CN1046712C - 白三烯拮抗剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(Ⅰ)化合物或其钠盐的方法，包括:将1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二锂与式(Ⅱ)化合物反应，其中HET如说明书中定义和L是芳基磺酰基或烷基磺酰基。本发明还涉及通过先将式(Ⅰ)化合物转变成其二环己胺盐，然后用钠离子源物处理来制备式(Ⅰ)化合物钠盐结晶的方法。

Description

白三烯拮抗剂的制备方法
发明领域
本申请涉及制备白三烯拮抗剂的方法，涉及该方法中的新中间体及其制备方法。本申请是1993年12月28日递交的U.S.S.N.08/174931(该申请作为一个整体引入本文作为参考)的部分继续申请。
发明背景
白三烯构成在生命系统中由花生四烯酸产生的局部作用激素组。主要的白三烯是白三烯B4(缩写成LTB4),LTC4,LTD4和LTE4。这些白三烯的生物合成根据5-脂肪氧合酶在花生四烯酸上的作用开始以便产生已知的环氧化物如白三烯A4(LTA4)，其通过后续的酶催化步骤被转化成其他的白三烯。白三烯的更详细的生物合成以及代谢作用可以在《Leukotrienes and Lipoxygenases》,ed.J.Rokach,Elsevier,Amsterdam(1989)的书中找到。白三烯在生命系统中的作用和它们对各种疾病症状的影响也在Rokach的书中被讨论。
最近，许多其中A表示任选被取代的杂环的式(1)化合物及其可药用盐作为白三烯拮抗剂和白三烯生物合成抑制剂已经被披露。
EP 480,717揭示了其中A表示任选被取代的喹啉的式(1)化合物；更具体地说被揭示的化合物是其中A表示7-氯-2-喹啉基的化合物。美国专利US 5,270,324揭示了其中A表示6-氟或6,7-二氟-2-喹啉基的两个化合物。在1992年12月22日递交的共同未决申请U.S.S.N.994,869(EP公开申请604,114)中揭示了其中A是卤素取代的噻吩并[2,3-b]吡啶，尤其是2,3-二氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基的化合物。
所报道的式(1)化合物的合成是通过它们相应的甲基酯进行并涉及1-(巯基甲基)环丙基乙酸甲酯与在就地产生的由式(Ⅲ)例举的甲基磺酸酯的偶合。式(Ⅰ)化合物的甲基酯被水解成游离酸，后者直接被转化成相应的钠盐。该方法不特别适合大规模生产，因为它需要冗长的甲酯中间体和/或最终产物的色谱提纯，并且其产率低。而且，作为钠盐的最终产物以无定形固体的形式得到，它们对药物制剂通常不是理想的。
因此，存在着有效合成式(Ⅰ)化合物的需要，该合成适合于大规模生产，并且提供了改善的总产率，和提供了以结晶形式的产物钠盐。
King等在J.Org.Chem.,1993,58:3731-3735报道了经过下列步骤的L-699392的合成：
发明概述
本发明涉及制备式(Ⅰ)化合物的改进方法；涉及制备1-(巯基甲基)环丙基乙酸前体的改进方法；和涉及中间体化合物。
式(1)化合物是白三烯拮抗剂，其用作哮喘以及其他经白三烯介导的症状，如炎症和过敏的治疗剂。
附图的简要说明
图1描绘了实施例6化合物的X-射线粉末衍射图。
图2描绘了实施例7化合物的X-射线粉末衍射图。
图3描绘了实施例8化合物的X-射线粉末衍射图。
图4描绘了实施例10化合物的X-射线粉末衍射图。
图5描绘了实施例11化合物的X-射线粉末衍射图。
图6描绘了实施例13化合物的X-射线粉末衍射图。
发明详述
本发明一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物或其钠盐的方法
Figure C9419467100081
其中HET是7-氯喹啉-2-基或6,7-二氟喹啉-2-基，该方法包括：产生1-(巯基甲基)环丙基乙酸的二锂二阴离子；将所说的二阴离子与式(Ⅱ)化合物反应其中HET如前面定义和L是芳基磺酰基或烷基磺酰基。优选地，HET是7-氯喹啉-2-基，和L是甲基磺酰基。在优选的实施方案中，该方法还包括：将式(Ⅰ)化合物转化成二环己基胺盐；和将式(1)化合物的二环己基胺盐转化成相应的钠盐。
本发明另一方面提供了式(Ⅰ)化合物的二环己基胺盐。该二环己基胺盐以结晶形式容易分离，其作为式(Ⅰ)化合物的提纯方式并在制备式(Ⅰ)化合物的结晶钠盐中被有利地使用。
因此，本发明的另一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物的结晶钠盐的方法，该方法包括：用酸处理式(Ⅰ)化合物的二环己基胺盐；由此得到的产物用钠离子源物处理；结晶式(Ⅰ)化合物的钠盐。在优选的实施方案中，所说的酸是乙酸，和所说的结晶过程是从甲苯/乙腈中进行结晶。
本发明还提供了化合物1-(巯基甲基)环丙基乙酸，和其盐，优选二锂盐。本发明另一方面还提供了制备1-(巯基甲基)环丙基乙酸的方法，该方法包括：提供1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈在有机溶剂中的溶液；用碱的水溶液处理所说的溶液形成两相。在优选的实施方案中，所说的碱是氢氧化钠。
本发明另一方面提供了式(Ⅲ)的结晶甲基磺酸酯其中HET如前面的式(Ⅰ)中所定义。说明AcS =乙酰基硫基DCHA=二环己基胺DMF =二甲基甲酰胺DSC =差示扫描量热法HOAc=乙酸IPAc=乙酸异丙酯MsCl=甲磺酰氯=甲磺酰基氯(mesyl chloride)RT  =室温THF=四氢呋喃
“芳基磺酰基”意指通常用于将羟基转化成离去基团的任何苯磺酰基，包括取代的苯磺酰基如甲苯磺酰基。
“烷基磺酰基”意指具有1至4个碳原子的低级烷基磺酰基如甲基磺酰基。
在详细描述本发明之前，首先简要地讨论合成式(1)化合物的总的反应步骤。从已知原料开始的反应步骤在反应路线1至3中被说明。
                  反应路线1
反应路线1描述了硫代甲基-环丙基乙酸侧链前体的制备。在步骤(1a)中，1,1-环丙烷二甲醇(Ⅳ)通过使用亚硫酰氯和在碱如二异丙基乙胺存在下被转化成相应的环状亚硫酸酯(Ⅴ)。反应在惰性有机溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷，或芳烃如甲苯中进行。加完亚硫酰氯之后反应基本上完成。
在步骤(1b)中，将环状亚硫酸酯(Ⅴ)用催化量的碘化钠和氰化钠处理以提供相应的羟基-腈(Ⅵ)。反应在二甲基甲酰胺/甲苯或二甲基甲酰胺/乙酸异丙酯中在温度范围为约65至90℃下进行。反应温度优选地为约70℃。
在步骤(1c)中，先使用甲磺酰氯和在叔胺碱如二异丙基乙胺，三乙胺，等等存在下将羟基-腈(Ⅵ)转化成其甲磺酸酯。然后用硫羟乙酸钾处理该甲磺酸酯得到1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈(Ⅶ)。另一方面，在碱如三乙胺存在下用硫羟基乙酸处理该甲磺酸酯得到(Ⅶ)。
在步骤(1d)中，在两相溶剂系统中将1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈(Ⅶ)转化成1-(巯基甲基)环丙基乙酸(Ⅷ)。该步骤在后面的说明书中被进一步详细描述。
路线1的反应步骤也可以根据下列程序进行。
通过将二醇(Ⅳ)与亚硫酸二异丙基酯，[(CH3)2CH]2SO3反应可以实现向环状亚硫酸酯(Ⅴ)的转化，亚硫酸二异丙基酯本身由亚硫酰氯和异丙醇得到。二醇和亚硫酸二异丙酯的反应在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺/甲苯中，和在催化量的碱如叔丁醇钠存在下进行。在加入碱之前反应溶液优选被干燥(至KF＜100μg/ml)。通过蒸馏除去反应中产生的异丙醇以促使反应形成产物。将氰化钠和催化量的碘化钠加入环状亚硫酸酯溶液中，反应在升温，例如，在约70℃下进行以提供羟基-腈化合物(Ⅵ)。氰化钠和碘化钠优选在使用之前被干燥。
如上所述，羟基-腈(Ⅵ)在甲苯/DMF中被转化成相应的甲基磺酸酯。甲磺酰基化的甲苯∶DMF的比率优选以1.9∶1过量；通常使用的该比率是2.1-2.4∶1。在碱如三乙胺存在下使用硫羟乙酸取代甲基磺酰基得到化合物(Ⅶ)，然后如下文所述那样将化合物(Ⅶ)经水解得到硫羟酸(Ⅷ)。
            反应路线2
Figure C9419467100121
反应路线2描述了式(Ⅰ)化合物“骨架”部分的制备。在反应路线2中，R是低级烷基如甲基和乙基；L是芳基磺酰基或烷基磺酰基，例如，甲苯磺酰基或甲基磺酰基。优选地，R是甲基和L是甲基磺酰基。在步骤(2a)中，在氯化铈存在下使用格氏试剂如甲基镁氯化物将羟基酯(Ⅸ)转化成二醇(X)。氯化铈与甲基镁氯化物的摩尔比率(CeCl3∶CH3MgCl)可以是从约1∶1至约1∶5，优选约1∶4至约1∶5；羟基酯(Ⅸ)和氯化铈的摩尔比率可以在从约1∶0.25至约1∶1范围，优选在约1∶0.5至约1∶1范围。反应在无水条件下进行，优选使用预先经干燥的氯化铈、羟基酯(Ⅸ)、和溶剂。反应在惰性有机溶剂如THF/甲苯中在温度范围为约-5℃至5℃下进行。含有二醇(X)的反应溶液可以被浓缩并在下一步中使用，或者二醇(X)可以从芳族溶剂如甲苯，和烃类溶剂如己烷或庚烷，以约1∶1至约1∶3的比率的混合溶剂中结晶出来。
在步骤(2b)中，甲磺酰氯被用于将二醇(X)转化成甲磺酸酯(Ⅱ)。该反应在说明书的下文中被更详细地描述。
                        反应路线3
Figure C9419467100141
反应路线3描述了本发明涉及的制备式(Ⅰ)化合物的改进方法。在步骤(3a)中，将1-(巯基甲基)环丙基乙酸的二锂盐与式(Ⅱ)的磺酸酯偶合。因此，首先将1-(巯基甲基)环丙基乙酸(Ⅷ)转化成二锂二阴离子，该转化通过将前者与锂碱如正丁基锂在己烷或庚烷及其类似物中接触进行。反应在惰性有机溶剂如THF、甲苯或其混合物中，在温度低于0℃，通常在约-5℃或更低温度下进行。
然后将磺酸酯(Ⅱ)加入二锂二阴离子的溶液中。磺酸酯可以作为固体直接被加入，或以在惰性有机溶剂如THF或甲苯，优选THF中的溶液形式被加入。由于磺酸酯(Ⅱ)在溶液中的稳定性受到限制，磺酸酯溶液优选恰好在加到二阴离子溶液中之前被制备，在任何情况下最好在约30分钟之内使用该溶液。
反应混合物被保持在低于约0℃，一般在约-5℃直到反应完成，通常反应在约10小时之内完成。然后将含有所需产物的反应溶液用水溶性羧酸，例如，乙酸，草酸，酒石酸等等处理得到游离酸形式的式(Ⅰ)化合物；优选的羧酸是酒石酸。
在优选的实施方案中，将如上所述得到的式(Ⅰ)化合物转化成二环己基胺(DCHA)盐。因此，将二环己胺加入到式(Ⅰ)化合物在乙酸乙酯中的溶液中，接着用己烷引起二环己胺盐结晶。优选的乙酸乙酯∶己烷的比率是约1∶1至约1∶2。优选将二环己基胺盐晶种加入该乙酸乙酯/己烷溶液中以加速结晶形成。二环己胺盐结晶是针状的。
通过从甲苯/庚烷结晶可以得到式(Ⅰ)化合物的DCHA盐的第二种结晶形式。因此，将在有机溶液如THF中的式(Ⅰ)化合物的游离酸用二环己胺处理，然后加入甲苯并浓缩溶液以除去THF。再用甲苯稀释之后，向甲苯溶液中加入庚烷。甲苯∶庚烷的比率是约2∶1至约3∶1。通过加入以前从甲苯/庚烷得到的DCHA盐晶种可以加速结晶。
从甲苯/庚烷得到的其中HET是7-氯喹啉-2-基的式(Ⅰ)化合物的结晶DCHA盐(B形式)不同于前面从乙酸乙酯/己烷得到的形式(A形式)。如在图2和图6中所示，A形式和B形式分别具有不同的X-射线粉末衍射图。B形式被发现是热力学上更稳定的多晶型物，因为它比A形式具有更高的熔点和在室温下在各种溶剂中更少溶解。在加热速率为10°/分的B形式的差示扫描量热法(DSC)曲线显示出单一的熔化-分解吸热，其外推起点温度约139℃，峰温度为143℃以及相关的热量为约71焦耳/克。在相同条件下，A形式的DSC曲线显示出单一的熔化-分解吸热，其外推起点温度约为117℃，峰温度为124℃和相关的热量为61焦耳/克。在25℃,A形式的溶解度在甲苯中为13.5±0.6mg/ml和在乙酸乙酯中为7.5±0.1mg/ml；B形式的溶解度在甲苯中为18.7±0.2mg/ml和在乙酸乙酯中为6.6±0.1mg/ml。
以二者之中任一形式的容易分离的结晶二环己胺盐提供了简单和有效的提纯式(Ⅰ)化合物的方法，因此避免需要经过冗长的色谱提纯并且得到了更高的产物收率。
现在回到本发明的其他各个方面，本发明另一方面提供了由相应的二环己胺盐制备式(Ⅰ)化合物的结晶钠盐的方法。因此，将该二环己胺盐(Ⅰa)加到搅拌好的有机溶剂和水的混合物中。有机溶剂可以是例如芳烃，优选甲苯；酯如乙酸乙酯；醚如THF；或它们的混合物，例如甲苯/THF。在室温下向该悬浮液加入水溶性有机酸，例如乙酸，草酸，酒石酸，等等；优选使用乙酸。然后用与游离酸接近等摩尔量的钠离子源物，例如氢氧化钠处理含有游离酸的有机层。
将在有机溶剂中的钠盐溶液在真空中共沸干燥并浓缩。在温度升至约35℃至约45℃，一般为约40℃下加入乙腈。为了加速结晶形成，该溶液用以前形成的钠盐结晶接种。一旦好的晶种床建立(在2小时内，在40℃时约30-90分钟)，加入更多的乙腈以使乙腈∶甲苯的最终比率为约2∶1至9∶1，优选约3∶1。在40℃经过约8-12小时之后收集式(Ⅰ)化合物的结晶钠盐。
式(Ⅰ)化合物的钠盐的半连续结晶方法也已被研制并在实施例部分中被描述。
本发明另一方面提供了新的化合物1-(巯甲基)环丙基乙酸(Ⅷ)及其盐，优选二锂盐；以及提供了该化合物的制备方法。化合物(Ⅷ)通过碱催化水解由1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈制备。人们已经发现在水中进行水解产生的明显数量的杂质。当水解在含有机溶剂和水的两相系统中进行时反应混合物中的杂质数量显著减少。在两相水解中所需中间体，1-(巯甲基)环丙基乙腈的硫醇盐被包含在水层中而中性杂质留在有机层中，因此杂质容易被除去。此外，粗品(Ⅶ)可以用于两相水解，因此避免需要色谱提纯(Ⅶ)。
因此将化合物(Ⅶ)溶于有机溶剂中；适当的溶剂是例如芳烃如甲苯，二甲苯，等等；优选的溶剂是甲苯。将化合物(Ⅶ)在有机溶剂中的溶液用碱，如氢氧化钠的水溶液处理。反应可以在室温与反应混合物的回流温度之间的温度范围进行。水解成化合物(Ⅷ)通常在室温下在数天内，典型的是在约6天内完成；在回流下在数小时内完成。
两相混合物优选保持在室温下直到原料(Ⅶ)已经基本上转化成中间体，1-(巯甲基)环丙基乙腈的硫醇钠，该过程一般需约6至18小时。将含有中间体的水溶液与含有不需要的杂质的有机层分离。将水溶液保持在温度高达回流温度，例如，在80℃约12至16小时以便完全转化成(Ⅷ)。
然后将溶液酸化以形成游离酸形式的(Ⅷ)，并用有机溶剂如甲苯或庚烷提取，然后浓缩。(Ⅷ)在甲苯中的浓缩溶液在数月内是稳定的，或者化合物(Ⅷ)可以从烃类溶剂如己烷，庚烷，戊烷等等结晶以便排除某些在原料(Ⅶ)中存在的杂质。因此，将化合物(Ⅷ)在庚烷中的混合物温热至34℃以完全溶解该化合物，并让其慢慢冷却至25℃，可以使用化合物(Ⅷ)的结晶作为晶种加入混合物来加速结晶形成。将混合物冷至约-5℃约3小时以便形成结晶。
本发明另一方面提供了式(Ⅲ)的甲磺酸酯结晶：
Figure C9419467100181
其中HET如前面式(1)中定义；优选HET是7-氯-2-喹啉基。
甲磺酸酯(Ⅲ)由相应的二醇(X)制备。反应在惰性有机溶剂如甲苯，或甲苯和乙腈或THF中进行。其他适当的溶剂是例如DMF或DMF/乙腈。反应在叔胺碱如二异丙基乙胺存在下进行，反应温度为≤0℃，优选在约-25℃至约-15℃之间。反应通常在约5小时内完成。在仲羟基上选择性单甲磺基化的优选条件是：甲苯∶乙腈溶剂，其优选比率约为1∶2至约1∶3；反应温度范围是约-25℃至约-15℃；和二异丙基乙胺作为碱。在溶液中甲磺酸酯(Ⅲ)的稳定性受限制：因此，它优选以固体形式被分离，当在约-15℃以及更低的温度下储藏时它在6个月或更长时间后都是足够稳定的。该甲磺酸酯(Ⅲ)的结晶优选在5℃或更低温度在甲苯∶乙腈，优选该比率为约1∶2至约1∶3条件下进行。甲磺酸酯(Ⅲ)的分离为大规模生产式(1)化合物的方法提供了与硫醇-酸(Ⅷa)偶合的方使。
下列实施例用于更完整地说明本发明。这些实施例并没有意味着以任何方式限制如权利要求书中所定义的本发明的范围。
                实施例11,1-环丙基二甲醇环状亚硫酸酯方法A：
向装有搅拌器，热电偶，氮气入口和注射器泵的1升圆底烧瓶中加入二氯甲烷(645ml)和1.1-环丙基二甲醇(10.64g；97.93mmol)。将混合物搅拌10分钟以确保完全溶解。加入N,N-二异丙基乙胺(34.21ml；195.86mmol)，并将溶液冷至0-5℃。将亚硫酰氯(7.01ml；96.04mmol)通过特氟隆管经注射器泵用60分钟从表面下加入。将反应溶液转移至含有冷的(0-5℃)磷酸盐缓冲剂(pH=7.2,650ml)的分液漏斗中。平衡之后分离液层。将在二氯甲烷中的产品溶液用2Wt％的氯化钠溶液(650ml)洗涤，然后将产品溶液共沸干燥并在35-40℃在大气压下浓缩至50ml。测定标题化合物的产量=13.07g(90％)方法B：
将装有磨砂玻璃接口的25ml刻度圆量筒装入7.14ml(97.9mmol)亚硫酰氯，然后用甲苯稀释至体积为21ml。
向装有上搅拌器，热电偶，氮气入口和注射器泵的1升圆底烧瓶中加入甲苯(636ml),1,1-环丙基二甲醇(10.00g；97.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32.41ml；186.1mmol)。在22℃下将两相混合物剧烈搅拌。将亚硫酰氯∶甲苯溶液(21ml；97.9mmol)通过特氟隆管经注射器泵用90分钟从表面下加入，同时保持反应温度≤40℃。加完亚硫酰氯之后，将反应混合物再搅拌6-12小时以确保最大地转化成环状亚硫酸酯。将反应混合物转移至含有冷的(0-5℃)磷酸盐缓冲剂(pH=7.2,650ml)的分液漏斗中。平衡之后分离液层，将在甲苯中的产品溶液用2Wt％的氯化钠溶液(650ml)洗涤。然后将产品溶液共沸干燥并在40-45℃/70乇浓缩至70ml。测定标题化合物的产量=12.33g(85％)。
                实施例21-(羟甲基)环丙基乙腈方法A：
在装有上搅拌器，热电偶，蒸馏头和接收烧瓶的250ml圆底烧瓶中装入在二氯甲烷中的实施例1的环状亚硫酸酯的溶液(61ml；158.9mg/ml；9.69g)在大气压下通过蒸馏将溶液浓缩至大约20ml。将乙酸异丙酯(2×30ml)加入其中并继续蒸馏至最终体积为13ml。在高于55℃下向溶液中加入二甲基甲酰胺(21ml)并将溶液冷却至室温。
向装有上搅拌器，热电偶，回流冷凝器和氮气入口的250ml圆底烧瓶中加入40ml环状亚硫酸酯(9.28g；62.6mmol)在DMF∶IPAc(乙酸异丙酯)(4∶1)中的上面溶液。在室温下加入氰化钠(4.61g；94mmol)和碘化钠(3.75g；25.0mmol)。将反应混合物加热至70±3℃并保持在该温度直到反应完成。让反应混合物冷至室温并用冷的(0-5℃)乙酸异丙酯(187ml)稀释。将深黄色浆液(218ml)转移至含有冷的(0-5℃)1.0M氢氧化钠(107ml)的分液漏斗中平衡之后分离液层，有机盐用盐水(53ml)洗涤。水层用冷的(0-5℃)乙酸异丙酯(107ml)再提取，将有机层用盐水(27ml)洗涤。将两个有机层合并得到17.5mg/ml在溶液中的标题化合物。测定标题化合物的产量=5.03g；72.2％。方法B：
向装有上搅拌器，热电偶，蒸馏头和3升接受烧瓶的12升三颈圆底烧瓶中加入实施例1的环状亚硫酸酯在二氯甲烷中的溶液(2.0升；174.0g/升；343.6g)。将溶液浓缩，加入第二部分在二氯甲烷中的环状亚硫酸酯(2.0升；155.9g/升；311.8g)并在大气压下经蒸馏再浓缩至约1.7升。向溶液中加入二甲基甲酰胺(1.81升)并在真空(接近105乇)下继续浓缩。
在室温下向含有2.2升上述环状亚硫酸酯(655.3；4.40mol)在DMF∶甲苯(97∶3/V∶V)的溶液的装有上搅拌器，热电偶，蒸馏头和氮气入口的12升三颈烧瓶中加入氰化钠(218.9g；4.40mol)和碘化钠(131.9g；0.88mol)。将反应混合物用1小时加热至70±3℃并保持该温度至反应完成。
将反应混合物用6.6升甲苯慢慢稀释同时保持该批物料的温度接近70℃。用30分钟将混浊的琥珀溶液与80ml水一起加入。将反应混合物冷却至27℃，反应烧瓶装上含有2升甲苯溶液的滴液漏斗。真空下将反应混合物浓缩同时从滴液漏斗滴加入甲苯。将反应混合物冷却过夜，然后通过多孔烧结玻璃漏斗(3升)过滤；然后滤饼再用2.2升甲苯冲洗。标题化合物产率为87.5％。
                实施例31-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈方法A
在装有上搅拌器，热电偶，蒸馏头和接收烧瓶的500ml圆底烧瓶中加入实施例2的羟基-腈在乙酸异丙酯和DMF中的溶液(118ml；91mg/ml；10.74g)。在大气压下经蒸馏将溶液浓缩至接近50ml。向物料中加入乙酸异丙酯(200ml)并继续蒸馏至最终体积为154ml。
用滴液漏斗取代蒸馏装置。将溶液冷至-3±2℃并用1分钟加入三乙胺(17.4ml)。从滴液漏斗中慢慢滴入甲基磺酰氯(8.93ml)并且保持物料温度低于0℃。滴加需要30分钟。将反应混合物(将近180ml)转移至含冷(0-5℃)水(76ml)的分液漏斗中。平衡之后分离液层，有机层用盐水(76ml)洗涤。
将1-(甲磺酰氧基甲基)环丙基乙腈的溶液转移至装有上搅拌器，热电偶和氮气入口的500ml圆底烧瓶中。在0℃向溶液中加入固体硫代乙酸钾(14.28g)。将多相混合物温热至20±2℃并持续16至18小时。向反应混合物中加入水(76ml)，将反应烧瓶中的物料转移至分液漏斗。分离液层，有机层用盐水(76ml)洗涤。将标题化合物在乙酸异丙酯中的溶液在真空下(75乇，50℃)浓缩至体积将近为50ml。加入甲苯(3×75ml)，在真空下(60乇，50℃)继续浓缩直到剩余不到1％的乙酸异丙酯。标题化合物的测定产量=13.12g(81％)。方法B
将1-(羟基甲基)环丙基乙腈(34.2g,0.308mol)在甲苯∶DMF(1.9∶1,210ml)中的溶液和三乙胺(49.4ml,0.354mol)在装有机械搅拌和热电偶的1升三颈圆底烧瓶中混合，用氮气吹洗并冷却至-15℃。用0.5小时滴加入甲基磺酰氯(26ml)并保持温度低于5℃。将乙醇(77ml)，三乙胺(86ml,0.616mol)和硫羟乙酸(26.4ml)顺序地尽快加入。将混合物从冷浴中转移并加热至35℃。保持该温度直到剩余的甲基磺酸酯不到1％，这大约需7小时。加入水(250ml)并将混合物振荡。将液相分离，水相用甲苯(200ml)再提取，合并有机相得到标题化合物(48.3g以103mg/ml,93％产率，纯度：91面积％)。
                实施例41-(巯基甲基)环丙基乙酸
在装有上搅拌器，热电偶，蒸馏头和接收瓶的1升圆底烧瓶中加入1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈在甲苯(248.2ml；16.93g；100.0mmol)中的溶液。在真空下(75乇，50℃)将溶液浓缩至体积将近100ml。除去蒸馏装置，在氮气下冷却溶液至20-25℃，加入5N氢氧化钠水溶液(100ml；500mmol)。在20-25℃将两相混合物剧烈搅动16-18小时。
将水层转移至装有上搅拌器，热电偶，氮气入口和回流冷凝器的250ml烧瓶中，将溶液回流将近2小时，冷却至0-5℃，加入8N盐酸(62.5ml；500mmol)以调节含水介质的pH为2.0。在良好地搅拌下向含水浆液中加入甲苯(190ml)。将两相混合物转移至分液漏斗中并分离液层。水层中加入甲苯(100ml)并将液层分离。将两个有机层混合并在真空下(60乇，50℃)浓缩至82ml，过滤浓缩溶液。标题化合物的测定产量=11.99g(82％)。将标题化合物在甲苯中的溶液在氮气下保存。
在装有上搅拌器，热电偶，蒸馏头和接收瓶的250ml圆底烧瓶中加入标题化合物在甲苯中的溶液(100ml,11.50g,78.66mmol)。将该溶液在真空下(45乇，≤40℃)浓缩至体积将近23ml。在20±2℃下向溶液中加入己烷(92ml)，该溶液用10mg标题化合物接种。将混合物在20±2℃下保持将近2小时以得到好的晶种床。用交叉极化显微技术检测浆液样品以确定固体的结晶度。
将浆液冷却至0至-5℃并保持约2小时，然后让其升温至20±2℃并保持过夜以消化细的结晶。将浆液冷至-20±5℃3小时并陈化1小时。用交叉极化显微技术检测浆液样品以确定固体的结晶度。过滤浆液，滤饼用冷(-20±5℃)己烷(25ml)洗涤，然后在20±2℃在抽空和氮气氛下干燥。1HNMR(CDCL3)δ11.8(bs,1H),2.64(d,2H),2.52(s,2H),1.36(t,1H),0.64-0.52(m,4H)。峰温度为49℃的DSC熔化吸热和相关的热量是122焦耳/g。X-射线粉末衍射*-结晶度。*在该实施例和后续实施例中的X-射线粉末衍射图用APD 3720(Philips)仪器在环境温度和氮气下得到。
实施例52-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇步骤1：
在装有机械搅拌和蒸馏头的5升烧瓶中将2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯水合物(EP480,717，实施例146，步骤2)(300g,0.63mol)在甲苯(3250ml)中的悬浮液加热回流。将所有固体溶解得到橙黄色溶液。通过在大气压下蒸馏除去甲苯-H2O共沸混合物(250ml)(温度84-110℃，将近200ml被除去之后T=110℃。将澄清的溶液冷却至20℃。KF=76μg/ml。步骤2
在装有机械搅拌和回流冷凝器的三颈12升烧瓶中加入THF(2升，无水)和CeCl3(160g,0.65mol，无水)。将灰色悬浮液加热回流3-5小时，然后将乳白色悬浮液冷却至0℃。用30分钟将MeMgCl的溶液(3M在THF中，1100ml,3.30mol)滴加到CeCl3悬浮液中并保持T=0±5℃。将溶液在0℃下保持2小时。用1.5小时将在步骤1中得到的羟基-酯在甲苯中的溶液滴入并保持-1≤T≤5℃。加完后将溶液保持0.5小时。然后通过小心加入1∶1的2MHOAc/甲苯(每种5升)并保持T≤25℃中止反应。将浅黄色溶液在20-25℃搅拌10分钟，然后将液层分离。有机层用1×5升10％Na2CO3接着用1×5升水洗涤。在真空中(100毫巴，40℃)经蒸馏浓缩有机层(33mg/ml标题化合物)得到化合物的黄色溶液(将近180-190mg/ml)。步骤3
在大气压下蒸馏(T=84-110℃)将标题化合物(二醇)在THF/甲苯中的粗品溶液从23.5mg二醇/ml溶液浓缩至253mg=醇/ml。然后将溶液温度降低至并保持在50℃。在50℃加晶种得到二醇晶种的溶液。用1小时滴入己烷(50ml)，然后在反应液中再加晶种。晶种再次应出现溶解。用15分钟以滴加方式再加入部分己烷(25ml)，此时在结晶容器中开始出现白色固体。让结晶陈化10分钟接着用30分钟加入己烷(85ml)。让结晶在50℃陈化30分钟接着一次性加入己烷(160ml)。接着陈化30分钟，反应混合物冷却至25℃60分钟，过滤。以89％的收率分离得到标题化合物(99.0分析％,99.6Wt％纯度)。
                实施例62-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧基丙基)苯基)-2-丙醇
将装有机械搅拌器，热电偶和滴液漏斗的100升圆底烧瓶用氮气吹洗。向烧瓶中加入二醇在甲苯中的溶液(实施例5的产品，17.7升，348.5g/升)，CH3CN(45.4升)和二异丙基乙胺(2720ml)。将该溶液在CO2/甲醇浴中冷却至T=-25±3℃。用2.5小时滴加甲基磺酰氯(1140ml)并保持T=-25±2℃。加入甲磺酰氯之后反应混合物用标题化合物(5.0g)的颗粒晶种接种并在-25℃保持2小时以得到稀浆液(用显微镜看是大立方体结晶；上清液试样：21g/升甲基磺酸酯；后续实验得到针状结晶)。将温度降至-35℃1小时然后陈化1小时(上清液试样：14g/升甲基磺酸酯)。在氮气覆盖层下过滤冷的悬浮液分离得到产物。滤饼用冷的CH3CN(14升，-30℃)，接着用冷的己烷(16升，5℃)洗涤。洗完后，在5℃通过将氮气抽吸过滤饼20小时在滤器上干燥滤饼。将滤饼在5℃封装在纤维鼓中的两个聚丙烯袋子中并在-18℃诸藏得到浅黄色固体产物(5844g，经Wt％纯度校正，产率81％)。1HNMR(CDCl3)δ8.11(m,2H),7.69(m,5H),7.41(m,5H),7.19(m,3H),5.70(dd,1H),3.25(m,1H),3.04(m,1H),2.76(s,3H),2.45(m,1H),1.92(s,1H),1.65(s,6H).X-射线衍射图：如图1中所示。针状形式取代了立方体形式。
                实施例71-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸二环己基胺盐步骤1：
向装有机械搅拌器，热电偶，氮气入口和滴液漏斗的100升反应器中加入四氢呋喃(33升)和1-(巯基甲基)环丙基乙酸(1.317kg,7.938mol)。将反应混合物搅拌10分钟以确保完全溶解。得到澄清的浅黄色溶液。将溶液冷却至-15±2℃并用75分钟加入n-丁基锂(1.56M在己烷中，10.5升，16.38mol)，同时保持反应混合物的温度＜-5℃。将浆液在-5±2℃保持30分钟。步骤2：
向装有搅拌器，热电偶和氮气入口的50升烧瓶中加入四氢呋喃(20升)。将溶液冷却至0-5℃。将实施例6的甲基磺酸酯(4.501Kg,7.558mol)通过粉末漏斗加入并用四氢呋喃(2.5升)冲洗漏斗。将混合物搅拌15分钟以确保完全溶解。得到澄清的浅黄色溶液。步骤3：
在氮气压下使用0.25″外径的聚丙烯管在-5±2℃用75分钟将步骤2的甲磺酸酯溶液转移到步骤1的双阴离子浆液中。反应溶液在-5±2℃保持8.5小时。通过将澄清的黄色反应溶液倒入乙酸乙酯(55升)和10％氯化钠溶液(55升)的混合物中中止反应。将混合物搅动约30分钟，然后让液层分离。得到两个澄清液层。将废水层排出。有机产物层用0.5M酒石酸(36升)洗涤，然后用水洗涤两次(每次36升)。在真空下将产物溶液浓缩至将近10升。将产物溶于乙酸乙酯(44升)并让溶液在室温(20±2℃)下平衡。步骤4：
向在装有机械搅拌器，热电偶，氮气入口和滴液漏斗的2×100升三颈烧瓶中的游离酸在乙酸乙酯(54升)中的溶液中加入二环己胺(1.8升)。澄清溶液用标题化合物的二环己胺盐(14g)接种。得到的混合物经过约1小时陈化，此时得到稠的浆液。浆液样品用交叉极化显微技术测定确定固体的结晶度。用2小时将己烷(108升)慢慢加入并且保持良好的浆液搅动。在20±2℃将浆液陈化过夜。用交叉极化显微技术测定浆液样品以确定固体的结晶度。将浆液吸滤，滤饼用冷(0±2℃)的1∶2乙酸乙酯∶己烷(32升)洗涤。产物在真空下在40±2℃下用氮气吹洗干燥。分离产量=4.745kg(99A％:96Wt％；＞99.8％ee；79％产率)。1HNMR(CD3OD)δ8.25(d,1H),7.95(d,1H),7.86(d,1H),7.83(d,1H),7.77(d,1H),7.70(bs,1H),7.54(d,1H),7.49(d,1H),7.46-7.35(m,4H),7.12-7.03(m,3H),4.87(s,active H),4.03(dd,1H),3.11-3.05(m,3H),2.84-2.81(m,1H),2.64(d,1H),2.52(d,1H),2.38(d,1H),2.29(d,1H),2.23(m,1H),2.00(m,4H),1.82(m,4H),1.66(m,2H),1.51(twos,6H),1.37-1.14(m,10H),0.53-0.32(m,4H).X-射线粉末衍射图：如图2中所示。
              实施例81-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠
将甲苯(1000ml)和水(950ml)加入装有上搅拌器，热电偶，氯气入口和滴液漏斗的12升反应器中，向很好混合的溶剂中，通过粉末漏斗加入实施例7的固体二环己胺盐(64.3g,82.16mmol)并用甲苯(260ml)冲洗剩余的固体。向搅拌好的悬浮液中，在室温下加入乙酸(2M,62ml,124mmol)。将近10分钟后停止搅拌。得到两个澄清相(黄色有机层和无色水层)，将废水层排出。向反应器中加入水(950ml)，将液层彻底混合将近10分钟。停止搅动并将废水层排出。
向含游离酸的有机层(1270ml)中，在室温下在氮气氛下用10分钟以稳定的液流加入氢氧化钠在1％含水乙醇中的滴定的溶液(含水无乙醇(0.486M,169ml,82.13mmol)。陈化10分钟后，所需钠盐的澄清溶液通过Solkafloc垫过滤，使用甲苯(100ml)作为转移和滤饼洗涤液。
在氮气下将澄清滤液转移至装有上搅拌器，热电偶，氮气入口和蒸馏头的3升三颈烧瓶中。在真空下将溶液浓缩至约400ml(约40mmHg,≤40℃)。用回流冷凝器和滴液漏斗取代蒸馏头。将浓缩物保持在40±2℃，用20分钟加入乙腈(400ml)。澄清溶液用0.5g结晶钠盐接种，得到的混合物在40±2℃保持1.5小时，此时建立了好的晶种床。
用20分钟慢慢加入乙腈(400ml)并保持物料温度在40±2℃。将白色悬浮液在40±2℃搅拌1小时，用20分钟慢慢加入乙腈(400ml)。浆液在40±2℃陈化12小时。用交叉极化显微技术测定悬浮液样品以确定固体的结晶度。将悬浮液冷至室温并在室温陈化1小时。在氮气氛下通过烧结漏斗吸滤结晶钠盐。滤饼用乙腈(400ml)洗涤。将结晶钠盐滤饼在氮气套袋中打碎并在真空下在40-45℃下用氮气流干燥，在氮气下将产物(49g,80.59mmol,98％产率)装入蜡封好的棕色瓶中。在任何时候反应混合物和分离出的产物都要避光。钠盐的HPLC测试：＞99.5A％。手性纯度：99.8％ee。1HNMR(CD3OD)δ8.23(d,1H),7.95(d,1H),7.83(d,1H),7.82(d,1H),7.75(d,H),7.70(bs,1H),7.54(dt,1H),7.46(dd,1H),7.42-7.35(m,3H),7.37(d,1H),7.14-7.00(m,3H),4.86(s,active H),4.03(dd,1H),3.09(m,1H),2.82(m,1H),2.66(d,1H),2.52(d,1H),2.40(d,1H),2.30(d,1H),2.24-2.14(m,2H),1.51(twos,6H),0.52-0.32(m,4H).DSC熔化吸热的峰温度为133℃，相关的热量为25焦耳/g。X-射线粉末衍射图：如图3中所示。
                  实施例92-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧基丙基)苯基)-2-丙醇
除了使用2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯之外沿用实施例5和6中描述的总的方法，在实施例5的步骤1中，约750ml至约1升甲苯-水共沸物被除去，在实施例6中使用DMF∶乙腈(3∶1)作为溶剂得到标题化合物。
                  实施例101-(((1(R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸二环己胺盐
除了使用实施例9的化合物之外沿用实施例7的总方法得到标题化合物。DSC熔化吸热的峰温度为132℃。X-射线粉末衍射图：如在图4中所示。
                  实施例111-(((1(R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠
除了使用实施例10的化合物之外沿用实施例8的总方法得到标题化合物。DSC吸热的峰温度为119℃。X-射线粉末衍射图：如图5中所示。
                  实施例121-(巯甲基)环丙基乙酸的另一制备方法步骤1：亚硫酸二异丙基酯
在氮气下将甲苯(500ml)和异丙醇(306ml,4mol)在装有滴液漏斗和热电偶的2升烧瓶中混合。将亚硫酰氯(73ml,1mol)从滴液漏斗加入并保持温度在15-25℃。加完之后，将反应混合物抽真空以除去HCL。在150mm时看到大量HCL放出。
慢慢降低压力。当停止放出气体时，浓缩混合物以除去甲苯和过量异丙醇。继续浓缩直到剩余的异丙醇少于1％。产量=159g,95％。加入三乙胺(1ml)以稳定产物，滤掉初始沉淀。直接使用该溶液。步骤2:1-(羟甲基)环丙基乙腈
将二甲基甲酰胺(225ml)和1,1-环丙基二甲醇(26.6g；为95Wt％，实际重量=25.5g,250mmol)加入装有真空蒸馏装置的1升烧瓶中。在75℃/50乇蒸出DMF(25ml)，向剩余的溶液中加入亚硫酸二异丙酯在甲苯中的溶液(81.6ml,49.9g,300mmol)。在52℃/55乇蒸出甲苯(50ml)，得到的溶液具有KF为98μg/ml。
加入叔丁醇钠(2M在四氢呋喃中，2.0ml)在45℃/50乇再开始蒸馏，收集到30ml蒸馏液。继续蒸馏在50-70℃/50乇收集60ml。加入叔丁醇钠(1.0ml)，继续蒸馏在60-75℃/50乇收集60ml蒸馏液。再加入叔丁醇钠(0.5ml)之后，在70-75℃/50乇蒸出30ml，停止蒸馏，将混合物保持在70℃小时，然后冷却至室温。1,1-环丙基二甲醇环状亚硫酸酯的产量=33.0g,89％。
向上面得到的溶液中加入氰化钠(13.5g,275mmol)和碘化钠(7.5g,50mmol)，用1小时将多相混合物慢慢温热至70℃，在剧烈搅拌下陈化约40小时。在70℃慢慢加入甲苯(400ml)，然后用30分钟滴入水(6ml)。然后通过真空蒸馏出100ml甲苯干燥混合物；当混合物的KF为200μg/ml时，冷却至10℃并过滤。沉淀用甲苯(100ml)洗涤，合并的滤液含有21.4g标题化合物(77％，自1,1-环丙基二甲醇)。步骤3:1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈
将在甲苯/DMF(1.9∶1)的步骤2的产物(210ml.34.2g产物化合物)和三乙胺(49.4ml,0.354mol)混入装有机械搅拌和热电偶。用氮气吹洗和被冷却至-15℃的三颈1升圆底烧瓶中。用0.5小时滴入甲基磺酰氯(26ml,0.339mmol)并保持温度低于+5℃。
将三乙胺(86ml,0.616mmol)和硫羟乙酸(26.4ml,0.40mol)按顺序尽快加入；将混合物从冷浴中转移并加热至35℃。保持该温度直到剩余的甲磺酸酯小于1％(约7小时)。加入(250ml)，摇动混合物，分离开两相。水相用甲苯(200ml)提取，合并有机相。合并的有机相(470ml)含有48.3g(93％)所需产物。步骤4:1-(巯基甲基)环丙基乙酸
将步骤3的产物溶液(447g，含有48g产物化合物)用去离子水洗涤(2×150ml)。在装有氮气入口和机械搅拌的1升三颈烧瓶中，将有机层除去氧气。加入除去氧的5N NaOH(284ml)。室温下剧烈搅拌混合物6-10小时直到剩下2％原料，分出水层并在80℃加热12-16小时直到没有剩下中间体1-(巯基甲基)环丙基乙酰胺。
将反应混合物冷却至25-30℃并加入930ml除去氧的庚烷。用5MNaHsO4溶液经1小时将混合物酸化至pH3.5-4.0，同时搅拌并加热至30℃。在30℃将液层分离，水层再用310ml庚烷提取。将合并的有机层浓缩至180ml。
将混合物温热至34℃以便完全溶剂化产物，然后用1小时慢慢冷却至25℃。将混合物在30℃接种。在25℃搅拌1小时以确保有好的结晶床之后，将混合物冷却至-5℃3小时。在-5℃搅拌30分钟之后，将混合物过滤并用20ml冷的庚烷洗涤。得到的标题化合物是灰白色结晶固体(34.3g,83％)。
              实施例13从甲苯/庚烷结晶的1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸二环己胺盐步骤1：
向装在机械搅拌器，热电偶，氮气入口和滴液漏斗的2.0升反应器中加入四氢呋喃(132ml)和1-(巯基甲基)环丙基乙酸(9.830g,65.98mmol)。将混合物搅拌10分钟以确保完全溶解。得到澄清的浅黄色溶液。
将溶液冷却至-15±2℃。用30分钟加入正丁基锂(1.70M在己烷中，79.6ml,135.26mmol)，并保持反应混合物温度低于-5℃。在-5℃±2℃将浆液陈化30分钟。步骤2：
向装有搅拌器，热电偶和氮气入口的250ml烧瓶中加入实施例6的甲基磺酸酯(36.52g,62.68mmol)和THF(106ml)。将溶液冷却至0-5℃。将混合物搅拌15分钟以保证完全溶解。得到澄清的浅黄色溶液。步骤3：
在-5±2℃用5分钟用管状物将步骤2的甲基磺酸酯溶液转移至步骤1的双阴离子浆液中。反应溶液在0±2℃陈化15小时。通过加入10％盐水溶液(200ml)将多相黄色反应溶液骤冷。将混合物搅动约10分钟并将液层分离。有机产物层用0.5M酒石酸(280ml)洗涤，然后用水洗涤(2×120ml)。
将产物溶液转移至500ml单颈烧瓶中。向该溶液中加入250ml甲苯和二环己胺(14.44ml,72.60mmol)。该澄清溶液用Darco G-60(1.8g)处理，混合物在氮气下搅拌1小时。混合物通过Solka floc(12g)床过滤，使用甲苯(20ml)用于冲洗和转移。将滤液和洗涤液合并，并在真空下浓缩至～200ml。然后再加入200ml甲苯，再将体积减少至200ml。
上述溶液用甲苯稀释至640ml并转移至装有机械搅拌，热电偶，氮气入口和滴液漏斗的2升三颈烧瓶中。澄清的溶液用前面从甲苯/庚烷结晶得到的标题化合物的二环己胺盐(200mg)接种。将得到的混合物陈化约3小时，此时得到稠浆液。用交叉极化显微技术检测浆液样品以确定固体结晶度。用2小时慢慢加入庚烷(280ml)并保持浆液良好的搅动。在20±2℃陈化浆液过夜。用交叉极化显微技术检测浆液样品以确定困体结晶度。吸滤浆液并用1∶1庚烷∶甲苯(200ml)洗涤滤饼。在40±2℃在真空下用氮气流干燥产物。标题二环己胺盐的分离产量=40.39g(纯度：99.3A％,＞99.8％ee；80.6％产率)。
当产物纯度低于约99％时，产物可以用甲苯/庚烷洗涤进一步提纯。例如，DCHA盐(98.6A％纯度，10.03g)在室温下用甲苯/庚烷(1.5∶1,300ml)洗5小时。过滤浆液并尽快干燥得到进一步提纯的DCHA盐(9.63g,99.4A％)。X-射线粉末衍射图：如图6中所示。
                    实施例141-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠的另一种制备方法。
向装有上搅拌器和氮气鼓泡器的1升三颈圆底烧瓶中加入285ml甲苯，85ml THF和215ml去离子水。向该混合物中加入25.0g l-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)-甲基)环丙基乙酸的DCHA盐固体(97.3Wt％纯度)。向得到的浆液中加入23.3ml 2.04M的乙酸水溶液。
将烧瓶用氮气吹洗3次并抽真空和用氮气覆盖。搅动两相混合物15分钟。停止搅动并将混合物转移至1000ml的分液漏斗，将物料沉降15分钟，排出水层。
有机层用如上述的去离子水(2×215ml)洗涤，将有机层放回1升圆底烧瓶并用氮气吹洗3次和抽真空。向有机层加入0.500M NaOH在1％含水乙醇中的溶液(63.3ml)。加完后溶液为澄清相。将得到的溶液通过0.45μm尼龙膜滤器(用2.5g Solka Floe预覆盖)滤入第二个1升圆底烧瓶中。漏斗用50ml甲苯冲洗，冲洗液与原滤液合并。得到的溶液经真空蒸馏(T≤40℃)至体积为约165ml。加入甲苯(165ml,0.45μm膜过滤)，溶液浓缩至165ml。重复甲苯稀释/浓缩步骤得到最后体积为165ml的溶液。
在装有上搅拌器和氮气鼓泡器的1升树脂釜中制备浆液晶种床。向该树脂釜中加入32ml 0.45μm膜过滤的甲苯，64ml 0.45μm膜过滤的乙腈，和3.86g标题钠盐晶种。
将钠盐浓缩物(165ml)和筛子干燥，将其与0.45μm膜滤的乙腈(330ml,KF＜100μg/ml)通过两个注射泵用8小时同时加入晶种床。加入期间晶种床温度保持在20℃，滴加流速要相互配合以使结晶溶剂比率保持在乙腈∶甲苯约2∶1。在整个滴加的同时监测浆液和上层清液浓度的微观表面。加完后，得到的浆液在20℃陈化过夜(16小时)。
在氮气导入下真空过滤结晶浆液，留下约100ml浆液用作后续结晶的晶种床。滤饼用238ml经筛干燥的0.45μm膜滤的乙腈(KF＜100μg/ml)洗涤。得到的滤饼在真空烘箱中在40-45℃干燥48小时。回收得到总量为17.75g钠盐(99.3Wt％)。
根据与上述相同的方法，使用第一循环中留下的晶种床进行钠盐形成和结晶第二循环。在第二次结晶循环之后，不用留下晶种床将全部浆液过滤。从第二循环分离得到的总产物为20.38g(99.7Wt％)。两个循环的总物料平衡为95.2％，产率为92.1％(用由于结晶器中滞留使试样产生机械损失进行校正)。

Claims (13)

1．一种制备式(Ⅰ)化合物或其钠盐的方法：
其中HET是7-氯喹啉-2-基或6,7-二氟喹啉-2-基，该方法包括：
通过使1-(巯基甲基)环丙基乙酸在有机溶剂中与一种锂碱接触，产生1-(巯基甲基)环丙基乙酸二阴离子二锂；
将所述二阴离子二锂化合物与下式(Ⅱ)化合物反应：
其中HET如上述定义和L是芳基磺酰基或烷基磺酰基，得到式(Ⅰ)化合物；和
任选地使该式(Ⅰ)化合物与一种碱反应，形成式(Ⅰ)化合物的盐。
2．权利要求1的方法，其中HET是7-氯喹啉-2-基，和L是甲基磺酰基。
3．权利要求1的方法，其中所述式(Ⅱ)化合物是下式的2-(2-(3-(S)-(3-(2-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧基丙基)苯基)-2-丙醇结晶体：
Figure C9419467100031
其中HET是7-氯-2-喹啉基。
4．权利要求1的方法，其中所述的1-(巯基甲基)环丙基乙酸是由下述步骤制备的：
在有机溶剂中溶解1-(乙酰基硫基甲基)环丙基乙腈；并用碱的水溶液处理得到的溶液以形成两相体系。
5．根据权利要求4的方法，其中所说的有机溶剂是甲苯，所说碱是氢氧化钠。
6．一种制备式(Ⅰ)化合物钠盐结晶的方法，包括：
将游离酸形式的式(Ⅰ)化合物转变成其二环己胺盐；
用酸处理式(Ⅰ)化合物的二环己胺盐；
使用钠离子源物处理得到的产物；和
使钠盐结晶。
7．根据权利要求6的方法，其中HET是7-氯喹啉-2-基。
8．根据权利要求6的方法，其中结晶溶剂是甲苯：乙腈。
9．权利要求6的方法，其中所述的式(Ⅰ)化合物的二环己胺盐是1-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸的二环己胺盐。
10．权利要求9的方法，其中所述的二环己胺盐具有基本类同于图2中所示的X-射线粉末衍射图。
11．权利要求9的方法，其中所述的二环己胺盐具有基本类同于图6中所示的X-射线粉末衍射图。
12．权利要求1或6的方法，其中得到的式(Ⅰ)化合物的钠盐是结晶的1-(((1(R)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸钠。
13．权利要求1或6的方法，其中得到的式(Ⅰ)化合物的钠盐是结晶的1-(((1(R)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)-苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸钠，具有基本上相同于图3所示的X-射线粉末衍射图。
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