CN1154367A - 乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种分子式[Ⅲ]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物，其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR^o，R^o为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵和R⁶在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基。所说的化合物[Ⅲ]可用作β-内酰胺抗菌剂的起始化合物。

Description

乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体

本发明涉及一种乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物的制备方法及其中间体，该种衍生物可用作β内酰胺抗菌剂的起始化合物。

分子式(I)为(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的分子式：其中R¹为羟基保护基，该衍生物可用作卡巴青霉烯(curbapenem)类抗菌剂的超始化合物，例如，2-(吡咯烷-2-酮-4-基硫基)-6-(1-羟乙基)-1-甲基卡巴青霉-2-烯-3-羧酸。(EP-337637-A)。

在公知的制备(3R，4R)-4-乙酰基-2-氮杂环丁酮衍生物(I)的方法中，其中一种方法包含以下步骤：

(i)在氢气氛下，在手性钌-膦配合物存在下，使二-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-氧代丁酸甲酯进行不对称还原，得到(2S，3R)-2-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丁酸甲酯，

(ii)氢化(2S，3R)-2-(N-苯甲酰氨基甲基)-3-羟基丁酸甲酯，再经中和及内酰胺化，得到(1’R，3S)-3-羟乙基氮杂环丁-2-酮，

(iii)对产物的羟基进行保护得到下式的化合物[II]：其中R¹与上述定义相同，和

(iv)在催化剂钌化合物存在下使化合物[II]与乙酸和一种氧化剂反应。(EP-371875-A)

已知的另一种方法包括下述步骤：

(i)在氢气氛下，在手性催化剂存在下，对2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)乙酰乙酸苄酯进行催化氢化，得到(2S，3R)-3-羟基-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)丁酸苄酯，

(ii)使(2S，3R)-3-羟基-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)丁酸苄酯与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，再用肼进行处理，得到(2S，3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸苄酯，

(iii)使(2S，3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸苄酯在氢气氛及钯催化剂存在下进行催化氢化，得到(2S，3R)-2-氨甲基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酸，

(iv)将产物内酰胺化得到化合物[II]。(日本特许公告JP05239019-A)

但是，在不对称还原过程中，这些方法均需要昂贵的手性钌-膦配合物作催化剂，因此，从费用及操作的角度出发，对其进行工业化生产是不能令人满意的。

本发明的目的是提供一种制备(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的新方法和新中间体化合物，所说的衍生物可用作β内酰胺抗菌剂的起始化合物。

经过对(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的制备方法的深入研究，业已找到了一种分子式[III]所示的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物：

其中，环B为苯环，它可被取代；N为氧原子或硫原子；Y为氧原子；硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或一种取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子，芳烷基，酰氧基，三取代甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵与R⁶在其末端键合，并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，可立体选择性地且有效地获得，且该化合物可用作(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的关键中间体。

根据本发明，分子式[III]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧化丙基]胺化合物：其中环B，W，Y，Z，R⁵和R⁶与上述定义相同，可通过使分子式[IV]的N-(3-氧代丙基)胺

其中环B，W，Y，Z，R⁵和R⁶与上述定义相同，与醛或其活性衍生物反应制得。

本发明中，环B上的取代基可以是不参与化合物[IV]与乙醛或其活性衍生物反应的任一种。例如，所说的取代基包括：卤原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、低级烷硫基、二低级烷氨基等，苯环可具有1～4个取代基，这些取代基可相同或不同。

当Y为NR⁰时，R⁰的实例包括低级烷基、酰基和芳烷氧羰基。酰基可以是脂肪酰基如低级链烷酰基。

取代的亚甲基(Z)的取代基实例包括低级烷基、芳基或亚烷基，其具有多于2个碳原子及一个或多个取代基(如低级烷基)以使Z具有手性。例如，该种基团Z包括由以下分子式表示的基团：

(符号″C₃H₇ ⁱ″为异丙基)。这些基团中，优选具有下式的基团：

在三取代的甲硅烷氧基R⁶的硅原子上的取代基的实例为直链或支链的低级烷基(如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)和苯基。这些取代基可相同或不同。

优选的化合物[III]和[IV]为以下的化合物：B为苯环，它可以是取代苯，W为氧原子，Y为氧原子，Z为包含至少一个手性中心的取代的亚甲基，R⁵为苯基取代的低纸烷氧羰基，R⁶为低级烷酰氧基，或R⁵与R⁶在其末端键合，并与相邻的氮原子结合而形成邻苯二甲酰亚氨基。

上述化合物中，更优选以下的化合物：环B为未取代的苯环；W为氧原子；Y为氧原子；Z为亚烷基取代的亚甲基，其中亚烷基部分被至少一个低级烷基取代，Z包含至少一个手性中心；R⁵为苯基取代的低级烷氧羰基；R⁶为低级烷酰氧基；或R⁵与R⁶在其末端键合并与相邻的氮原子结合而形成邻苯二甲酰亚氨基。

化合物[IV]与醛或其活性衍生物的反应可以在一种适宜的溶剂中进行。进而，反应优选在金属催化剂存在下进行，更优选在金属催化剂和一种碱存在下进行。乙醛的活性衍生物的实例包括相应的缩醛。

用于本发明的″金属催化剂″的实例包括分子式[V]的金属化合物：

                          LJnQm      [IV]其中，L为金属原子；J为卤素原子；Q为低级烷基，低级烷氧基，苯氧基，取代的苯氧基或环戊二烯基，n与m为0，1，2，3，4或5，n与m之和等于L的价态。当n或m为2或更大时，J或Q可相同或不同。

金属原子(L)的实例包括：钛(Ti)，锌(Zn)，锡(Sn)，硼(B)，锆(Zr)，铝(Al)，镁(Mg)等。其中，优选钛(Ti)。

金属催化剂之实例包括钛催化剂如：TiCl₄，TiCl₃(OCH₃)，TiCl₃(OC₂H₅)，TiCl₃(OC₈H₇ ⁿ)，TiCl₃(OC₃H₇ ⁱ)，TiCl₃(OC₄H₉ ⁿ)，TiCl₃(OC₄H₉ ⁱ)，TiCl₃(OC₄H₉ ⁶)，TiCl₃(OC₄H₉ ^t)，TiCl₂(OCH₃)₂，TiCl₂(OC₂H₅)₂，TiCl₂(OC₃H₇ ⁿ)₂，TiCl₂(OC₃H₇ ⁱ)₂，TiCl(OC₃H₇ ⁱ)₃，或TiCl₂(OC₄H₉ ⁿ)₂，锌催化剂如ZnCl₂或ZnI₂；锡催化剂如SnCl₄或Sn(OTf)₂；硼催化剂如BOTf(C₄H₉ ⁿ)₂；锆催化剂如ZrCl₄，ZrCl₃(OCH₃)，ZrCl₃(OC₂H₅)，ZrCl₃(OC₃H₇ ⁿ)，ZrCl₃(OC₃H₇ ⁱ)，ZrCl₃(OC₄H₉ ⁿ)，ZrCl₃(OC₄H₉ ⁱ)或ZrCl₃(OC₄H₉ ^t)；铝催化剂如AlCl₃，Al(OCH₃)₃，Al(OC₂H₅)₃，Al(OC₃H₇ ⁱ)₃，AlCl₂CH₃，AlCl(CH₃)₂，Al(CH₃)₃，AlCl₂C₂H₅，AlCl(C₂H₅)₂或Al(C₂H₅)₃；镁催化剂如Mg(OC₂H₅)₂，MgI₂或Mg(ClO₄)₂等。[符号″Tf为toly flate；符号″C₃H₇ ⁿ″，″C₃H₇ ⁱ，C₄H₉ ⁿ″，C₄H₉ ⁱ″，C₄H₉ ⁶″和″C₄H₉ ^t″分别为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

如上的金属催化剂中，优选钛催化剂，例如TiCl₄或TiCl(OC₃H₇ ⁱ)₃。

碱的实例包括胺化合物和硅氮烷化合物。胺化合物的实例包括仲胺如二低级烷基胺(如二甲胺，二乙胺，二异丙胺，二环己胺等)，N-烷基苯胺(如N-甲基苯胺等)和杂环胺(如哌啶，吡咯烷，2，2，6，6-四甲基哌啶，吗啉，哌嗪(piperadine)等；叔胺如三低级烷基胺(如二异丙基乙基胺，二异丙基甲基胺，三乙胺等)，N，N-二烷基苯胺(如N，N-二甲基苯胺等)，杂环胺(如1-乙基哌啶，1-甲基吗啉，1-乙基吡咯烷，1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯等)，和二胺(如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺等)；吡啶化合物如烷基吡啶(如α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，γ-甲基吡啶，2，3-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶，2，5-二甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，3，4-二甲基吡啶，3，5-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等)，二烷氨基吡啶(如二甲氨基吡啶等)和苯稠合的吡啶(如喹啉等)。硅氮烷的实例包括碱金属六-低级烷基二硅氮烷如六甲基二硅氮烷钠，六甲基二硅氮烷锂等。

上述碱中，优选叔胺和碱金属六低级烷基二硅氮烷，更优选三乙胺和六甲基二硅氮烷钠。

反应中可以使用常规的惰性溶剂。溶剂的实例包括：四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺，更优选四氢呋喃和二氯甲烷。

反应优选在-78℃至10℃下进行。更优选在-78℃至-10℃下进行。

所获得的化合物[III]可以通过下述方法A，B或C转化成可用作制备(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物[I]的合成中间体。

[方法A]

分子式[III-a]的化合物：其中，环B，W，Y和Z与上述定义相同；R⁵¹为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶¹为氢原子，芳烷基；或R⁵¹和R⁶¹在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，与分子式[VI]的化合物反应：

                      R¹X         [VI]其中，R¹与上述定义相同，X为活性残基，得到分子式[VII]的化合物：其中，环B，W，Y，Z，R⁵¹和R⁶¹与上述定义相同，然后使得到的分子式[VII]的化合物与分子式[VIII]的化合物反应：

                      R²OM¹       [VIII]其中，R²为低级烷基，它可被芳基取代，M¹为碱金属，得到分子式[IX]化合物：

其中，R¹，R²，R⁵¹和R⁶¹与上述定义相同。

[方法B]

分子式[III-a]的化合物与分子式[X]的化合物及分子式[XI]的化合物反应：

                      R-NH₂            [X]其中，R为甲基或氨基，

                      M²OOH            [XI]其中，M²为碱金属，得到(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸。

[方法C]

分子式[III-b]的化合物：

其中，R⁵²为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶²为酰氧基，三取代的甲硅烷氧基或烷氧基，环B，W，Y和Z与上述定义相同，与分子式[VI]的化合物反应，得到分子式[XII]的化合物：其中，环B，W，Y，Z，R¹，R⁵²和R⁶²与上述定义相同。然后，将得到的分子式[XII]的化合物与分子式[VIII-a]的化合物反应：

              R²¹OM¹           [VIII-a]其中，R²¹为低级烷基，M¹与上述定义相同，得到分子式[XIII]的化合物：

其中，R¹，R²¹和R⁵²与上述定义相同，使分子式[XIII]的化合物进行催化氢化得到分子式[XIV]的化合物：

其中，R¹和R²¹与上述定义相同。

分子式[III-a]或[III-b]的化合物与分子式[VI]的化合物的反应可按照常规方法进行。活性残基X的实例为卤原子、三氟甲磺酰氧基等。

羟基保护基R¹可以是任何一种常规羟基保护基。优选的保护基为三取代的甲硅烷基，其中在硅原子上的三个取代基可以相同或不同，为直链或支链的低级烷基或苯基。三取代的甲硅烷基的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

反应优选在适宜的溶剂如二氯甲烷中，在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，在冷却或室温下进行。

分子式[VII]的化合物与分子式[VIII]的化合物的反应及分子式[XII]的化合物与分子式[VIII-a]的化合物的反应可按照常规方法进行。化合物[VIII]的碱金属(M¹)包括，例如钠、锂等。优选反应在一种溶剂如四氢呋喃等中，在冷却或室温下进行。

分子式[III-a]的化合物与分子式[X]的化合物及分子式[XI]的化合物的反应可按照常规方法进行。化合物[XI]的碱金属(M²)包括，例如钠、锂等。优选反应在一种溶剂如甲醇等中，在冷却或室温下进行。

分子式[XIII]的化合物的催化氢化反应可按照常规方法进行。催化剂的实例为钯催化剂如负载于活性碳上的钯，溶剂的实例为低级链烷醇如甲醇。优选反应在20～150℃下进行。

本发明的起始化合物[IV]是新的，它可通过例如下述过程制备：在碱(如二异丙基乙基胺)及催化剂(如氯化铜(I))存在下，在加热条件下，将下式化合物的酰氯化物：其中R⁵和R⁶与上述定义相同，与分子式[XV]的化合物反应：

分子式[IV-b]的化合物：

其中，环B，W，Y，Z，R⁵²和R⁶²与上述定义相同，可通过下述步骤制备：

(i)在碱(如二异丙基乙基胺)存在下，使分子式[XV]的化合物与烯丙酰卤反应，得到分子式[XVI]的化合物：其中，环B，W，Y和Z与上述定义相同，

(ii)在碱(如氢化钠)和催化剂(如氯化铜(I))存在下，在加热条件下，使式[XVI]化合物与[XVII]的化合物反应：其中，R⁵²和R⁶²与上述定义相同，分子式[XV]的化合物也是新的，它可通过例如下述过程制备：

在一种适宜的溶剂如(甲苯)中，在酸(如对甲苯磺酸)或碱(如吡咯烷)存在下，在加热条件下，使下式化合物其中，环B，W和Y与上述定义相同，与下式化合物反应：

                              Z＝O其中，Z与上述定义相同。

由上述方法得到的化合物[IX]和[XIV]及(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸可以按照常规方法转化成(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物[I]，所说的方法公开在例如下述文献中，EP371875-A，EP485218-A，EP509821-A或日本特许公告JP05239019-A。例如，(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物[1]可通过下述步骤制备：(i)使分子式[IX]的化合物与肼反应得到分子式[XVIII]的化合物：

其中，R¹和R²与上述定义相同；

(ii)在钯催化剂(如负载于活性碳上的钯)存在下，使化合物[XVIII]进行催化氢化反应得到分子式[XIX]的化合物：其中，R¹与上述定义相同；

(iii)将化合物[XIX]进行内酰胺化，得到化合物[II]；

(iv)向化合物[II]中引入乙酰氧基。

化合物[II]也可以由化合物[XIV]或化合物[XVIII]与格氏试剂(如溴化乙基镁)反应制得。

进而，化合物[II]可以由下述步骤制备：

(i)使(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸与内酰胺化剂(如N-叔丁基-2-苯并噻唑亚磺酰胺(II)，三苯基膦)反应得到(1’R，3s)-3-(1’-羟乙基)氮杂环丁-2-酮；

(ii)将上述产物与化合物[VI]反应。

在方法A、B和C中，化合物[XV]可以回收并再循环。从回收化合物[XV]的角度出发，方法C是优选的。

本发明中的″烷基″和″烷氧基″分别为具有1～20个碳原子，优选1～6个碳原子，最优选1～4个碳原子的烷基和烷氧基。″亚烷基″为具有1～20个碳原子，优选1～6个碳原子，最优选3～5个碳原子的亚烷基″低级烷基″和″低级烷氧基″分别为具有1～6个碳原子，优选1～4个碳原子的烷基和烷氧基。″低级链烷醇″为具有2～6个碳原子，优选具有2～4个碳原子的链烷醇。″芳基″为可被取代的苯基和可被取代的萘基。″卤原子″或″卤素″包括氟、氯、溴，碘。

实施例

实施例1

(1)在连续除去水的条件下，将水杨酰胺(16.5g)，吡咯烷(8.35ml)和(-)-薄荷酮(17.1g)于甲苯(200ml)中的混合物回流6小时。将混合物冷却、洗涤、干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱(氯仿∶正己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶1)纯化得到24.2g的(2’S，5’R)-2’-异丙基-5’-甲基螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己-4-酮(2S异构体∶2R异构体＝2∶1)。向上述产物于N-甲基吡咯烷酮(pyroridone)(132ml)的溶液中，加入1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.32ml)。在25℃下搅拌混合物12小时，再于-10℃下搅拌24小时。然后用10％的柠檬酸水溶液使混合物停止反应，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥及蒸发得到23.7g的(2’S，5’R)-2’-异丙基-5’-甲基螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮(2S异构体∶2R异构体＝14∶1)。

2S异构体；

M.p.80-82℃

[α]_D ²³-82.3°(c＝1.10，甲醇)。

2S异构体；

M.p.156-158℃

[α]_D ²³+63.8°(c＝1.157，甲醇)。

(2)将干甲苯(200ml)中的实施例1-(1)的产物(2S异构体∶2R异构体＝14∶1)(27.4g)，烯丙酰氯(9.75ml)，三乙胺(16.7ml)和氯化铜(I)(500mg)的混合物在50℃下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到26.8g的(2S，2’S，5’R)-3-烯丙酰基-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮。

IR(KBr)vmax：1706，1681，1609cm^-1

MS m/z：327(M⁺)

(3)在-10℃下，向O-乙酰基-N-苄氧羰基羟基胺(1.94g)在二甲基甲酰胺(28ml)的溶液中加入氢化钠(62.4％油中)(37mg)，在-10℃下搅拌混合物30分钟。在-60℃下，向混合物中加入于二甲基甲酰胺(28ml)中之实施例1-(2)的产物(3.04g)的溶液，在1.5小时内将混合物逐渐加热至25℃。将混合物倒入水中，用乙醚萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到5.0g的(2S，2’S，5’R)-3-(3-(O-乙酰基-N-苄氧羰基羟基氨基)丙酰基)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮。

IR(Nujol)vmax：1798，1716，1687，1610cm^-1

SIMS m/z：537(M⁺+1)

(4)在-70℃至-60℃下，向实施例1-(3)的产物(537mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加四氯化钛(IV)(1M，二氯甲烷)，在-70℃至-60℃下搅拌混合物15分钟。在-70℃至-60℃下向混合物中滴加三乙胺(202ml)，在-70℃至-60℃下向混合物中滴加乙醛(0.54ml)的二氯甲烷(1.2ml)溶液。在2小时内，将混合物逐渐加热至0℃，并将之倒入水中，用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到500mg的(2’S，5’R)-3-[(2S)-3-(O-乙酰基-N-苄氧羰基羟基氨基)-2-((1R)-1-羟乙基)丙酰基)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮。

IR(Nujol)vmax：3540，1797，1690，1610cm^-1

SIMS m/z：581(M⁺+1)

实施例2

(1)在180℃至190℃下将β-丙氨酸(89g)和邻苯二甲酸酐(148g)的混合物加热30分钟。将混合物冷却至60℃并加入乙酸乙酯(500ml)，混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入正己烷，通过过滤收集生成的结晶，得到219.5g的3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸，为无色结晶。

M.p.149-151℃

(2)向实施例2-(1)的产物(6.6g)与二氯甲烷(60ml)的混合物中，滴加亚硫酰氯(2.2ml)。将混合物在50℃下搅拌30分钟，然后蒸发。向残余物中加入甲苯(60ml)，实施例1-(1)的产物(5.39g)和氯化铜(I)(60mg)，在70℃下将混合物搅拌5小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯。将混合物洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)纯化，得到8.16g的(2S，2’S，5’R)-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰基)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮，为无色结晶。

M.p.154-155℃

[α]_D ²⁵+32.8°(c＝0.375，甲醇)。

(3)在-70℃至-60℃下，向实施例2-(2)的产物(300mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中连续滴加氯化钛(IV)(1M，二氯甲烷)和三乙胺(0.18ml)，在-70℃至-60℃下将混合物搅拌30分钟。在-70℃至-60℃下向混合物中滴加乙醛(0.93ml)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，在-70℃至-60℃下搅拌混合物2.5小时。将混合物加热至-10℃～0℃，并搅拌2小时。将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到292mg的(2’S，5’R)-3-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酰基]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮，无色结晶。

M.p.141-142℃

[α]_D ²⁵-24.5°(c＝0.31，甲醇)。

实施例3

在-78℃下，向实施例2-(2)的产物(4.27g)的四氢呋喃(65ml)的溶液中滴加六甲基二硅氮烷钠(1M，四氢呋喃)(9.9ml)在-78℃下将混合物搅拌1小时。在-78℃下，向混合物中加入三异丙氧化氯化钛(chlorotitaniumtriisopropoxide)(1M，己烷)(9.9ml)，混合物在-78℃下搅拌100分钟。在-78℃下向混合物中加入乙醛(3ml)，将混合物在2小时内逐渐加热至5℃。混合物用磷酸缓冲液(pH＝7)(100ml)和乙酸乙酯(100ml)烯释。使用硅藻土经过滤除去形成的白色沉淀。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到4.768g的(2’S，5’R)-3-[(2S)-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酰基]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮，无色结晶。

M.p.141-142℃

[α]_D ²⁵-24.5°(c＝0.31，甲醇)。

实施例4

(1)在5℃下，向实施例3的产物(1.6g)的二氯甲烷溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基triflate(1.25g)和2，6-二甲基吡啶(1.0g)，混合物在5℃下搅拌10分钟。将混合物倒入水中并萃取之。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)纯化，得到1.95g的(2，S，5’R)-3-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酰基]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1，-环己烷]-4-酮，为无色沉淀。

M.p.119-120℃

[α]_D ²⁵+51.8°(c＝0.31，甲醇)。

(2)在-60℃下，向苄醇(1.51ml)的四氢呋喃(57ml)溶液中加入正丁基锂(1.6M，己烷)(7.25ml)，在-78℃下将混合物加热至25℃。向所得到的苄氧基锂的溶液中加入实施例4-(1)的产物(6.0g)，混合物在3℃下搅拌17小时。用水和乙酸乙酯将混合物稀释。将有机层洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(氯仿∶正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1∶0.1)纯化，得到2.57g的(2S)-邻苯二甲酰亚氨基-2-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]丙酸苄酯，为无色油。

IR(KBr)vmax：1770，1718cm^-1

SIMS m/z：468(M⁺+1)

[α]_D ²⁵+15.2°(c＝0.99，甲醇)。

实施例5

在0℃-10℃下，向实施例2-(3)的产物(2g)的甲醇(6ml)溶液中滴加4％的甲胺溶液(甲醇中)(0.79ml)，混合物搅拌55分钟。在0℃-10℃下，依次向混合物中滴加31％的过氧化氢水溶液(0.93ml)和2M的氢氧化钠水溶液(3.85ml)，在0℃-10℃下，将混合物搅拌15分钟。向混合物中加入过硫酸钠(1.07g)，混合物在0℃-10℃下搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌2.5小时。将混合物过滤以除去不溶性物质，滤液蒸发。向残余物中加入水，混合物用氯仿洗涤。水层经冻干后，残余物用阳离子交换树脂(IRA-200)柱色谱纯化，得到386mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-羟乙基)丙酸。

IR(Nujol)vmax：2971，1584cm^-1

SIMS m/z：133(M⁺)

此外，将洗涤液合并，蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，回收397mg的(2’S，5’R)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁唑-2，1’-环己烷]-4-酮。

实施例6

(1)在25℃下，将实施例1-(4)(1.72g)的产物叔丁基二甲基甲硅烷基氯(671mg)，咪唑(909mg)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物搅拌17小时，混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液洗涤、干燥、蒸发，残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到2g的(2’S，5’R)-3-[(2S)-3-(N-乙酰氧基-N-苄氧羰基氨基)-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酰]-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁唑-2，1，-环己烷]-4-酮。

IR(Nujol)vmax：1800，1690，1610cm^-1

SIMS m/z：695(M⁺+1)

(2)在0℃下向甲醇(1ml)中加入正丁基锂(1.6M，己烷)(0.17ml)，得到一种甲醇锂溶液。在-10℃下，将该溶液滴加到实施例6-(1)的产物(186mg)的甲醇(6ml)溶液中，混合物在-10℃下搅拌1小时。加入10％柠檬酸水溶液使反应停止，将混合物蒸发。残余物用氯仿萃取，将萃取液干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到100mg的(2S)-3-(N-羟基-N-苄氧羰基氨基)-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸甲酯。

IR(Nujol)vmax：3270，1740，1706cm^-1

SIMS m/z：412(M⁺+1)

此外，回收74mg的(2’S，5’R)-2’-异丙基-5’-甲基-螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’-环己烷]-4-酮。

(3)在氢气氛(3.5atm)，25℃下，使上述产物(21mg)，10％钯/活性碳(50％湿，2mg)和甲醇进行催化氢化反应，时间为3小时。将混合物过滤，滤液被蒸发。残余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，得到14mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸甲酯。

IR(Nujol)vmax：1737cm^-1

SIMS m/z：262(M⁺+1)

参考实施例1

(1)在25℃下，将(2S)-3-邻苯二甲酰亚氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸苄酯(1.12g)、肼一水合物(612mg)和乙醇(20ml)的混合物搅拌17小时。滤除形成的结晶，将滤液蒸发。将残余物悬浮于己烷中，并过滤。将滤液蒸发，残余物经硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化，得到642.2mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸苄酯，为无色油。

IR(KBr)vmax：1732cm^-1

SIMS m/z：338(M⁺+1)

[α]_D ²⁵-24.2°(c＝1.2，甲醇)。

(2)在氢气氛(3.5atm)，25℃下，使参考实施例1-(1)的产物(390mg)，10％钯/活性碳(50％湿，770mg)和甲醇(30ml)的混合物进行催化氢化反应，反应时间为1小时。将混合物加热至50℃，然后过滤。将滤液蒸发，向残余物中加入附加的丙酮和醚。通过过滤收集结晶沉淀，得到200mg的(2S)-3-氨基-2-((1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)丙酸，为无色结晶。

M.p.192-194℃

(3)在25℃下，向实施例1-(2)的产物(70mg)的乙腈(57ml)溶注中加入三苯膦(75mg)和2，2’-二吡啶基二硫化物(75mg)。在60℃下搅拌混合物5小时，再于40℃下搅拌8小时。将混合物蒸发，残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到49mg的(1’R，3S)-3-(1’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮杂环丁-2-酮，为无色结晶。

M.p.66-67℃

[α]_D ²⁵-68.7°(c＝0.6，甲醇)。

(4)向参考实施例1-(3)的产物(100mg)、乙酸钠(29mg)和氯化钌(III)三水合物(18.3mg)的混合物中加入乙酸乙酯(14ml)和乙酸(0.7ml)，在氧气氛下于40℃将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入乙醛(0.15ml)，混合物在40℃下搅拌3小时。将混合物倒入10％的硫化钠水溶注中(60ml)，用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到155mg的(1’R，3R，4R)-4-乙酰氧基-3-(1’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-2-氮杂环丁酮，为无色结晶。

M.p.104-147℃

[α]_D ²⁵-29.3°(c＝0.9，甲醇)。

参考实施例2

在-15℃下，1小时内向参考实施例1-(1)的产物(100mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中滴加溴化乙基镁(1M，四氢呋喃)(1.38ml)，混合物在-10℃下搅拌2小时，30分钟内加热至25℃。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥、蒸发。残余物经硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到31mg的(1’R，3S)-3-(1’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氮杂环丁-2-酮，为无色结晶。

M.p.66-67℃

[α]_D ²⁵-68.7°(c＝0.6，甲醇)。

Claims (17)

1.一种分子式[III]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物的制备方法，

其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵和R⁶在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，该方法包括使分子式[IV]的N-(3-氧代丙基)胺化合物其中，环B、W、Y、Z、R⁵和R⁶与上述定义相同，与乙醛或其活性衍生物反应。

2.一种分子式[IX]的化合物的制备方法，

其中，R¹为羟基保护基；R²为低级烷基，它可以被芳基取代；R⁵¹为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶¹为氢原子、芳烷基；或R⁵¹和R⁶¹在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，该方法包括下述步骤：(i)使分子式[IV-a]的N-(3-氧代丙基)胺化合物

其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵¹和R⁶¹与上述定义相同，与乙醛或其活性衍生物反应，得到分子式[III-a]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物

其中，环B、W、Y、Z、R⁵¹和R⁶¹与上述定义相同，(ii)使分子式[III-a]化合物与分子式[VI]化合物反应：

         R¹X               [VI]其中，R¹与上述定义相同，X为活性残基，得到分子式[VII]的化合物：其中，环B、W、Y、Z、R⁵¹和R⁶¹与上述定义相同，和(iii)使分子式[VII]的化合物与分子式[VIII]的化合物反应：

       R²OM¹                [VIII]其中，R²与上述定义相同，M¹为碱金属。

3.一种分子式[II]的(3R)-2-氮杂环丁酮或分子式[I]的(3R，4R)-4-酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的制备方法，

其中，R¹为羟基保护基，

其中，R¹与上述定义相同，该方法包括按照常规方法将分子式[IX]的化合物转化为化合物[II]或化合物[I]：

其中，R¹与上述定义相同，R²为低级烷基，它可以被芳基取代；R⁵¹芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶¹为氢原子、芳烷基；或R⁵¹和R⁶¹在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基(根据权利要求2制得的化合物[IX])。

4.一种(2S)-3-氨基-2-((1R)-羟乙基)丙酸的制备方法，该方法包含下述步骤：(i)使分子式[IV-a]的N-(3-氧代丙基)胺化合物其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵¹为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶¹为氢原子、芳烷基；或R⁵¹和R⁶¹在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，与乙醛或其活性衍生物反应，得到分子式[III-a]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物其中，环B、W、Y、Z、R⁵¹和R⁶¹与上述定义相同，(ii)使分子式[III-a]化合物与分子式[X]化合物及分子式[XI]化合物反应：

              R-NH₂               [X]其中，R为甲基或氨基，与上述定义相同，X为活性残基，

              M²OOH               [XI]其中，M²为碱金属。

5.一种分子式[II]的(3R)-2-氮杂环丁酮或分子式[I]的(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的制备方法，其中，R¹为羟基保护基，

其中，R¹与上述定义相同，该方法包括按照常规方法将(2S)-3-氨基-2-((1R)-羟乙基)丙酸(根据权利要求4制得的化合物)转化为化合物[II]或化合物[I]。

6.一种分子式[III-b]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物的制备方法，

其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵²为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶²为酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；该方法包括下述步骤：(i)使分子式[XV]化合物

其中，环B、W、Y和Z与上述定义相同，与烯丙酰卤反应，得到分子式[XVI]化合物其中，环B、W、Y和Z与上述定义相同，(ii)使分子式[XVI]化合物与[XVII]的化合物反应：其中，R⁵²和R⁶²与上述定义相同，得到分子式[IV-b]的N-(3-氧代丙基)胺化合物：

其中，环B、W、Y、Z、R⁵²和R⁶²与上述定义相同，和(iii)使分子式[IV-b]化合物与乙醛或其活性衍生物反应。

7.一种分子式[XIV]化合物的制备方法，

其中，R¹为羟基保护基，R²¹为低级烷基，该方法包含下述步骤：(i)使分子式[IV-b]的N-(3-氧代丙基)胺化合物其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁵²为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶²为酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；与乙醛或其活性衍生物反应，得到分子式[III-b]的N-[2-(1-羟乙基)-3-氧代丙基]胺化合物其中，环B、W、Y、Z、R⁵²和R⁶²与上述定义相同，(ii)使分子式[III-b]化合物与分子式[VI]化合物反应：

                   R¹X             [VI]其中，R¹与上述定义相同，X为活性残基，得到分子式[XII]的化合物：其中，环B、W、Y、Z、R⁵²和R⁶²与上述定义相同，和(iii)使分子式[XII]的化合物与分子式[VIII-a]的化合物反应：

                   R²¹OM¹          [VIII-a]其中，R²¹与上述定义相同，M¹为碱金属，得到分子式[XIII]化合物

其中，R¹、R²¹和R⁵²与上述定义相同，(iv)使分子式[XIII]化合物还原。

8.一种分子式[II]的(3R)-2-氮杂环丁酮或分子式[I]的(3R，4R)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的制备方法，

其中，R¹为羟基保护基，

其中，R¹与上述定义相同，该方法包括按照常规方法将分子式[XIV]的化合物转化为化合物[II]或化合物[I]：

其中，R¹与上述定义相同，R²¹为低级烷基(根据权利要求7制得的化合物[XIV])。

9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法，其中分子式[IV]化合物与乙醛或其活性衍生物的反应在钛催化剂存在下进行。

10.根据权利要求9的方法，其中反应在碱存在下进行。

11.一种分子式[XX]的化合物其中，环B为苯环，它可以是取代苯；W为氧原子或硫原子；Y为氧原子、硫原子或NR⁰，R⁰为氢原子或取代基；Z为取代的亚甲基，它包含至少一个手性中心；R⁷为氢原子、烯丙酰基、由如下分子式表示的基团：其中，R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵和R⁶在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基，或由如下分子式表示的基团：

其中R¹¹为氢原子或羟基保护基，R⁵和R⁶与上述定义相同。

12.根据权利要求11的化合物，其中R⁷为氢原子。

13.根据权利要求11的化合物，其中R⁷为烯丙酰基。

14.根据权利要求11的化合物，其中R⁷为由如下分子式表示的基团：其中，R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵和R⁶在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基。

15.根据权利要求11的化合物，其中R⁷为由如下分子式表示的基团：

其中R¹¹为氢原子或羟基保护基；R⁵为芳烷氧羰基或烷氧羰基；R⁶为氢原子、芳烷基、酰氧基、三取代的甲硅烷氧基或烷氧基；或R⁵和R⁶在其末端键合并与相邻的氮原子结合形成邻苯二甲酰亚氨基。

16.根据权利要求11、12、13、14或15的化合物，其中Z为由如下分子式表示的基团：

17.根据权利要求16的化合物，其中Z为由如下分子式表示的基团：