Ί s tou výjimkou, že k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny byla použita sloučenina z příkladu 9.

DSC endoterma tání s maximem teploty 132 °C.

Křivka difrakce rentgenových paprsků: jak je znázorněna na obrázku 4.

Příklad 11

Acetát l-(((l(R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-chinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-lmethylethyl)fenyl)propyl)thio)methylcyklopropanu

Byl následován obecný postup z příkladu 8 stou výjimkou, že k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny byla použita sloučenina z příkladu 10.

DSC endoterma tání s maximem teploty 119 °C.

Křivka difrakce rentgenových paprsků: jak je znázorněna na obrázku 5.

Příklad 12

Alternativní způsob výroby l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové kyseliny

Krok 1: Siřičitan diisopropylnatý

Toluen (500 ml) a isopropanol (306 ml; 4 mol) byly pod dusíkovou atmosférou spojeny ve dvoulitrové baňce, doplněné přikapávací nálevkou a termoelektrickým článkem. V průběhu 30 minut byl za udržování teploty na 15-25 °C z přikapávací nálevky přidán thionylchlorid (73 ml, 1 mol). Po skončení přidávání byla reakční směs umístěna do vakua k odstranění HC1. Silný vývoj HC1 byl zaznamenán při 150 mm (19,99 kPa).

Tlak byl snižován pomalu. Když ustalo vyvíjení plynu, směs byla zahuštěna k odstranění toluenu a přebytku isopropanolu. Zahušťování pokračovalo, dokud nezbývalo méně než 1 % isopropanolu. Výtěžek činil 159 g; 95%. Ke stabilizaci produktu byl přidán triethylamin (1 ml) a počáteční sraženina byla odfiltrována. Roztok byl používán sám o sobě (bez další úpravy).

Krok 2:

l-(hydroxymethyl)cyklopropanacetonitril

Dimethylformamid (225 ml) a l,l-di(hydroxymethyl)cyklopropan (26,6 g; při 95 hmotn. %, aktuál. množství = 25,5 g; 250 mmol) byly umístěny do baňky o objemu 1 litr, doplněné vakuovým destilačním přístrojem. DMF (25 ml) byl destilován při 75 °C/6,66 kPa a ke zbylému roztoku byl přidán roztok siřičitanu diisopropylnatého v toluenu (81,6 ml; 49,9 g; 300 mmol). Toluen (50 ml) byl destilován při 52 °C/7,33 kPa a výsledný roztok vykazoval KF 98 pg/ml.

-18CZ 286079 B6

Přidán byl sodný t-butoxid (2 mol.r¹ v THF; 2,0 ml) a znovu byla započata destilace při 45 °C/6,66 kPa a k získání 30 ml destilátu. Destilace pak pokračovala při 50-70 °C/6,66 kPa a k získání 60 ml. Po přidání 1 ml sodného t-butoxidu destilace pokračovala při 6075°C/6,66kPa k získání 60 ml destilátu. Po přídavku dalšího sodného t-butoxidu (0,5 ml) a vydestilování 30 ml při 70-75 °C/6,66 kPa byla destilace zastavena a směs byla 1 hodinu udržována při teplotě 70 °C a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Výtěžek cyklického siřičitanu l,l-di(hydroxymethyl)cyklopropanu = 33,0 g; 89 %.

K dříve získanému roztoku byly přidány kyanid sodný (13,5 g; 275 mmol) a jodid sodný (7,5 g; 50 mmol) a heterogenní směs byla pomalu během 1 hodiny zahřívána na 70 °C a po 40 hodin ponechána odstát za důkladného míchání. Při teplotě 70 °C byl pomalu přidán toluen (400 ml) a poté byla po kapkách během 30 minut přidána voda (6 ml). Nato byla směs sušena oddestilováním 100 ml toluenu ve vakuu a jakmile KF směsi dosáhla hodnoty 200 pg/ml, byla směs ochlazena na 10°C a zfíltrována. Sraženina byla promyta toluenem (100 ml) a spojený filtrát obsahoval 21,4 g v nadpisu uvedené sloučeniny (77 % z l,l-di(hydroxymethyl)cyklopropanu).

Krok 3:

-(acety lthiomethy l)cyklopropanaceton itri I

Produkt z kroku 2 v soustavě toluen/DMF (1,9:9) (210 ml pro 34,2 g sloučeniny produktu) a triethylamin (49,4 ml, 0,354 mol) byly spojeny v tříhrdlé jednolitrové baňce s kulatým dnem, doplněné mechanickým míchadlem a termoelektrickým článkem, promyté dusíkem a vychlazené na -15 °C. Během 30 minut a za udržování teploty nižší než 5 °C byl po kapkách přidán mesylchlorid (26 ml, 0,339 mmol).

Následně byly přidány triethylamin (86 ml; 0,616 mmol) a kyselina thiooctová (26,4 ml, 0,40 mol), a to co nejrychleji; směs byla vyjmuta z chladicí lázně a zahřáta na 35 °C. Tato teplota byla udržována, dokud nezbylo méně než 1 % mesylátu (přibližně 7 hodin). Byla přidána voda (250 ml), směs byla protřepána a odděleny byly dvě fáze. Vodná fáze byla extrahována toluenem (200 ml) a organické fáze byly spojeny. Spojené organické fáze (470 ml) obsahovaly 48,3 g (93 %) požadovaného produktu.

Krok 4:

Kyše 1 i na 1 -(merkaptomethy l)cyklopropanoctová

Roztok produktu z kroku 3 (447 g, obsahujících 48 g sloučeniny produktu) bylo promyto deionizovanou vodou (2 x 150 ml). V tříhrdlé baňce o objemu 1 1, doplněné přívodem dusíku a mechanickým míchadlem, byla odvzdušněna organická vrstva. Přidán byl odvzdušněný 5N hydroxid sodný. Směs byla důkladně míchána při laboratorní teplotě 6-10 hodin, dokud nezbývala jen 2 % výchozího materiálu. Vodná vrstva byla oddělena a zahřívána při 80 °C 12-16 hodin, dokud nebyl odstraněn veškerý meziprodukt 1-(merkaptomethy l)cyklopropanacetamid.

Reakce byla ochlazena na 25-30 °C a přidáno bylo 930 ml odvzdušněného heptanu. Směs byla během 1 hodiny a za míchání okyselena na pH 3,5^4,0 5 M roztokem NaHSO₄ a ponechána zahřát na 30 °C. Při této teplotě byly odděleny vrstvy a vodná vrstva byla zpětně extrahována 310 ml heptanu. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny na 180 ml.

Směs byla zahřáta na 34 °C k dokončení rozpouštění produktu a poté byla ponechána pomalu zchladnout během 1 hodiny na 25 °C. Směs byla při 30 °C zaočkována. Po jednohodinovém míchání při 25 °C k zajištění dobrého zárodečného lože byla směs během 3 hodin ochlazena na

-19CZ 286079 B6

-5 °C. Po 30 minutách míchání při této teplotě byla směs zfíltrována a promyta 20 ml studeného heptanu. V nadpisu uvedená sloučenina byla získána jako našedlá krystalická pevná látka (34,3 g; 83 %).

Příklad 13

Dicyklohexylaminová sůl kyseliny 1-((( 1 (R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3(2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctové

Krok 1:

Do dvoulitrového reaktoru, vybaveného mechanickým míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a plnicí nálevkou byl vložen THF (132 ml) a kyselina l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctová (9,830 g; 65,98 mmol). Směs byla 10 minut míchána k zajištění dokonalého rozpuštění. Výsledkem byl čirý, tmavě žlutý roztok.

Roztok byl ochlazen na -15 ± 2 °C. Během 30 minut a za udržování teploty reakční směsi nižší než -5 °C bylo přidáno n-butyllithium (1,70 mol.r¹ v hexanech; 79,6 ml; 135,26 mmol). Kašovitá směs byla ponechána odstát 30 minut při teplotě -5 ± 2 °C.

Krok 2:

Do 250 ml baňky, doplněné míchadlem, termoelektrickým článkem a přívodem dusíku byl umístěn mesylát z příkladu 6 (36,52 g; 62,68 mmol) a THF (106 ml). Roztok byl ochlazen na 0-5 °C. Směs byla 15 minut míchána k zajištění úplného rozpuštění. Výsledkem byl čirý, tmavě žlutý roztok.

Krok 3:

Roztok mesylátu z kroku 2 byl během 5 minut a při teplotě -5 ± 2 °C převeden pomocí kanyly do řídké kaše dianionu z kroku 1. Reakční roztok byl ponechán odstát 15 hodin při 0±2°C. Heterogenní, žlutý reakční roztok byl utlumen přídavkem 10% solného roztoku (200 ml). Směs byla protřepávána přibližně 10 minut a vrstvy byly ponechány se oddělit. Vrstva organického produktu byla promyta 0,5 mol.r’ roztokem kyseliny vinné (280 ml) a poté vodou (2 x 120 ml).

Roztok produktu byl převeden do jednohrdlé baňky o obsahu 500 ml. K němu bylo přidáno 250 ml toluenu spolu s dicyklohexylaminem (14,44 ml; 72,60 mmol). Na tento čirý roztok bylo působeno preparátem Darco G-60 (1,8 g) a směs byla 1 hodinu míchána pod dusíkovou atmosférou. Směs byla zfíltrována přes vrstvu materiálu Solka Floc (12 g) za použití toluenu (20 ml) k promytí a převodu. Filtrát a promývací roztok byly spojeny a zahuštěny ve vakuu na asi 200 ml. Poté bylo přidáno jiných 200 ml toluenu a objem byl snížen na přibližně 200 ml.

Výše uvedený roztok byl naředěn 640 ml toluenu a převeden do tříhrdlé baňky o obsahu 2,0 1, doplněné mechanickým míchadlem, termoelektrickým článkem, přívodem dusíku a plnicí nálevkou. Čirý roztok byl zaočkován dicyklohexylaminovou solí v nadpisu uvedené sloučeniny (20 mg), dříve vykrystalované ze soustavy toluen/heptan. Výsledná směs byla ponechána 3 hodiny odstát, během níž vznikla hustá kašovitá směs. Její vzorek byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti produktu. Během 2 hodin byl pomalu přidáván heptan (280 ml) za důkladného protřepávání kašovité směsi. Ta byla přes noc ponechána odstát při 20 ± 2 °C. Vzorek kašovité směsi byl testován křížově polarizovanou mikroskopií k potvrzení krystaličnosti produktu. Kašovitá směs byla za odsávání zfíltrována a filtrační koláč byl promyt soustavou heptamtoluen (1:1) (200 ml). Produkt byl vysušen ve

-20CZ 286079 B6 vakuu při 40 ± 2 °C za pročišťování dusíkem. Izolovaný výtěžek titulní dicyklohexylaminové sole = 40,39 g (čistota: 99,3 A%, >99,8 % kromě chyby; 80,6 % výtěžku).

V případě, že čistota produktu nedosahuje asi 99 %, může být produkt dále čištěn propíráním v soustavě toluen/heptan. Například DCHA sůl (98 A% čistoty, 10,03 g) byla propírána soustavou toluen/heptan (1,5:1, 300 ml) 5 hodin při laboratorní teplotě. Kašovitá směs byla zfiltrována a vysušena jako v předchozích případech k získání vyčištěné DCHA sole (9,63 g, 99,4 A%).

Křivka difrakce rentgenových paprsků: jak je znázorněna na obrázku 6.

Příklad 14

Alternativní způsob výroby sodné sole kyseliny l-(((l(R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctové

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem a o objemu 1 1, doplněné vrchním míchadlem a probubláváním dusíku, bylo vloženo 285 ml toluenu, 85 ml THF a 215 ml deionizované vody. Ktomu bylo přidáno 25,0 g pevné DCHA sole kyseliny 1-((( 1 (R)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctové (97,3 hmotn. % čistoty). K výsledné kašovité směsi bylo přidáno 23,3 ml 2,04 mol.f¹ vodného roztoku kyseliny octové.

Baňka byla trojnásobně pročištěna dusíkem a použitím vakua a ponechána pod dusíkovou ochranou vrstvou. Dvoufázová směs byla 15 minut protřepávána. Poté bylo protřepávání zastaveno, směs byla převedena do jednolitrové dělicí nálevky a po 15 minutách usazování byla vodná vrstva odlita.

Organická vrstva byla promyta deionizovanou vodou (2x215 ml) jako dříve, byla navrácena do litrové baňky s kulatým dnem a trojnásobně pročištěna dusíkem a použitím vakua. Poté byl k organické vrstvě přidáván 0,500 mol.Γ¹ roztok NaOH v 1% vodném ethanolu (63,3 ml). Na konci přidávání byla přítomna jedna čirá fáze. Výsledný roztok byl zfiltrován přes nylonový membránový filtr o průměru pórů 0,45 pm (předem pokrytí 2,5 g přípravku Solka Floc) do jednolitrové baňky s kulatým dnem. Nálevka byla vypláchnuta 50 ml toluenu, který byl spojen s původním filtrátem. Vzniklý roztok byl vakuově destilován (T < 40 °C) na objem přibližně 165 ml. Přidán byl toluen (165 ml, filtrován přes filtr s póry o průměru 0,45 pm) a roztok byl zahuštěn na 165 ml. Krok naředění toluenem a zahuštění byl opakován k poskytnutí roztoku o konečném objemu 165 ml.

Zárodečné lože kašovité směsi bylo připraveno v kotlíku z pryskyřicového materiálu, doplněném vrchním míchadlem a probublávačem dusíku. Do tohoto kotlíku bylo vloženo 32 ml toluenu (zfiltrovaného přes filtr s póry o průměru 0,45 pm), 64 ml stejně zfíltrovaného acetonitrilu a 3,86 g v nadpisu uvedené sole k zaočkování.

Koncentrát sodné sole (165 ml) a na sítu sušený acetonitril, zfiltrovaný přes filtr s póry o průměru 0,45 pm (330 ml, KF < 100 pg/ml) byly v průběhu 8 hodin současně přiváděny do zárodečného lože pomocí dvou nástřikových pump. Teplota zárodečného lože byla během jejich přivádění udržována na 20 °C a rychlosti toku byly přizpůsobeny k udržení poměru krystalizačního rozpouštědla přibližně o hodnotě 2:1 (acetonitril:toluen). Mikroskopický vzhled kašovité směsi a koncentrace supematantu byly sledovány v celém průběhu současného přidávání. Po jeho skončení byla vzniklá kašovitá směs ponechána odstát přes noc při 20 °C (16 hodin).

-21CZ 286079 B6

Vykrystalovaná kašovitá směs byla vakuově zfíltrována za přivádění dusíku, přičemž bylo asi 100 ml této kašovité směsi ponecháno mimo jako zárodečné lože pro následnou krystalizaci. Filtrační koláč byl promyt 238 ml na sítu vysušeného acetonitrilu zfiltrovaného přes filtr s póry o průměru 0,45 pm (KF < 100 pg/ml). Výsledný koláč byl sušen ve vakuové pícce 48 hodin při 40-45 °C. Celkově bylo získáno 17,75 g sodné sole (99,3 hmotn. %).

Druhý cyklus tvorby a krystalizace byl proveden stejně, jako bylo výše popsáno, za použití krystalizačního lože, ponechaného stranou z prvního cyklu. Po skončení druhého cyklu krystalizace byla zfíltrována veškerá kašovitá směs bez ponechávání části stranou pro zárodečné lože. Celkový produkt, izolovaný z cyklu 2, činil 20,38 g (99,7 hmotn. %). Celková bilance materiálu pro oba cykly činila 95,2 %, s výtěžkem 92,1 % (upraveným vzhledem ke sledování hodnot mechanických ztrát, způsobených zachycením v krystalizátoru).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby chinolinové sloučeniny vzorce I nebo její sodné, krystalické sodné nebo dicyklohexylaminové sole kde HET je 7-chlorchinolin-2-yl nebo 6,7-difluorchinolin-2-yl, vyznačující se tím, že zahrnuje:

vytvoření dilithného dianiontu kyseliny l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctové působením lithné báze na uvedenou kyselinu;

reakci uvedeného dianiontu se sloučeninou vzorce II

-22CZ 286079 B6 (Π) kde HET odpovídá předcházející definici a L je toluensulfonyl nebo methansulfonyl, a popřípadě přeměnu kyseliny na odpovídající sůl a/nebo soli na odpovídající volnou kyselinu a/nebo krystal izaci.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přeměna uvedené sloučeniny vzorce I ve formě volné kyseliny na dicyklohexylaminovou sůl se provádí působením dicyklohexylaminu na uvedenou volnou kyselinu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučeniny podle nároku 1, kde HET je 7-chlorchinolin-2-yl, a L je methansulfonyl.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučeniny podle nároku 1, kde HET je 7-chlorchinolin-2-yl, a L je methansulfonyl.
5. Dicyklohexylaminová sůl chinolinové sloučeniny vzorce I, kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.
6. Dicyklohexylaminová sůl chinolinové sloučeniny vzorce I podle nároku 5, kterou je dicyklohexylaminová sůl kyseliny 1-((( 1 (R)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-(2(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)cyklopropanoctové.
7. Způsob výroby krystalické sodné soli chinolinové sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

působení ve vodě rozpustné organické kyseliny na dicyklohexylaminovou sůl sloučeniny vzorce I za vytvoření volné kyseliny vzorce I;

působení sodíkové báze na takto získanou volnou kyselinu za vytvoření sodné soli chinolinové sloučeniny vzorce I; a krystalizaci sodné soli.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučeniny podle nároku 1, kde HET je 7-chlorchinolin-2-yl.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako krystalizačního rozpouštědla se použije soustavy toluen:acetonitril.

-23CZ 286079 B6
10. Kyselina l-(merkaptomethyl)cyklopropanoctová nebo její dilithná sůl jako meziprodukt pro provádění způsobu podle nároku 1.
11. Krystalický 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-methansuIfbnyl-

5 oxypropyl)fenyl-2-propanol vzorce kde HET je 7-chlor-2-chinolinyl, jako meziprodukt pro provádění způsobu podle nároku 1.
12. Dicyklohexylaminová sůl chinolinové sloučeniny vzorce I, podle nároku 5, kterou je krystalický l-(((l(R)-(3-(2-{7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(l^_hydroxy-lmethylethyl)fenyl)propyl)thio)methyl)-cyklopropanoctan sodný.