CN1154367A - 乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分子式[Ⅲ]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物,其中,环B为苯环,它可以是取代苯;W为氧原子或硫原子;Y为氧原子、硫原子或NRo,Ro为氢原子或取代基;Z为取代的亚甲基,它包含至少一个手性中心;R5为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R6为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基;或R5和R6在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基。所说的化合物[Ⅲ]可用作β-内酰胺抗菌剂的起始化合物。
Description
本发明涉及一种乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体,该种衍生物可用作β内酰胺抗菌剂的起始化合物。
分子式(I)为(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的分子式:其中R1为羟基保护基,该衍生物可用作卡巴青霉烯(curbapenem)类抗菌剂的超始化合物,例如,2-(吡咯烷-2-酮-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基卡巴青霉-2-烯-3-羧酸。(EP-337637-A)。
在公知的制备(3R,4R)-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮衍生物(I)的方法中,其中一种方法包含以下步骤:
(i)在氢气氛下,在手性钌-膦配合物存在下,使二-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-氧代丁酸甲酯进行不对称还原,得到(2S,3R)-2-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丁酸甲酯,
(ii)氢化(2S,3R)-2-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丁酸甲酯,再经中和及内酰胺化,得到(1’R,3S)-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮,
(iii)对产物的羟基进行保护得到下式的化合物[II]:其中R1与上述定义相同,和
(iv)在催化剂钌化合物存在下使化合物[II]与乙酸和一种氧化剂反应。(EP-371875-A)
已知的另一种方法包括下述步骤:
(i)在氢气氛下,在手性催化剂存在下,对2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)乙酰乙酸苄酯进行催化氢化,得到(2S,3R)-3-羟基-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)丁酸苄酯,
(ii)使(2S,3R)-3-羟基-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)丁酸苄酯与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应,再用肼进行处理,得到(2S,3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸苄酯,
(iii)使(2S,3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸苄酯在氢气氛及钯催化剂存在下进行催化氢化,得到(2S,3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸,
(iv)将产物内酰胺化得到化合物[II]。(日本特许公告JP05239019-A)
但是,在不对称还原过程中,这些方法均需要昂贵的手性钌-膦配合物作催化剂,因此,从费用及操作的角度出发,对其进行工业化生产是不能令人满意的。
本发明的目的是提供一种制备(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的新方法和新中间体化合物,所说的衍生物可用作β内酰胺抗菌剂的起始化合物。
经过对(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的制备方法的深入研究,业已找到了一种分子式[III]所示的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物:其中,环B为苯环,它可被取代;N为氧原子或硫原子;Y为氧原子;硫原子或NR0,R0为氢原子或一种取代基;Z为取代的亚甲基,它包含至少一个手性中心;R5为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R6为氢原子,芳烷基,酰氧基,三取代甲硅烷氧基或烷氧基;或R5与R6在其末端键合,并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基,可立体选择性地且有效地获得,且该化合物可用作(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的关键中间体。
根据本发明,分子式[III]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧化丙基]胺化合物:其中环B,W,Y,Z,R5和R6与上述定义相同,可通过使分子式[IV]的N-(3-氧代丙基)胺其中环B,W,Y,Z,R5和R6与上述定义相同,与醛或其活性衍生物反应制得。
本发明中,环B上的取代基可以是不参与化合物[IV]与乙醛或其活性衍生物反应的任一种。例如,所说的取代基包括:卤原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、低级烷硫基、二低级烷氨基等,苯环可具有1~4个取代基,这些取代基可相同或不同。
当Y为NR0时,R0的实例包括低级烷基、酰基和芳烷氧羰基。酰基可以是脂肪酰基如低级链烷酰基。
取代的亚甲基(Z)的取代基实例包括低级烷基、芳基或亚烷基,其具有多于2个碳原子及一个或多个取代基(如低级烷基)以使Z具有手性。例如,该种基团Z包括由以下分子式表示的基团:(符号″C3H7 i″为异丙基)。这些基团中,优选具有下式的基团:
在三取代的甲硅烷氧基R6的硅原子上的取代基的实例为直链或支链的低级烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)和苯基。这些取代基可相同或不同。
优选的化合物[III]和[IV]为以下的化合物:B为苯环,它可以是取代苯,W为氧原子,Y为氧原子,Z为包含至少一个手性中心的取代的亚甲基,R5为苯基取代的低纸烷氧羰基,R6为低级烷酰氧基,或R5与R6在其末端键合,并与相邻的氮原子结合而形成邻苯二甲酰亚氨基。
上述化合物中,更优选以下的化合物:环B为未取代的苯环;W为氧原子;Y为氧原子;Z为亚烷基取代的亚甲基,其中亚烷基部分被至少一个低级烷基取代,Z包含至少一个手性中心;R5为苯基取代的低级烷氧羰基;R6为低级烷酰氧基;或R5与R6在其末端键合并与相邻的氮原子结合而形成邻苯二甲酰亚氨基。
化合物[IV]与醛或其活性衍生物的反应可以在一种适宜的溶剂中进行。进而,反应优选在金属催化剂存在下进行,更优选在金属催化剂和一种碱存在下进行。乙醛的活性衍生物的实例包括相应的缩醛。
用于本发明的″金属催化剂″的实例包括分子式[V]的金属化合物:
LJnQm [IV]其中,L为金属原子;J为卤素原子;Q为低级烷基,低级烷氧基,苯氧基,取代的苯氧基或环戊二烯基,n与m为0,1,2,3,4或5,n与m之和等于L的价态。当n或m为2或更大时,J或Q可相同或不同。
金属原子(L)的实例包括:钛(Ti),锌(Zn),锡(Sn),硼(B),锆(Zr),铝(Al),镁(Mg)等。其中,优选钛(Ti)。
金属催化剂之实例包括钛催化剂如:TiCl4,TiCl3(OCH3),TiCl3(OC2H5),TiCl3(OC8H7 n),TiCl3(OC3H7 i),TiCl3(OC4H9 n),TiCl3(OC4H9 i),TiCl3(OC4H9 6),TiCl3(OC4H9 t),TiCl2(OCH3)2,TiCl2(OC2H5)2,TiCl2(OC3H7 n)2,TiCl2(OC3H7 i)2,TiCl(OC3H7 i)3,或TiCl2(OC4H9 n)2,锌催化剂如ZnCl2或ZnI2;锡催化剂如SnCl4或Sn(OTf)2;硼催化剂如BOTf(C4H9 n)2;锆催化剂如ZrCl4,ZrCl3(OCH3),ZrCl3(OC2H5),ZrCl3(OC3H7 n),ZrCl3(OC3H7 i),ZrCl3(OC4H9 n),ZrCl3(OC4H9 i)或ZrCl3(OC4H9 t);铝催化剂如AlCl3,Al(OCH3)3,Al(OC2H5)3,Al(OC3H7 i)3,AlCl2CH3,AlCl(CH3)2,Al(CH3)3,AlCl2C2H5,AlCl(C2H5)2或Al(C2H5)3;镁催化剂如Mg(OC2H5)2,MgI2或Mg(ClO4)2等。[符号″Tf为toly flate;符号″C3H7 n″,″C3H7 i,C4H9 n″,C4H9 i″,C4H9 6″和″C4H9 t″分别为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如上的金属催化剂中,优选钛催化剂,例如TiCl4或TiCl(OC3H7 i)3。
碱的实例包括胺化合物和硅氮烷化合物。胺化合物的实例包括仲胺如二低级烷基胺(如二甲胺,二乙胺,二异丙胺,二环己胺等),N-烷基苯胺(如N-甲基苯胺等)和杂环胺(如哌啶,吡咯烷,2,2,6,6-四甲基哌啶,吗啉,哌嗪(piperadine)等;叔胺如三低级烷基胺(如二异丙基乙基胺,二异丙基甲基胺,三乙胺等),N,N-二烷基苯胺(如N,N-二甲基苯胺等),杂环胺(如1-乙基哌啶,1-甲基吗啉,1-乙基吡咯烷,1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷,1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯等),和二胺(如N,N,N’,N’-四甲基乙二胺等);吡啶化合物如烷基吡啶(如α-甲基吡啶,β-甲基吡啶,γ-甲基吡啶,2,3-二甲基吡啶,2,4-二甲基吡啶,2,5-二甲基吡啶,2,6-二甲基吡啶,3,4-二甲基吡啶,3,5-二甲基吡啶,2,4,6-三甲基吡啶等),二烷氨基吡啶(如二甲氨基吡啶等)和苯稠合的吡啶(如喹啉等)。硅氮烷的实例包括碱金属六-低级烷基二硅氮烷如六甲基二硅氮烷钠,六甲基二硅氮烷锂等。
上述碱中,优选叔胺和碱金属六低级烷基二硅氮烷,更优选三乙胺和六甲基二硅氮烷钠。
反应中可以使用常规的惰性溶剂。溶剂的实例包括:四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺,更优选四氢呋喃和二氯甲烷。
反应优选在-78℃至10℃下进行。更优选在-78℃至-10℃下进行。
所获得的化合物[III]可以通过下述方法A,B或C转化成可用作制备(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物[I]的合成中间体。
[方法A]
分子式[III-a]的化合物:其中,环B,W,Y和Z与上述定义相同;R51为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R61为氢原子,芳烷基;或R51和R61在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基,与分子式[VI]的化合物反应:
R1X [VI]其中,R1与上述定义相同,X为活性残基,得到分子式[VII]的化合物:其中,环B,W,Y,Z,R51和R61与上述定义相同,然后使得到的分子式[VII]的化合物与分子式[VIII]的化合物反应:
[方法B]
分子式[III-a]的化合物与分子式[X]的化合物及分子式[XI]的化合物反应:
R-NH2 [X]其中,R为甲基或氨基,
M2OOH [XI]其中,M2为碱金属,得到(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸。
[方法C]
分子式[III-b]的化合物:其中,R52为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R62为酰氧基,三取代的甲硅烷氧基或烷氧基,环B,W,Y和Z与上述定义相同,与分子式[VI]的化合物反应,得到分子式[XII]的化合物:其中,环B,W,Y,Z,R1,R52和R62与上述定义相同。然后,将得到的分子式[XII]的化合物与分子式[VIII-a]的化合物反应:
R21OM1 [VIII-a]其中,R21为低级烷基,M1与上述定义相同,得到分子式[XIII]的化合物:其中,R1,R21和R52与上述定义相同,使分子式[XIII]的化合物进行催化氢化得到分子式[XIV]的化合物:其中,R1和R21与上述定义相同。
分子式[III-a]或[III-b]的化合物与分子式[VI]的化合物的反应可按照常规方法进行。活性残基X的实例为卤原子、三氟甲磺酰氧基等。
羟基保护基R1可以是任何一种常规羟基保护基。优选的保护基为三取代的甲硅烷基,其中在硅原子上的三个取代基可以相同或不同,为直链或支链的低级烷基或苯基。三取代的甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
反应优选在适宜的溶剂如二氯甲烷中,在碱如2,6-二甲基吡啶存在下,在冷却或室温下进行。
分子式[VII]的化合物与分子式[VIII]的化合物的反应及分子式[XII]的化合物与分子式[VIII-a]的化合物的反应可按照常规方法进行。化合物[VIII]的碱金属(M1)包括,例如钠、锂等。优选反应在一种溶剂如四氢呋喃等中,在冷却或室温下进行。
分子式[III-a]的化合物与分子式[X]的化合物及分子式[XI]的化合物的反应可按照常规方法进行。化合物[XI]的碱金属(M2)包括,例如钠、锂等。优选反应在一种溶剂如甲醇等中,在冷却或室温下进行。
分子式[XIII]的化合物的催化氢化反应可按照常规方法进行。催化剂的实例为钯催化剂如负载于活性碳上的钯,溶剂的实例为低级链烷醇如甲醇。优选反应在20~150℃下进行。
本发明的起始化合物[IV]是新的,它可通过例如下述过程制备:在碱(如二异丙基乙基胺)及催化剂(如氯化铜(I))存在下,在加热条件下,将下式化合物的酰氯化物:其中R5和R6与上述定义相同,与分子式[XV]的化合物反应:分子式[IV-b]的化合物:其中,环B,W,Y,Z,R52和R62与上述定义相同,可通过下述步骤制备:
(i)在碱(如二异丙基乙基胺)存在下,使分子式[XV]的化合物与烯丙酰卤反应,得到分子式[XVI]的化合物:其中,环B,W,Y和Z与上述定义相同,
(ii)在碱(如氢化钠)和催化剂(如氯化铜(I))存在下,在加热条件下,使式[XVI]化合物与[XVII]的化合物反应:其中,R52和R62与上述定义相同,分子式[XV]的化合物也是新的,它可通过例如下述过程制备:
在一种适宜的溶剂如(甲苯)中,在酸(如对甲苯磺酸)或碱(如吡咯烷)存在下,在加热条件下,使下式化合物其中,环B,W和Y与上述定义相同,与下式化合物反应:
Z=O其中,Z与上述定义相同。
由上述方法得到的化合物[IX]和[XIV]及(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸可以按照常规方法转化成(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物[I],所说的方法公开在例如下述文献中,EP371875-A,EP485218-A,EP509821-A或日本特许公告JP05239019-A。例如,(3R,4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物[1]可通过下述步骤制备:(i)使分子式[IX]的化合物与肼反应得到分子式[XVIII]的化合物:其中,R1和R2与上述定义相同;
(ii)在钯催化剂(如负载于活性碳上的钯)存在下,使化合物[XVIII]进行催化氢化反应得到分子式[XIX]的化合物:其中,R1与上述定义相同;
(iii)将化合物[XIX]进行内酰胺化,得到化合物[II];
(iv)向化合物[II]中引入乙酰氧基。
化合物[II]也可以由化合物[XIV]或化合物[XVIII]与格氏试剂(如溴化乙基镁)反应制得。
进而,化合物[II]可以由下述步骤制备:
(i)使(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸与内酰胺化剂(如N-叔丁基-2-苯并噻唑亚磺酰胺(II),三苯基膦)反应得到(1’R,3s)-3-(1’-羟乙基)氮杂环丁-2-酮;
(ii)将上述产物与化合物[VI]反应。
在方法A、B和C中,化合物[XV]可以回收并再循环。从回收化合物[XV]的角度出发,方法C是优选的。
本发明中的″烷基″和″烷氧基″分别为具有1~20个碳原子,优选1~6个碳原子,最优选1~4个碳原子的烷基和烷氧基。″亚烷基″为具有1~20个碳原子,优选1~6个碳原子,最优选3~5个碳原子的亚烷基″低级烷基″和″低级烷氧基″分别为具有1~6个碳原子,优选1~4个碳原子的烷基和烷氧基。″低级链烷醇″为具有2~6个碳原子,优选具有2~4个碳原子的链烷醇。″芳基″为可被取代的苯基和可被取代的萘基。″卤原子″或″卤素″包括氟、氯、溴,碘。
实施例
实施例1
(1)在连续除去水的条件下,将水杨酰胺(16.5g),吡咯烷(8.35ml)和(-)-薄荷酮(17.1g)于甲苯(200ml)中的混合物回流6小时。将混合物冷却、洗涤、干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱(氯仿∶正己烷∶乙酸乙酯=5∶5∶1)纯化得到24.2g的(2’S,5’R)-2’-异丙基-5’-甲基螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己-4-酮(2S异构体∶2R异构体=2∶1)。向上述产物于N-甲基吡咯烷酮(pyroridone)(132ml)的溶液中,加入1,8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.32ml)。在25℃下搅拌混合物12小时,再于-10℃下搅拌24小时。然后用10%的柠檬酸水溶液使混合物停止反应,混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥及蒸发得到23.7g的(2’S,5’R)-2’-异丙基-5’-甲基螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮(2S异构体∶2R异构体=14∶1)。
2S异构体;
M.p.80-82℃
[α]D 23-82.3°(c=1.10,甲醇)。
2S异构体;
M.p.156-158℃
[α]D 23+63.8°(c=1.157,甲醇)。
(2)将干甲苯(200ml)中的实施例1-(1)的产物(2S异构体∶2R异构体=14∶1)(27.4g),烯丙酰氯(9.75ml),三乙胺(16.7ml)和氯化铜(I)(500mg)的混合物在50℃下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取,将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=10∶1)纯化,得到26.8g的(2S,2’S,5’R)-3-烯丙酰基-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮。
IR(KBr)vmax:1706,1681,1609cm-1
MS m/z:327(M+)
(3)在-10℃下,向O-乙酰基-N-苄氧羰基羟基胺(1.94g)在二甲基甲酰胺(28ml)的溶液中加入氢化钠(62.4%油中)(37mg),在-10℃下搅拌混合物30分钟。在-60℃下,向混合物中加入于二甲基甲酰胺(28ml)中之实施例1-(2)的产物(3.04g)的溶液,在1.5小时内将混合物逐渐加热至25℃。将混合物倒入水中,用乙醚萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=10∶1)纯化,得到5.0g的(2S,2’S,5’R)-3-(3-(O-乙酰基-N-苄氧羰基羟基氨基)丙酰基)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮。
IR(Nujol)vmax:1798,1716,1687,1610cm-1
SIMS m/z:537(M++1)
(4)在-70℃至-60℃下,向实施例1-(3)的产物(537mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加四氯化钛(IV)(1M,二氯甲烷),在-70℃至-60℃下搅拌混合物15分钟。在-70℃至-60℃下向混合物中滴加三乙胺(202ml),在-70℃至-60℃下向混合物中滴加乙醛(0.54ml)的二氯甲烷(1.2ml)溶液。在2小时内,将混合物逐渐加热至0℃,并将之倒入水中,用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到500mg的(2’S,5’R)-3-[(2S)-3-(O-乙酰基-N-苄氧羰基羟基氨基)-2-((1R)-1-羟乙基)丙酰基)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮。
IR(Nujol)vmax:3540,1797,1690,1610cm-1
SIMS m/z:581(M++1)
实施例2
(1)在180℃至190℃下将β-丙氨酸(89g)和邻苯二甲酸酐(148g)的混合物加热30分钟。将混合物冷却至60℃并加入乙酸乙酯(500ml),混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入正己烷,通过过滤收集生成的结晶,得到219.5g的3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸,为无色结晶。
M.p.149-151℃
(2)向实施例2-(1)的产物(6.6g)与二氯甲烷(60ml)的混合物中,滴加亚硫酰氯(2.2ml)。将混合物在50℃下搅拌30分钟,然后蒸发。向残余物中加入甲苯(60ml),实施例1-(1)的产物(5.39g)和氯化铜(I)(60mg),在70℃下将混合物搅拌5小时。冷却后,向混合物中加入乙酸乙酯。将混合物洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=7∶1)纯化,得到8.16g的(2S,2’S,5’R)-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰基)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮,为无色结晶。
M.p.154-155℃
[α]D 25+32.8°(c=0.375,甲醇)。
(3)在-70℃至-60℃下,向实施例2-(2)的产物(300mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中连续滴加氯化钛(IV)(1M,二氯甲烷)和三乙胺(0.18ml),在-70℃至-60℃下将混合物搅拌30分钟。在-70℃至-60℃下向混合物中滴加乙醛(0.93ml)的二氯甲烷(0.5ml)溶液,在-70℃至-60℃下搅拌混合物2.5小时。将混合物加热至-10℃~0℃,并搅拌2小时。将混合物倒入水中,用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到292mg的(2’S,5’R)-3-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酰基]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮,无色结晶。
M.p.141-142℃
[α]D 25-24.5°(c=0.31,甲醇)。
实施例3
在-78℃下,向实施例2-(2)的产物(4.27g)的四氢呋喃(65ml)的溶液中滴加六甲基二硅氮烷钠(1M,四氢呋喃)(9.9ml)在-78℃下将混合物搅拌1小时。在-78℃下,向混合物中加入三异丙氧化氯化钛(chlorotitaniumtriisopropoxide)(1M,己烷)(9.9ml),混合物在-78℃下搅拌100分钟。在-78℃下向混合物中加入乙醛(3ml),将混合物在2小时内逐渐加热至5℃。混合物用磷酸缓冲液(pH=7)(100ml)和乙酸乙酯(100ml)烯释。使用硅藻土经过滤除去形成的白色沉淀。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化,得到4.768g的(2’S,5’R)-3-[(2S)-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酰基]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮,无色结晶。
M.p.141-142℃
[α]D 25-24.5°(c=0.31,甲醇)。
实施例4
(1)在5℃下,向实施例3的产物(1.6g)的二氯甲烷溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基triflate(1.25g)和2,6-二甲基吡啶(1.0g),混合物在5℃下搅拌10分钟。将混合物倒入水中并萃取之。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=12∶1)纯化,得到1.95g的(2,S,5’R)-3-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酰基]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1,-环己烷]-4-酮,为无色沉淀。
M.p.119-120℃
[α]D 25+51.8°(c=0.31,甲醇)。
(2)在-60℃下,向苄醇(1.51ml)的四氢呋喃(57ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M,己烷)(7.25ml),在-78℃下将混合物加热至25℃。向所得到的苄氧基锂的溶液中加入实施例4-(1)的产物(6.0g),混合物在3℃下搅拌17小时。用水和乙酸乙酯将混合物稀释。将有机层洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(氯仿∶正己烷∶乙酸乙酯=10∶1∶0.1)纯化,得到2.57g的(2S)-邻苯二甲酰亚氨基-2-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]丙酸苄酯,为无色油。
IR(KBr)vmax:1770,1718cm-1
SIMS m/z:468(M++1)
[α]D 25+15.2°(c=0.99,甲醇)。
实施例5
在0℃-10℃下,向实施例2-(3)的产物(2g)的甲醇(6ml)溶液中滴加4%的甲胺溶液(甲醇中)(0.79ml),混合物搅拌55分钟。在0℃-10℃下,依次向混合物中滴加31%的过氧化氢水溶液(0.93ml)和2M的氢氧化钠水溶液(3.85ml),在0℃-10℃下,将混合物搅拌15分钟。向混合物中加入过硫酸钠(1.07g),混合物在0℃-10℃下搅拌10分钟,然后在25℃下搅拌2.5小时。将混合物过滤以除去不溶性物质,滤液蒸发。向残余物中加入水,混合物用氯仿洗涤。水层经冻干后,残余物用阳离子交换树脂(IRA-200)柱色谱纯化,得到386mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸。
IR(Nujol)vmax:2971,1584cm-1
SIMS m/z:133(M+)
此外,将洗涤液合并,蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,回收397mg的(2’S,5’R)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁唑-2,1’-环己烷]-4-酮。
实施例6
(1)在25℃下,将实施例1-(4)(1.72g)的产物叔丁基二甲基甲硅烷基氯(671mg),咪唑(909mg)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物搅拌17小时,混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取,将萃取液洗涤、干燥、蒸发,残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=10∶1)纯化,得到2g的(2’S,5’R)-3-[(2S)-3-(N-乙酰氧基-N-苄氧羰基氨基)-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酰]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁唑-2,1,-环己烷]-4-酮。
IR(Nujol)vmax:1800,1690,1610cm-1
SIMS m/z:695(M++1)
(2)在0℃下向甲醇(1ml)中加入正丁基锂(1.6M,己烷)(0.17ml),得到一种甲醇锂溶液。在-10℃下,将该溶液滴加到实施例6-(1)的产物(186mg)的甲醇(6ml)溶液中,混合物在-10℃下搅拌1小时。加入10%柠檬酸水溶液使反应停止,将混合物蒸发。残余物用氯仿萃取,将萃取液干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到100mg的(2S)-3-(N-羟基-N-苄氧羰基氨基)-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸甲酯。
IR(Nujol)vmax:3270,1740,1706cm-1
SIMS m/z:412(M++1)
此外,回收74mg的(2’S,5’R)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮。
(3)在氢气氛(3.5atm),25℃下,使上述产物(21mg),10%钯/活性碳(50%湿,2mg)和甲醇进行催化氢化反应,时间为3小时。将混合物过滤,滤液被蒸发。残余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=10∶1)纯化,得到14mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸甲酯。
IR(Nujol)vmax:1737cm-1
SIMS m/z:262(M++1)
参考实施例1
(1)在25℃下,将(2S)-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸苄酯(1.12g)、肼一水合物(612mg)和乙醇(20ml)的混合物搅拌17小时。滤除形成的结晶,将滤液蒸发。将残余物悬浮于己烷中,并过滤。将滤液蒸发,残余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇=40∶1)纯化,得到642.2mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸苄酯,为无色油。
IR(KBr)vmax:1732cm-1
SIMS m/z:338(M++1)
[α]D 25-24.2°(c=1.2,甲醇)。
(2)在氢气氛(3.5atm),25℃下,使参考实施例1-(1)的产物(390mg),10%钯/活性碳(50%湿,770mg)和甲醇(30ml)的混合物进行催化氢化反应,反应时间为1小时。将混合物加热至50℃,然后过滤。将滤液蒸发,向残余物中加入附加的丙酮和醚。通过过滤收集结晶沉淀,得到200mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸,为无色结晶。
M.p.192-194℃
(3)在25℃下,向实施例1-(2)的产物(70mg)的乙腈(57ml)溶注中加入三苯膦(75mg)和2,2’-二吡啶基二硫化物(75mg)。在60℃下搅拌混合物5小时,再于40℃下搅拌8小时。将混合物蒸发,残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到49mg的(1’R,3S)-3-(1’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮杂环丁-2-酮,为无色结晶。
M.p.66-67℃
[α]D 25-68.7°(c=0.6,甲醇)。
(4)向参考实施例1-(3)的产物(100mg)、乙酸钠(29mg)和氯化钌(III)三水合物(18.3mg)的混合物中加入乙酸乙酯(14ml)和乙酸(0.7ml),在氧气氛下于40℃将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入乙醛(0.15ml),混合物在40℃下搅拌3小时。将混合物倒入10%的硫化钠水溶注中(60ml),用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液,洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化,得到155mg的(1’R,3R,4R)-4-乙酰氧基-3-(1’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-2-氮杂环丁酮,为无色结晶。
M.p.104-147℃
[α]D 25-29.3°(c=0.9,甲醇)。
参考实施例2
在-15℃下,1小时内向参考实施例1-(1)的产物(100mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴加溴化乙基镁(1M,四氢呋喃)(1.38ml),混合物在-10℃下搅拌2小时,30分钟内加热至25℃。将混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化,得到31mg的(1’R,3S)-3-(1’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮杂环丁-2-酮,为无色结晶。
M.p.66-67℃
[α]D 25-68.7°(c=0.6,甲醇)。
Claims (17)
2.一种分子式[IX]的化合物的制备方法,其中,R1为羟基保护基;R2为低级烷基,它可以被芳基取代;R51为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R61为氢原子、芳烷基;或R51和R61在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基,该方法包括下述步骤:(i)使分子式[IV-a]的N-(3-氧代丙基)胺化合物其中,环B为苯环,它可以是取代苯;W为氧原子或硫原子;Y为氧原子、硫原子或NR0,R0为氢原子或取代基;Z为取代的亚甲基,它包含至少一个手性中心;R51和R61与上述定义相同,与乙醛或其活性衍生物反应,得到分子式[III-a]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物其中,环B、W、Y、Z、R51和R61与上述定义相同,(ii)使分子式[III-a]化合物与分子式[VI]化合物反应:
R1X [VI]其中,R1与上述定义相同,X为活性残基,得到分子式[VII]的化合物:其中,环B、W、Y、Z、R51和R61与上述定义相同,和(iii)使分子式[VII]的化合物与分子式[VIII]的化合物反应:
R2OM1 [VIII]其中,R2与上述定义相同,M1为碱金属。
4.一种(2S)-3-氨基-2-((1R)-羟乙基)丙酸的制备方法,该方法包含下述步骤:(i)使分子式[IV-a]的N-(3-氧代丙基)胺化合物其中,环B为苯环,它可以是取代苯;W为氧原子或硫原子;Y为氧原子、硫原子或NR0,R0为氢原子或取代基;Z为取代的亚甲基,它包含至少一个手性中心;R51为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R61为氢原子、芳烷基;或R51和R61在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基,与乙醛或其活性衍生物反应,得到分子式[III-a]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物其中,环B、W、Y、Z、R51和R61与上述定义相同,(ii)使分子式[III-a]化合物与分子式[X]化合物及分子式[XI]化合物反应:
R-NH2 [X]其中,R为甲基或氨基,与上述定义相同,X为活性残基,
M2OOH [XI]其中,M2为碱金属。
6.一种分子式[III-b]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物的制备方法,其中,环B为苯环,它可以是取代苯;W为氧原子或硫原子;Y为氧原子、硫原子或NR0,R0为氢原子或取代基;Z为取代的亚甲基,它包含至少一个手性中心;R52为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R62为酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基;该方法包括下述步骤:(i)使分子式[XV]化合物其中,环B、W、Y和Z与上述定义相同,与烯丙酰卤反应,得到分子式[XVI]化合物其中,环B、W、Y和Z与上述定义相同,(ii)使分子式[XVI]化合物与[XVII]的化合物反应:其中,R52和R62与上述定义相同,得到分子式[IV-b]的N-(3-氧代丙基)胺化合物:其中,环B、W、Y、Z、R52和R62与上述定义相同,和(iii)使分子式[IV-b]化合物与乙醛或其活性衍生物反应。
7.一种分子式[XIV]化合物的制备方法,其中,R1为羟基保护基,R21为低级烷基,该方法包含下述步骤:(i)使分子式[IV-b]的N-(3-氧代丙基)胺化合物其中,环B为苯环,它可以是取代苯;W为氧原子或硫原子;Y为氧原子、硫原子或NR0,R0为氢原子或取代基;Z为取代的亚甲基,它包含至少一个手性中心;R52为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R62为酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基;与乙醛或其活性衍生物反应,得到分子式[III-b]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物其中,环B、W、Y、Z、R52和R62与上述定义相同,(ii)使分子式[III-b]化合物与分子式[VI]化合物反应:
R1X [VI]其中,R1与上述定义相同,X为活性残基,得到分子式[XII]的化合物:其中,环B、W、Y、Z、R52和R62与上述定义相同,和(iii)使分子式[XII]的化合物与分子式[VIII-a]的化合物反应:
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法,其中分子式[IV]化合物与乙醛或其活性衍生物的反应在钛催化剂存在下进行。
10.根据权利要求9的方法,其中反应在碱存在下进行。
12.根据权利要求11的化合物,其中R7为氢原子。
13.根据权利要求11的化合物,其中R7为烯丙酰基。
14.根据权利要求11的化合物,其中R7为由如下分子式表示的基团:其中,R5为芳烷氧羰基或烷氧羰基;R6为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基;或R5和R6在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基。
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