JPH09143156A - アセトキシアゼチジノン誘導体の製法及びその合成中間体 - Google Patents
アセトキシアゼチジノン誘導体の製法及びその合成中間体Info
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- JPH09143156A JPH09143156A JP7299524A JP29952495A JPH09143156A JP H09143156 A JPH09143156 A JP H09143156A JP 7299524 A JP7299524 A JP 7299524A JP 29952495 A JP29952495 A JP 29952495A JP H09143156 A JPH09143156 A JP H09143156A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、従来法に較べて製造原価を大幅に
低減するとともに、操作性を改善したカルバペネム系抗
菌剤の出発原料として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−２−アゼチジノン誘導体の合成法を提供するも
のである。 【解決手段】 本発明は、一般式〔ＩＩＩ〕 【化５８】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ5は
アラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカル
ボニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキル基、アシ
ルオキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基
を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合し
て、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成す
る。）で示される化合物及びその製法である。
低減するとともに、操作性を改善したカルバペネム系抗
菌剤の出発原料として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセ
トキシ−２−アゼチジノン誘導体の合成法を提供するも
のである。 【解決手段】 本発明は、一般式〔ＩＩＩ〕 【化５８】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ5は
アラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカル
ボニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキル基、アシ
ルオキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基
を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合し
て、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成す
る。）で示される化合物及びその製法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアゼチジノン誘導体
の製法に関する。
の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式〔Ｉ〕
【０００３】
【化３４】
【０００４】（式中、Ｒ1は水酸基の保護基を表す。）
で示される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン誘導体は、カルバペネム系抗菌薬の出発原料と
して有用な化合物であり、例えば２−（ピロリジン−２
−オン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸の原料として用いられている（特開平２−４９７８３
号）。
で示される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン誘導体は、カルバペネム系抗菌薬の出発原料と
して有用な化合物であり、例えば２−（ピロリジン−２
−オン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸の原料として用いられている（特開平２−４９７８３
号）。
【０００５】従来公知の（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕の製法としては、例
えば２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−オキソ
ブタン酸メチルをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
の存在下不斉水素添加し、得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２
−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルを加水分解した後中和し、さらにラクタム
化して（１’Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−２−オンを得、次いで水酸基を保護して得られる
一般式〔ＩＩ〕
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕の製法としては、例
えば２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−オキソ
ブタン酸メチルをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
の存在下不斉水素添加し、得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２
−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルを加水分解した後中和し、さらにラクタム
化して（１’Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−２−オンを得、次いで水酸基を保護して得られる
一般式〔ＩＩ〕
【０００６】
【化３５】
【０００７】（式中、Ｒ1は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、ルテニウム化合物を触媒と
して酢酸及び酸化剤と反応させる方法が知られている
（特開平２−２３１４７１号）。
る。）で示される化合物を、ルテニウム化合物を触媒と
して酢酸及び酸化剤と反応させる方法が知られている
（特開平２−２３１４７１号）。
【０００８】また、２−（フタルイミドメチル）アセト
酢酸ベンジルエステルを不斉水素化触媒を用いて接触還
元して得られた（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステルにｔ−ブ
チルジメチルクロロシランを反応させ、さらにヒドラジ
ンを作用させて得られる（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメ
チル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸ベ
ンジルエステルをパラジウム触媒を用いて接触還元して
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）酪酸を製し、次いで該化合物を
ラクタム化して化合物〔ＩＩ〕を得る方法も知られてい
る（特開平５−２３９０１９号）。
酢酸ベンジルエステルを不斉水素化触媒を用いて接触還
元して得られた（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステルにｔ−ブ
チルジメチルクロロシランを反応させ、さらにヒドラジ
ンを作用させて得られる（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメ
チル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸ベ
ンジルエステルをパラジウム触媒を用いて接触還元して
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）酪酸を製し、次いで該化合物を
ラクタム化して化合物〔ＩＩ〕を得る方法も知られてい
る（特開平５−２３９０１９号）。
【０００９】しかしながら、これらの方法はいずれも高
価なルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として
不斉水素添加する必要があるため、コストの面でも、ま
た操作性の面でも工業的製法として満足しうるものでは
なかった。
価なルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として
不斉水素添加する必要があるため、コストの面でも、ま
た操作性の面でも工業的製法として満足しうるものでは
なかった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来法に較
べて製造原価を大幅に低減するとともに、操作性を改善
したカルバペネム系抗菌剤の出発原料として有用な（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕及びその合成中間体の合成法を提供するものであ
る。
べて製造原価を大幅に低減するとともに、操作性を改善
したカルバペネム系抗菌剤の出発原料として有用な（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕及びその合成中間体の合成法を提供するものであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の製法について種々検討した結果、（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕
の重要な中間体となる一般式〔ＩＩＩ〕
４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の製法について種々検討した結果、（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕
の重要な中間体となる一般式〔ＩＩＩ〕
【００１２】
【化３６】
【００１３】（式中、環Ｂは置換されていてもよいベン
ゼン環を表し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表
し、Ｚは不斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表
し、Ｒ5はアラルキルオキシカルボニル基又はアルキル
オキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキ
ル基、アシルオキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はア
ルコキシ基を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端
で結合して、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を
形成する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキシエ
チル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物及びその製
法を見い出し本発明を完成したものである。
ゼン環を表し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表
し、Ｚは不斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表
し、Ｒ5はアラルキルオキシカルボニル基又はアルキル
オキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキ
ル基、アシルオキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はア
ルコキシ基を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端
で結合して、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を
形成する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキシエ
チル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物及びその製
法を見い出し本発明を完成したものである。
【００１４】即ち、本発明によれば、Ｎ−〔２−（１−
ヒドロキシエチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合
物〔ＩＩＩ〕は、一般式〔ＩＶ〕
ヒドロキシエチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合
物〔ＩＩＩ〕は、一般式〔ＩＶ〕
【００１５】
【化３７】
【００１６】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は
前記と同一意味を有する。）で示されるＮ−（３−オキ
ソプロピル）アミン化合物とアセトアルデヒドもしくは
その反応性誘導体とを反応させることにより製造するこ
とができる。
前記と同一意味を有する。）で示されるＮ−（３−オキ
ソプロピル）アミン化合物とアセトアルデヒドもしくは
その反応性誘導体とを反応させることにより製造するこ
とができる。
【００１７】環Ｂが置換基を有する場合、当該置換基
は、アセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体との反
応に関与しないものであれば、いずれも使用できる。環
Ｂにおける置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アリール基、ニトロ基、低級
アルキルチオ基、ジ低級アルキルアミノ基等が好適にあ
げられ、これら置換基は同一又は異なって、１〜４個ベ
ンゼン環上に置換していてもよい。
は、アセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体との反
応に関与しないものであれば、いずれも使用できる。環
Ｂにおける置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、アリール基、ニトロ基、低級
アルキルチオ基、ジ低級アルキルアミノ基等が好適にあ
げられ、これら置換基は同一又は異なって、１〜４個ベ
ンゼン環上に置換していてもよい。
【００１８】Ｙにおける窒素原子上の置換基Ｒ0の例と
しては、低級アルキル基、アシル基、アラルキルオキシ
カルボニル基があげられる。Ｚにおける置換基として
は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる
基でモノもしくは多置換されたアルキレン基やアルキル
基等を好適に用いることができるが、アルキル基の場合
は、異なってメチレン基上に２つ置換してもよい。また
Ｒ6におけるトリ置換シリルオキシ基の置換基として
は、直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、フェニル基等があ
げられ、これらは同一又は異なっていてもよい。さらに
アシル基としては、低級アルカノイル基のごとき脂肪族
アシル基があげられる。
しては、低級アルキル基、アシル基、アラルキルオキシ
カルボニル基があげられる。Ｚにおける置換基として
は、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる
基でモノもしくは多置換されたアルキレン基やアルキル
基等を好適に用いることができるが、アルキル基の場合
は、異なってメチレン基上に２つ置換してもよい。また
Ｒ6におけるトリ置換シリルオキシ基の置換基として
は、直鎖又は分岐鎖低級アルキル基、フェニル基等があ
げられ、これらは同一又は異なっていてもよい。さらに
アシル基としては、低級アルカノイル基のごとき脂肪族
アシル基があげられる。
【００１９】上記化合物〔ＩＩＩ〕及び〔ＩＶ〕におい
て、好ましい化合物としては、環Ｂが置換されていても
よいベンゼン環を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｙが酸素
原子を表し、Ｚが不斉中心を１つ以上有する置換メチレ
ン基を表し、Ｒ5がフェニル低級アルキルオキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ6が低級アルカノイルオキシ基を表す
か、あるいはＲ5とＲ6が互いに末端で結合して、隣接す
る窒素原子と共にフタルイミド基を形成する化合物があ
げられる。
て、好ましい化合物としては、環Ｂが置換されていても
よいベンゼン環を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｙが酸素
原子を表し、Ｚが不斉中心を１つ以上有する置換メチレ
ン基を表し、Ｒ5がフェニル低級アルキルオキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ6が低級アルカノイルオキシ基を表す
か、あるいはＲ5とＲ6が互いに末端で結合して、隣接す
る窒素原子と共にフタルイミド基を形成する化合物があ
げられる。
【００２０】このうち、より好ましい化合物としては、
環Ｂが非置換ベンゼン環を表し、Ｗが酸素原子を表し、
Ｙが酸素原子を表し、Ｚが不斉中心を１つ以上有する、
低級アルキル基でモノもしくは多置換されたアルキレン
基置換メチレン基を表し、Ｒ5がフェニル低級アルキル
オキシカルボニル基を表し、Ｒ6が低級アルカノイルオ
キシ基を表すか、あるいはＲ5とＲ6が互いに末端で結合
して、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成す
る化合物があげられる。
環Ｂが非置換ベンゼン環を表し、Ｗが酸素原子を表し、
Ｙが酸素原子を表し、Ｚが不斉中心を１つ以上有する、
低級アルキル基でモノもしくは多置換されたアルキレン
基置換メチレン基を表し、Ｒ5がフェニル低級アルキル
オキシカルボニル基を表し、Ｒ6が低級アルカノイルオ
キシ基を表すか、あるいはＲ5とＲ6が互いに末端で結合
して、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成す
る化合物があげられる。
【００２１】化合物〔ＩＶ〕とアセトアルデヒドもしく
はその反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中、金属触
媒の存在下に実施するのが好ましく、特に金属触媒及び
塩基の存在下に実施するのが好ましい。アセトアルデヒ
ドの反応性誘導体の例としてはそのアセタールがあげら
れる。
はその反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中、金属触
媒の存在下に実施するのが好ましく、特に金属触媒及び
塩基の存在下に実施するのが好ましい。アセトアルデヒ
ドの反応性誘導体の例としてはそのアセタールがあげら
れる。
【００２２】金属触媒としては一般式〔Ｖ〕
【００２３】
【化３８】ＬＪｎＱｍ 〔Ｖ〕 （式中、Ｌは金属原子を表し、Ｊはハロゲン原子を表
し、Ｑは低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を表し、２つ以上ある場合は相異なっていてもよく、ｎ
及びｍはそれぞれ０、１、２、３、４又は５でかつｎ＋
ｍはＬの原子価を表す。）で示される化合物があげられ
る。金属原子としてはＴｉ、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｂ、Ｚｒ、Ａ
ｌ、Ｍｇ等を好適に用いることができる。金属触媒の具
体例としてはＴｉＣｌ4、ＴｉＣｌ3（ＯＣＨ3）、Ｔｉ
Ｃｌ3（ＯＣ2Ｈ5）、ＴｉＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）、ＴｉＣ
ｌ3（ＯＣ3Ｈ7 i）、ＴｉＣｌ3（ＯＢｕn）、ＴｉＣｌ3
（ＯＢｕi）、ＴｉＣｌ3（ＯＢｕs）、ＴｉＣｌ3（ＯＢ
ｕt）、ＴｉＣｌ2（ＯＣＨ3）2、ＴｉＣｌ2（ＯＣ
2Ｈ5）2、ＴｉＣｌ2（ＯＣ3Ｈ7 n）2、ＴｉＣｌ2（ＯＣ3
Ｈ7 i）2、ＴｉＣｌ2（ＯＢｕn）2の如きＴｉ触媒、Ｚｎ
Ｃｌ2、ＺｎＩ2、ＳｎＣｌ4、Ｓｎ（ＯＴｆ）2、ＢＯＴ
ｆ（Ｂｕn）2、ＺｒＣｌ4、ＺｒＣｌ3（ＯＣＨ3）、Ｚｒ
Ｃｌ3（ＯＣ2Ｈ5）、ＺｒＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）、ＴｉＣ
ｌ3（ＯＣ3Ｈ7 i）、ＺｒＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 i）、ＺｒＣｌ
3（ＯＣ4Ｈ9 t）、ＡｌＣｌ3、Ａｌ（ＯＣＨ3）3、Ａｌ
（ＯＣ2Ｈ5）3、Ａｌ（ＯＣ3Ｈ7 i）3、ＡｌＣｌ2Ｃ
2Ｈ5、ＡｌＣｌ（Ｃ2Ｈ5）2、Ａｌ（Ｃ2Ｈ5）3、ＡｌＣ
ｌ2ＣＨ3、ＡｌＣｌ（ＣＨ3）2、Ａｌ（ＣＨ3）3、Ｍｇ
（ＯＣ2Ｈ5）2、ＭｇＩ2、ＭｇＣｌＯ4等が例示できる。
このうち、Ｔｉ触媒が特に好ましい。
し、Ｑは低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を表し、２つ以上ある場合は相異なっていてもよく、ｎ
及びｍはそれぞれ０、１、２、３、４又は５でかつｎ＋
ｍはＬの原子価を表す。）で示される化合物があげられ
る。金属原子としてはＴｉ、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｂ、Ｚｒ、Ａ
ｌ、Ｍｇ等を好適に用いることができる。金属触媒の具
体例としてはＴｉＣｌ4、ＴｉＣｌ3（ＯＣＨ3）、Ｔｉ
Ｃｌ3（ＯＣ2Ｈ5）、ＴｉＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）、ＴｉＣ
ｌ3（ＯＣ3Ｈ7 i）、ＴｉＣｌ3（ＯＢｕn）、ＴｉＣｌ3
（ＯＢｕi）、ＴｉＣｌ3（ＯＢｕs）、ＴｉＣｌ3（ＯＢ
ｕt）、ＴｉＣｌ2（ＯＣＨ3）2、ＴｉＣｌ2（ＯＣ
2Ｈ5）2、ＴｉＣｌ2（ＯＣ3Ｈ7 n）2、ＴｉＣｌ2（ＯＣ3
Ｈ7 i）2、ＴｉＣｌ2（ＯＢｕn）2の如きＴｉ触媒、Ｚｎ
Ｃｌ2、ＺｎＩ2、ＳｎＣｌ4、Ｓｎ（ＯＴｆ）2、ＢＯＴ
ｆ（Ｂｕn）2、ＺｒＣｌ4、ＺｒＣｌ3（ＯＣＨ3）、Ｚｒ
Ｃｌ3（ＯＣ2Ｈ5）、ＺｒＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）、ＴｉＣ
ｌ3（ＯＣ3Ｈ7 i）、ＺｒＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 i）、ＺｒＣｌ
3（ＯＣ4Ｈ9 t）、ＡｌＣｌ3、Ａｌ（ＯＣＨ3）3、Ａｌ
（ＯＣ2Ｈ5）3、Ａｌ（ＯＣ3Ｈ7 i）3、ＡｌＣｌ2Ｃ
2Ｈ5、ＡｌＣｌ（Ｃ2Ｈ5）2、Ａｌ（Ｃ2Ｈ5）3、ＡｌＣ
ｌ2ＣＨ3、ＡｌＣｌ（ＣＨ3）2、Ａｌ（ＣＨ3）3、Ｍｇ
（ＯＣ2Ｈ5）2、ＭｇＩ2、ＭｇＣｌＯ4等が例示できる。
このうち、Ｔｉ触媒が特に好ましい。
【００２４】塩基としては第２、３級アミン類及びピリ
ジン類があげられ、例えばジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン
等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキル
アニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の
複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルア
ミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−メ
チルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環状
のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，
βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、２，
４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キノリ
ンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類
が例示でき、また、ナトリウムヘキサメチルジシラザ
ン、リチウムヘキサメチルジシラザンの如きアルカリ金
属ヘキサ低級アルキルジシラザン等も用いることができ
る。これらのうち、特にトリエチルアミン、ナトリウム
ヘキサメチルジシラザンが好ましい。
ジン類があげられ、例えばジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン
等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキル
アニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の
複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルア
ミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−メ
チルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環状
のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，
βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、２，
４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キノリ
ンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類
が例示でき、また、ナトリウムヘキサメチルジシラザ
ン、リチウムヘキサメチルジシラザンの如きアルカリ金
属ヘキサ低級アルキルジシラザン等も用いることができ
る。これらのうち、特にトリエチルアミン、ナトリウム
ヘキサメチルジシラザンが好ましい。
【００２５】溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドを用いるのが好ま
しい。これらのうち、特にテトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタンが好ましい。
ロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドを用いるのが好ま
しい。これらのうち、特にテトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタンが好ましい。
【００２６】本反応は−７８℃〜１０℃で好適に進行す
る。
る。
【００２７】かくして得られた化合物〔ＩＩＩ〕は、基
Ｒ5及びＲ6の種類に応じ〔Ａ法〕〜〔Ｃ法〕に従って、
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体〔ＩＩ〕又は（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の前駆体となる既知化合物に導くことができる。
Ｒ5及びＲ6の種類に応じ〔Ａ法〕〜〔Ｃ法〕に従って、
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体〔ＩＩ〕又は（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の前駆体となる既知化合物に導くことができる。
【００２８】〔Ａ法〕 一般式〔ＩＩＩ−ａ〕
【００２９】
【化３９】
【００３０】（式中、Ｒ51はアラルキルオキシカルボニ
ル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ61は水
素原子又はアラルキル基を表すか、あるいは、Ｒ51とＲ
61は互いに末端で結合して、隣接する窒素原子と共にフ
タルイミド基を形成し、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
ル基又はアルキルオキシカルボニル基を表し、Ｒ61は水
素原子又はアラルキル基を表すか、あるいは、Ｒ51とＲ
61は互いに末端で結合して、隣接する窒素原子と共にフ
タルイミド基を形成し、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
【００３１】
【化４０】
【００３２】（式中、Ｘは反応性残基を表し、Ｒ1は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応さ
せて得られる一般式〔ＶＩＩ〕
記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応さ
せて得られる一般式〔ＶＩＩ〕
【００３３】
【化４１】
【００３４】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ51及
びＲ61は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を、一般式〔ＶＩＩＩ〕
びＲ61は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を、一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００３５】
【化４２】
【００３６】（式中、Ｒ2はアリール基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、Ｍ1はアルカリ金属を表
す。）で示される化合物と反応させて一般式〔ＩＸ〕
てもよい低級アルキル基、Ｍ1はアルカリ金属を表
す。）で示される化合物と反応させて一般式〔ＩＸ〕
【００３７】
【化４３】
【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ51及びＲ61は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物を製造すること
ができる。
同一意味を有する。）で示される化合物を製造すること
ができる。
【００３９】〔Ｂ法〕 化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と一般式
〔Ｘ〕 Ｒ−ＮＨ2 （式中、Ｒはメチル基又はアミノ基を表す。）で示され
る化合物及び一般式〔ＸＩ〕 Ｍ2ＯＯＨ （式中、Ｍ2はアルカリ金属を表す。）で示される化合
物とを反応させて（２Ｓ）−３−アミノ−２−（（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオン酸を製造する
ことができる。
〔Ｘ〕 Ｒ−ＮＨ2 （式中、Ｒはメチル基又はアミノ基を表す。）で示され
る化合物及び一般式〔ＸＩ〕 Ｍ2ＯＯＨ （式中、Ｍ2はアルカリ金属を表す。）で示される化合
物とを反応させて（２Ｓ）−３−アミノ−２−（（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオン酸を製造する
ことができる。
【００４０】〔Ｃ法〕 一般式〔ＩＩＩ−ｂ〕
【００４１】
【化４４】
【００４２】（式中、Ｒ52はアラルキルオキシカルボニ
ル基又はアルキルオキシカルボニル基を、Ｒ62はアシル
オキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基を
表し、環Ｂ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記と同一意味を有す
る。。）で示される化合物と化合物〔ＶＩ〕とを反応さ
せて得られる一般式〔ＸＩＩ〕
ル基又はアルキルオキシカルボニル基を、Ｒ62はアシル
オキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基を
表し、環Ｂ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記と同一意味を有す
る。。）で示される化合物と化合物〔ＶＩ〕とを反応さ
せて得られる一般式〔ＸＩＩ〕
【００４３】
【化４５】
【００４４】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ52及
びＲ62は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を、一般式〔ＶＩＩＩ−ａ〕
びＲ62は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を、一般式〔ＶＩＩＩ−ａ〕
【００４５】
【化４６】
【００４６】（式中、Ｒ21は低級アルキル基を表し、Ｍ
1は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反
応させて一般式〔ＸＩＩＩ〕
1は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反
応させて一般式〔ＸＩＩＩ〕
【００４７】
【化４７】
【００４８】（式中、Ｒ1、Ｒ21及びＲ52は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物を得、さらに接触還元
して一般式〔ＸＩＶ〕
味を有する。）で示される化合物を得、さらに接触還元
して一般式〔ＸＩＶ〕
【００４９】
【化４８】
【００５０】（式中、Ｒ1及びＲ21は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物を製造することができる。
有する。）で示される化合物を製造することができる。
【００５１】化合物〔ＩＩＩ−ａ〕又は化合物〔ＩＩＩ
−ｂ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応は常法により実施する
ことができる。反応性残基Ｘとしては例えばハロゲン原
子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等をあげる
ことができる。
−ｂ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応は常法により実施する
ことができる。反応性残基Ｘとしては例えばハロゲン原
子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等をあげる
ことができる。
【００５２】また、水酸基の保護基Ｒ1としては、慣用
の保護基をいずれも用いることができるが、直鎖または
分岐鎖低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる３個
の置換基で置換されたシリル基が好ましい。このような
トリ置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、メチルジイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、トリフェニルシリル基等があげられる。
の保護基をいずれも用いることができるが、直鎖または
分岐鎖低級アルキル基及びフェニル基から選ばれる３個
の置換基で置換されたシリル基が好ましい。このような
トリ置換シリル基としては、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、メチルジイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル基、トリフェニルシリル基等があげられる。
【００５３】本反応は、例えば、ジクロロメタン等の溶
媒中、２，６−ルチジン等の塩基の存在下に冷却下〜室
温で実施することができる。
媒中、２，６−ルチジン等の塩基の存在下に冷却下〜室
温で実施することができる。
【００５４】化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ〕及
び化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕との反応
は常法により実施することができる。化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕のアルカリ金属としてはナトリウム、リチウム等を
好適に用いることができる。本反応は、例えば、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中、冷却下〜室温で実施すること
ができる。
び化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩＩ−ａ〕との反応
は常法により実施することができる。化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕のアルカリ金属としてはナトリウム、リチウム等を
好適に用いることができる。本反応は、例えば、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中、冷却下〜室温で実施すること
ができる。
【００５５】化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔Ｘ〕及び
化合物〔ＸＩ〕との反応は常法により実施することがで
きる。化合物〔ＸＩ〕のアルカリ金属としてはナトリウ
ム、リチウム等を好適に用いることができる。本反応
は、例えば、メタノール等の溶媒中、冷却下〜室温で実
施することができる。
化合物〔ＸＩ〕との反応は常法により実施することがで
きる。化合物〔ＸＩ〕のアルカリ金属としてはナトリウ
ム、リチウム等を好適に用いることができる。本反応
は、例えば、メタノール等の溶媒中、冷却下〜室温で実
施することができる。
【００５６】化合物〔ＸＩＩＩ〕の接触還元は常法によ
り実施することができる。触媒としてはパラジウム−炭
素の如きパラジウム触媒を、溶媒としてはメタノールの
如き低級アルカノールを好適に用いることができる。本
反応は−２０℃〜１５０℃で実施できる。
り実施することができる。触媒としてはパラジウム−炭
素の如きパラジウム触媒を、溶媒としてはメタノールの
如き低級アルカノールを好適に用いることができる。本
反応は−２０℃〜１５０℃で実施できる。
【００５７】なお、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕は新規
化合物であり、例えば一般式
化合物であり、例えば一般式
【００５８】
【化４９】
【００５９】（式中、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物の酸クロリドと一般式〔Ｘ
Ｖ〕
する。）で示される化合物の酸クロリドと一般式〔Ｘ
Ｖ〕
【００６０】
【化５０】
【００６１】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記と同一
意味を有する。）で示される化合物とを塩基（例えばジ
イソプロピルエチルアミン）及び触媒（例えば塩化銅
（Ｉ））の存在下に加熱下で反応させることにより製造
することができる。また一般式〔ＩＶ−ｂ〕
意味を有する。）で示される化合物とを塩基（例えばジ
イソプロピルエチルアミン）及び触媒（例えば塩化銅
（Ｉ））の存在下に加熱下で反応させることにより製造
することができる。また一般式〔ＩＶ−ｂ〕
【００６２】
【化５１】
【００６３】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ52及びＲ62
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、化
合物〔ＸＶ〕とアクリル酸ハライドとを塩基（例えばジ
イソプロピルエチルアミン）の存在下反応させて得られ
る一般式〔ＸＶＩ〕
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、化
合物〔ＸＶ〕とアクリル酸ハライドとを塩基（例えばジ
イソプロピルエチルアミン）の存在下反応させて得られ
る一般式〔ＸＶＩ〕
【００６４】
【化５２】
【００６５】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記と同一
意味を有する。）で示される化合物を一般式〔ＸＶＩ
Ｉ〕
意味を有する。）で示される化合物を一般式〔ＸＶＩ
Ｉ〕
【００６６】
【化５３】
【００６７】（式中、Ｒ52及びＲ62は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物と塩基（例えば水素化ナト
リウム）及び触媒（例えば塩化銅（Ｉ））の存在下に加
熱下で反応させることにより製造することもできる。
有する。）で示される化合物と塩基（例えば水素化ナト
リウム）及び触媒（例えば塩化銅（Ｉ））の存在下に加
熱下で反応させることにより製造することもできる。
【００６８】また化合物〔ＸＶ〕も新規化合物であり、
例えば一般式
例えば一般式
【００６９】
【化５４】
【００７０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と一般式
る。）で示される化合物と一般式
【００７１】
【化５５】
【００７２】（式中、Ｚは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを適当な溶媒（例えばトルエン）
中、酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）又は塩基（例
えばピロリジン）の存在下に加熱下で反応させることに
より製造することができる。
で示される化合物とを適当な溶媒（例えばトルエン）
中、酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）又は塩基（例
えばピロリジン）の存在下に加熱下で反応させることに
より製造することができる。
【００７３】上記方法で得た化合物〔ＩＸ〕、（２Ｓ）
−３−アミノ−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオン酸及び化合物〔ＸＩＶ〕は、公知方法
（例えば、特開平２−２３１４７１号、特開平４−３２
１６６５号、特開平５−２３９０１９号、特開平４−１
７３７７６号記載の方法）に従って、抗菌薬の原料とし
て有用な（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン誘導体〔Ｉ〕に導くことができる。例えば、化合
物〔ＩＸ〕にヒドラジンを作用させて得た一般式〔ＸＶ
ＩＩＩ〕
−３−アミノ−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオン酸及び化合物〔ＸＩＶ〕は、公知方法
（例えば、特開平２−２３１４７１号、特開平４−３２
１６６５号、特開平５−２３９０１９号、特開平４−１
７３７７６号記載の方法）に従って、抗菌薬の原料とし
て有用な（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン誘導体〔Ｉ〕に導くことができる。例えば、化合
物〔ＩＸ〕にヒドラジンを作用させて得た一般式〔ＸＶ
ＩＩＩ〕
【００７４】
【化５６】
【００７５】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物をパラジウム触媒（例えばパ
ラジウム−炭素）を用いて接触還元して一般式〔ＸＩ
Ｘ〕
する。）で示される化合物をパラジウム触媒（例えばパ
ラジウム−炭素）を用いて接触還元して一般式〔ＸＩ
Ｘ〕
【００７６】
【化５７】
【００７７】（式中、Ｒ1は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで該化合物〔ＸＩ
Ｘ〕を脱水ラクタム化して化合物〔ＩＩ〕を得、さらに
アセトキシ基を導入して（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕を製造することがで
きる。また化合物〔ＸＩＶ〕又は化合物〔ＸＶＩＩＩ〕
をグリニャール試薬と反応させて化合物〔ＩＩ〕を得る
こともできる。さらに（２Ｓ）−３−アミノ−２−
（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオン酸はラ
クタム化剤（例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾ
チアゾールスルフェンアミド（ＩＩ）及びトリフェニル
ホスフィン）と反応させて（１’Ｒ，３Ｓ）−３−
（１’−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オンと
し、さらに化合物〔ＶＩ〕と反応させて化合物〔ＩＩ〕
を製造することもできる。
る。）で示される化合物を製し、次いで該化合物〔ＸＩ
Ｘ〕を脱水ラクタム化して化合物〔ＩＩ〕を得、さらに
アセトキシ基を導入して（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕を製造することがで
きる。また化合物〔ＸＩＶ〕又は化合物〔ＸＶＩＩＩ〕
をグリニャール試薬と反応させて化合物〔ＩＩ〕を得る
こともできる。さらに（２Ｓ）−３−アミノ−２−
（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオン酸はラ
クタム化剤（例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ベンゾ
チアゾールスルフェンアミド（ＩＩ）及びトリフェニル
ホスフィン）と反応させて（１’Ｒ，３Ｓ）−３−
（１’−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オンと
し、さらに化合物〔ＶＩ〕と反応させて化合物〔ＩＩ〕
を製造することもできる。
【００７８】上記〔Ａ法〕〜〔Ｃ法〕において、化合物
〔ＸＶ〕を回収して再利用することができるが、回収率
の面では〔Ｃ法〕が好ましい。
〔ＸＶ〕を回収して再利用することができるが、回収率
の面では〔Ｃ法〕が好ましい。
【００７９】本発明において、アルキル基、アルコキシ
基及びアルキレン基としては炭素数１〜２０のものがあ
げられるが、とりわけ炭素数１〜６のものが好ましく、
特にアルキル基及びアルコキシ基としては炭素数１〜４
のもの、アルキレン基としては炭素数３〜５のものが好
ましい。低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜６のものがあげられるが、とりわけ炭素
数１〜４のものが好ましく、低級アルカノイル基として
は、炭素数２〜６のものがあげられるが、とりわけ炭素
数２〜４のものが好ましい。また、アリール基として
は、置換又は非置換フェニル基並びに置換又は非置換ナ
フチル基があげられる。
基及びアルキレン基としては炭素数１〜２０のものがあ
げられるが、とりわけ炭素数１〜６のものが好ましく、
特にアルキル基及びアルコキシ基としては炭素数１〜４
のもの、アルキレン基としては炭素数３〜５のものが好
ましい。低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜６のものがあげられるが、とりわけ炭素
数１〜４のものが好ましく、低級アルカノイル基として
は、炭素数２〜６のものがあげられるが、とりわけ炭素
数２〜４のものが好ましい。また、アリール基として
は、置換又は非置換フェニル基並びに置換又は非置換ナ
フチル基があげられる。
【００８０】
実施例１ （１） サリチルアミド１６．５ｇ、ピロリジン８．３
５ｍｌ、ｌ−メントン１７．１ｇ及びトルエン２００ｍ
ｌの混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流装置を用いて
６時間加熱脱水する。反応混合物を冷却後、洗浄、乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル
＝５：５：１）精製する。さらにＮ−メチルピロリドン
１３２ｍｌに溶かし、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデス−７−エン１．３２ｍｌを加えて２５
℃、１２時間撹拌後、−１０℃で２４時間撹拌する。ク
エン酸水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、減圧濃縮することにより、（２’Ｓ，
５’Ｒ）−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン２３．７ｇ
（２Ｓ体：２Ｒ体＝１４：１）を得る。
５ｍｌ、ｌ−メントン１７．１ｇ及びトルエン２００ｍ
ｌの混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流装置を用いて
６時間加熱脱水する。反応混合物を冷却後、洗浄、乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル
＝５：５：１）精製する。さらにＮ−メチルピロリドン
１３２ｍｌに溶かし、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデス−７−エン１．３２ｍｌを加えて２５
℃、１２時間撹拌後、−１０℃で２４時間撹拌する。ク
エン酸水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、減圧濃縮することにより、（２’Ｓ，
５’Ｒ）−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン２３．７ｇ
（２Ｓ体：２Ｒ体＝１４：１）を得る。
【００８１】２Ｓ体：ｍ．ｐ． ８０〜８２℃ 〔α〕D 23 −８２．３°（ｃ＝１．１０，メタノー
ル） ２Ｒ体：ｍ．ｐ． １５６〜１５８℃ 〔α〕D 23 ＋６３．８°（ｃ＝１．１５７，メタノー
ル） （２） （２’Ｓ，５’Ｒ）−２’−イソプロピル−
５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン]−
４−オン（２Ｓ体：２Ｒ体＝１４：１）２７．４ｇ、ア
クリル酸クロリド９．７５ｍｌ、トリエチルアミン１
６．７ｍｌ、塩化銅（Ｉ）５００ｍｇ及びトルエン２０
０ｍｌの混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応終了
後、反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製す
ることにより、（２Ｓ，２’Ｓ，５’Ｒ）−３−アクリ
ロイル−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン２６．８ｇを
得る。
ル） ２Ｒ体：ｍ．ｐ． １５６〜１５８℃ 〔α〕D 23 ＋６３．８°（ｃ＝１．１５７，メタノー
ル） （２） （２’Ｓ，５’Ｒ）−２’−イソプロピル−
５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン]−
４−オン（２Ｓ体：２Ｒ体＝１４：１）２７．４ｇ、ア
クリル酸クロリド９．７５ｍｌ、トリエチルアミン１
６．７ｍｌ、塩化銅（Ｉ）５００ｍｇ及びトルエン２０
０ｍｌの混合物を５０℃で３時間撹拌する。反応終了
後、反応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製す
ることにより、（２Ｓ，２’Ｓ，５’Ｒ）−３−アクリ
ロイル−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン２６．８ｇを
得る。
【００８２】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７０６、１６
８１、１６０９ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：３２７（Ｍ+） （３） Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ヒドロキシアミン１．９４ｇのジメチルホルムアミド２
８ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６２．４％）３７ｍｇ
を−１０℃で加え、同温で３０分間撹拌後、上記（２）
で得られた生成物３．０４ｇのジメチルホルムアミド２
８ｍｌ溶液を−６０℃で加えて２５℃まで１．５時間か
けて昇温する。反応液を水に注入し生成物をエチルエー
テルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製して、（２
Ｓ，２’Ｓ，５’Ｒ）−３−（３−（Ｏ−アセチル−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルヒドロキシアミノ）プロピ
オニル）−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン５ｇを得る。
８１、１６０９ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：３２７（Ｍ+） （３） Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ヒドロキシアミン１．９４ｇのジメチルホルムアミド２
８ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６２．４％）３７ｍｇ
を−１０℃で加え、同温で３０分間撹拌後、上記（２）
で得られた生成物３．０４ｇのジメチルホルムアミド２
８ｍｌ溶液を−６０℃で加えて２５℃まで１．５時間か
けて昇温する。反応液を水に注入し生成物をエチルエー
テルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）精製して、（２
Ｓ，２’Ｓ，５’Ｒ）−３−（３−（Ｏ−アセチル−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルヒドロキシアミノ）プロピ
オニル）−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン５ｇを得る。
【００８３】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：１７９８、
１７１６、１６８７、１６１０ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５３７（Ｍ+＋１） （４） 本品５３７ｍｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液に
四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１Ｍ）２ｍｌを−
７０〜−６０℃で滴下し同温で１５分撹拌する。トリエ
チルアミン２０２ｍｇを−７０〜−６０℃で滴下し同温
で４０分撹拌後、アセトアルデヒド０．５４ｍｌのジク
ロロメタン１．２ｍｌ溶液を−７０〜−６０℃で滴下す
る。反応液を０℃まで２時間かけて昇温後、水に注入し
生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−３−
（Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルヒドロ
キシアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオニル〕−２’−イソプロピル−５’−メチ
ル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾ
オキサジン−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン５
００ｍｇを得る。
１７１６、１６８７、１６１０ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５３７（Ｍ+＋１） （４） 本品５３７ｍｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液に
四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１Ｍ）２ｍｌを−
７０〜−６０℃で滴下し同温で１５分撹拌する。トリエ
チルアミン２０２ｍｇを−７０〜−６０℃で滴下し同温
で４０分撹拌後、アセトアルデヒド０．５４ｍｌのジク
ロロメタン１．２ｍｌ溶液を−７０〜−６０℃で滴下す
る。反応液を０℃まで２時間かけて昇温後、水に注入し
生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を洗浄、乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−３−
（Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルヒドロ
キシアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオニル〕−２’−イソプロピル−５’−メチ
ル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾ
オキサジン−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン５
００ｍｇを得る。
【００８４】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：３５４０、
１７９７、１６９０、１６１０ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５８１（Ｍ+＋１） 実施例２ （１） β−アラニン８９ｇと無水フタル酸１４８ｇの
混合物を１８０〜１９０℃で３０分間加熱する。その混
合物を６０℃まで冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加
え、さらに０℃で１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサ
ンを加え、析出晶をろ取して３−フタルイミドプロピオ
ン酸２１９．５ｇを無色結晶として得る。
１７９７、１６９０、１６１０ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５８１（Ｍ+＋１） 実施例２ （１） β−アラニン８９ｇと無水フタル酸１４８ｇの
混合物を１８０〜１９０℃で３０分間加熱する。その混
合物を６０℃まで冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加
え、さらに０℃で１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサ
ンを加え、析出晶をろ取して３−フタルイミドプロピオ
ン酸２１９．５ｇを無色結晶として得る。
【００８５】ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃。
【００８６】（２） ３−フタルイミドプロピオン酸
６．６ｇのジクロロメタン６０ｍｌ懸濁液にチオニルク
ロリド２．２ｍｌを加え５０℃で３０分間撹拌する。反
応混合物を減圧濃縮後、残渣にトルエン６０ｍｌ、実施
例１（１）で得られた生成物５．３９ｇ、塩化銅（Ｉ）
６０ｍｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌを加え７０℃
で５時間撹拌する。反応終了後、反応液に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製することにより、（２
Ｓ，２’Ｓ，５’Ｒ）−３−（３−フタルイミドプロピ
オニル）−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン８．１６ｇを
無色結晶として得る。
６．６ｇのジクロロメタン６０ｍｌ懸濁液にチオニルク
ロリド２．２ｍｌを加え５０℃で３０分間撹拌する。反
応混合物を減圧濃縮後、残渣にトルエン６０ｍｌ、実施
例１（１）で得られた生成物５．３９ｇ、塩化銅（Ｉ）
６０ｍｇ及びトリエチルアミン４．２ｍｌを加え７０℃
で５時間撹拌する。反応終了後、反応液に酢酸エチルを
加え、洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー精製することにより、（２
Ｓ，２’Ｓ，５’Ｒ）−３−（３−フタルイミドプロピ
オニル）−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン８．１６ｇを
無色結晶として得る。
【００８７】ｍ．ｐ．１５４〜１５５℃ 〔α〕D 25 ＋３２．８°（ｃ＝０．３７５、メタノー
ル）。
ル）。
【００８８】（３） 本品３００ｍｇのジクロロメタン
３ｍｌ溶液に四塩化チタンの塩化メチレン溶液（１Ｍ）
１．２６ｍｌ及びトリエチルアミン０．１８ｍｌを−７
０〜−６０℃で順次滴下後同温で３０分間撹拌する。ア
セトアルデヒド０．９３ｍｌのジクロロメタン０．５ｍ
ｌ溶液を−７０〜−６０℃で滴下し、同温で２．５時間
撹拌後、０〜１０℃に昇温し、さらに２時間撹拌する。
反応液を水に注入し生成物をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を洗浄乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３
−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル）プロピオニル〕−２’−イソプロ
ピル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサ
ン]−４−オン２９２ｍｇを無色結晶として得る。
３ｍｌ溶液に四塩化チタンの塩化メチレン溶液（１Ｍ）
１．２６ｍｌ及びトリエチルアミン０．１８ｍｌを−７
０〜−６０℃で順次滴下後同温で３０分間撹拌する。ア
セトアルデヒド０．９３ｍｌのジクロロメタン０．５ｍ
ｌ溶液を−７０〜−６０℃で滴下し、同温で２．５時間
撹拌後、０〜１０℃に昇温し、さらに２時間撹拌する。
反応液を水に注入し生成物をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を洗浄乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３
−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル）プロピオニル〕−２’−イソプロ
ピル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサ
ン]−４−オン２９２ｍｇを無色結晶として得る。
【００８９】ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃ 〔α〕D 25 −２４．５°（ｃ＝０．３１、メタノー
ル）。
ル）。
【００９０】実施例３ 実施例２（２）の生成物４．２７ｇのテトラヒドロフラ
ン６５ｍｌ溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチル
ジシラザン９．９ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
を滴下し、−７８℃で１時間撹拌する。さらに−７８℃
で、チタン酸トリイソプロピルクロリド９．９ｍｌ（１
Ｍヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で１００分間撹拌
する。その混合物に−７８℃でアセトアルデヒド３ｍｌ
を加え、２時間で徐々に５℃へ昇温する。その混合物を
ｐＨ７のリン酸緩衝液１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍ
ｌで希釈する。析出した白沈をセライトろ過し、濾液の
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−
〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル）プロピオニル〕−２’−イソプロピ
ル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサ
ン]−４−オン４．７６８ｇを無色結晶として得る。
ン６５ｍｌ溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチル
ジシラザン９．９ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
を滴下し、−７８℃で１時間撹拌する。さらに−７８℃
で、チタン酸トリイソプロピルクロリド９．９ｍｌ（１
Ｍヘキサン溶液）を滴下し、−７８℃で１００分間撹拌
する。その混合物に−７８℃でアセトアルデヒド３ｍｌ
を加え、２時間で徐々に５℃へ昇温する。その混合物を
ｐＨ７のリン酸緩衝液１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍ
ｌで希釈する。析出した白沈をセライトろ過し、濾液の
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−
〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル）プロピオニル〕−２’−イソプロピ
ル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサ
ン]−４−オン４．７６８ｇを無色結晶として得る。
【００９１】ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃ 〔α〕D 25 −２４．５°（ｃ＝０．３１、メタノー
ル）。
ル）。
【００９２】実施例４ （１） 実施例３の生成物１．６ｇのジクロロメタン３
０ｍｌ溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
１．２５ｇ及び２，６−ルチジン１．０ｇを５℃で加
え、同温度で１０分間撹拌する。反応混合物を水にそそ
ぎ、ついで洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１２：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−
３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）プロピオ
ニル〕−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン１．９５ｇを
無色結晶として得る。
０ｍｌ溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
１．２５ｇ及び２，６−ルチジン１．０ｇを５℃で加
え、同温度で１０分間撹拌する。反応混合物を水にそそ
ぎ、ついで洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１２：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−
３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）プロピオ
ニル〕−２’−イソプロピル−５’−メチル−スピロ
[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン１．９５ｇを
無色結晶として得る。
【００９３】ｍ．ｐ．１１９〜１２０℃ 〔α〕D 25 ＋５１．８°（ｃ＝０．３１、メタノー
ル）。
ル）。
【００９４】（２） ベンジルアルコール１．５１ｍｌ
のテトラヒドロフラン５７ｍｌ溶液に−６０℃でｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）７．２５ｍｌを
加え、２５℃にまで昇温する。得られたベンジルオキシ
リチウム溶液に（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−
３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）プロピオニル〕−２’−イ
ソプロピル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロ
ヘキサン]−４−オン６ｇを−７８℃で加えた後、３℃
で１７時間撹拌する。その混合物に水及び酢酸エチルを
加え、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１：０．５）精製
して、（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プロピオ
ン酸ベンジルエステル２．５７ｇを無色油状物として得
る。
のテトラヒドロフラン５７ｍｌ溶液に−６０℃でｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）７．２５ｍｌを
加え、２５℃にまで昇温する。得られたベンジルオキシ
リチウム溶液に（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−
３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）プロピオニル〕−２’−イ
ソプロピル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロ
ヘキサン]−４−オン６ｇを−７８℃で加えた後、３℃
で１７時間撹拌する。その混合物に水及び酢酸エチルを
加え、有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１：０．５）精製
して、（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プロピオ
ン酸ベンジルエステル２．５７ｇを無色油状物として得
る。
【００９５】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７０，１７
１８ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ+＋１） 〔α〕D 25 ＋１５．２°（ｃ＝０．９９、メタノー
ル）。
１８ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ+＋１） 〔α〕D 25 ＋１５．２°（ｃ＝０．９９、メタノー
ル）。
【００９６】実施例５ 実施例２（３）の生成物２ｇのメタノール溶液６ｍｌ溶
液にメチルアミンの４％メタノール溶液０．７９ｍｌを
０〜１０℃で滴下し５５分撹拌する。過酸化水素水（３
１％）０．９３ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液（２
Ｎ）３．８５ｍｌを０〜１０℃で順次滴下し、１５分撹
拌後亜硫酸ナトリウム１．０７ｇを加え０〜１０℃１０
分間、２５℃で２．５時間撹拌する。不溶物をろ別し、
ろ液を減圧濃縮する。残渣に水を加え、ついでクロロホ
ルムで洗浄する。水層を凍結乾燥後、陽イオン交換樹脂
（ＩＲＡ−１２０）で精製し、凍結乾燥して、（２Ｓ）
−３−アミノ−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオン酸３８６ｍｇを得る。
液にメチルアミンの４％メタノール溶液０．７９ｍｌを
０〜１０℃で滴下し５５分撹拌する。過酸化水素水（３
１％）０．９３ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液（２
Ｎ）３．８５ｍｌを０〜１０℃で順次滴下し、１５分撹
拌後亜硫酸ナトリウム１．０７ｇを加え０〜１０℃１０
分間、２５℃で２．５時間撹拌する。不溶物をろ別し、
ろ液を減圧濃縮する。残渣に水を加え、ついでクロロホ
ルムで洗浄する。水層を凍結乾燥後、陽イオン交換樹脂
（ＩＲＡ−１２０）で精製し、凍結乾燥して、（２Ｓ）
−３−アミノ−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオン酸３８６ｍｇを得る。
【００９７】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：２９７１、
１５８４ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：１３３（Ｍ+） また、クロロホルム洗浄液を合わし、減圧濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製することにより、（２’
Ｓ，５’Ｒ）−２’−イソプロピル−５’−メチル−ス
ピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン３９７ｍ
ｇを回収できる。
１５８４ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：１３３（Ｍ+） また、クロロホルム洗浄液を合わし、減圧濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製することにより、（２’
Ｓ，５’Ｒ）−２’−イソプロピル−５’−メチル−ス
ピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサ
ジン−２，１’−シクロヘキサン]−４−オン３９７ｍ
ｇを回収できる。
【００９８】実施例６ （１） 実施例１（４）の生成物１．７２ｇ、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド６７１ｍｇ、イミダゾール
９０９ｍｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物
を、２５℃で１７時間撹拌する。反応終了後、反応混合
物を水に注入し生成物を酢酸エチル抽出し、ついで洗
浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−〔（２
Ｓ）−３−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）プロピオニル〕−２’−イソ
プロピル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘ
キサン]−４−オン２ｇを得る。
ルジメチルシリルクロライド６７１ｍｇ、イミダゾール
９０９ｍｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物
を、２５℃で１７時間撹拌する。反応終了後、反応混合
物を水に注入し生成物を酢酸エチル抽出し、ついで洗
浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）精製して、（２’Ｓ，５’Ｒ）−３−〔（２
Ｓ）−３−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−２−（（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）プロピオニル〕−２’−イソ
プロピル−５’−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘ
キサン]−４−オン２ｇを得る。
【００９９】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：１８００、
１６９０、１６１０ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：６９５（Ｍ+＋１） （２） メタノール１ｍｌに０℃でｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍヘキサン溶液）０．１７ｍｌを加える。上記
（１）の生成物１８６ｍｇのメタノール６ｍｌ溶液に先
に調製したリチウムメトキシド溶液を−１０℃で滴下
し、同温で１時間撹拌後、１０％クエン酸水溶液を加え
て反応を止める。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホ
ルム抽出し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）精製して、（２Ｓ）−３−（Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕プロピオン酸メチル１００ｍｇを得る。
１６９０、１６１０ｃｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：６９５（Ｍ+＋１） （２） メタノール１ｍｌに０℃でｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍヘキサン溶液）０．１７ｍｌを加える。上記
（１）の生成物１８６ｍｇのメタノール６ｍｌ溶液に先
に調製したリチウムメトキシド溶液を−１０℃で滴下
し、同温で１時間撹拌後、１０％クエン酸水溶液を加え
て反応を止める。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホ
ルム抽出し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）精製して、（２Ｓ）−３−（Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕プロピオン酸メチル１００ｍｇを得る。
【０１００】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２７０，１７
４０，１７０６ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ+＋１） また、（２’Ｓ，５’Ｒ）−２’−イソプロピル−５’
−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン]−４−
オン７４ｍｇを回収する。
４０，１７０６ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ+＋１） また、（２’Ｓ，５’Ｒ）−２’−イソプロピル−５’
−メチル−スピロ[２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−
ベンゾオキサジン−２，１’−シクロヘキサン]−４−
オン７４ｍｇを回収する。
【０１０１】（３） （２Ｓ）−３−（Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プ
ロピオン酸メチル２１ｍｇ、１０％パラジウム−炭素２
ｍｇ及びメタノール５ｍｌの混合物を接触還元する
（３．５ｋｇ／ｃｍ2加圧，２５℃，３時間）。反応液
を濾過した液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）精製して、（２Ｓ）−３−アミノ−２−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕プロピオン酸メチル１４ｍｇを得る。
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プ
ロピオン酸メチル２１ｍｇ、１０％パラジウム−炭素２
ｍｇ及びメタノール５ｍｌの混合物を接触還元する
（３．５ｋｇ／ｃｍ2加圧，２５℃，３時間）。反応液
を濾過した液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）精製して、（２Ｓ）−３−アミノ−２−
〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕プロピオン酸メチル１４ｍｇを得る。
【０１０２】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ：１７３７ｃ
ｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ+＋１） 製造例１ （１） （２Ｓ）−３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プロピ
オン酸ベンジル１．１２ｇ、ヒドラジン・一水和物６１
２ｍｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を２５℃で１７
時間撹拌する。析出晶を濾別し、濾液を濃縮する。残渣
をヘキサンに懸濁させろ過する。濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝４０：１）精製して、（２Ｓ）−３
−アミノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル６４２．２ｍ
ｇを無色油状物として得る。
ｍ-1 ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ+＋１） 製造例１ （１） （２Ｓ）−３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プロピ
オン酸ベンジル１．１２ｇ、ヒドラジン・一水和物６１
２ｍｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を２５℃で１７
時間撹拌する。析出晶を濾別し、濾液を濃縮する。残渣
をヘキサンに懸濁させろ過する。濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝４０：１）精製して、（２Ｓ）−３
−アミノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル６４２．２ｍ
ｇを無色油状物として得る。
【０１０３】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７３２ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ+＋１） 〔α〕D 25 −２４．２°（ｃ＝１．２、メタノー
ル）。
ル）。
【０１０４】（２）本品３９０ｍｇ、１０％パラジウム
炭素７７０ｍｇ（５０％）及びメタノール３０ｍｌの混
合物を加圧装置を用いて水素加圧下（３．５ａｔｍ）、
２５℃で１時間水素添加する。その混合物を５０℃に昇
温し、ろ過する。濾液の溶媒を留去し、析出晶をアセト
ンとエーテルを加えながら集めて、（２Ｓ）−３−アミ
ノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕プロピオン酸２００ｍｇを無色結晶として
得る。
炭素７７０ｍｇ（５０％）及びメタノール３０ｍｌの混
合物を加圧装置を用いて水素加圧下（３．５ａｔｍ）、
２５℃で１時間水素添加する。その混合物を５０℃に昇
温し、ろ過する。濾液の溶媒を留去し、析出晶をアセト
ンとエーテルを加えながら集めて、（２Ｓ）−３−アミ
ノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕プロピオン酸２００ｍｇを無色結晶として
得る。
【０１０５】ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃ （３） 本品７０ｍｇのアセトニトリル５７ｍｌ溶液に
トリフェニルホスフィン７５ｍｇ及び２，２’−ジピリ
ジルジスルフィド７５ｍｇを２５℃で加える。その混合
物を６０℃で５時間撹拌し、さらに４０℃で８時間撹拌
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製して、（１’Ｒ，３Ｓ） −３−（１’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン −２−オン
４９ｍｇを無色結晶として得る。
トリフェニルホスフィン７５ｍｇ及び２，２’−ジピリ
ジルジスルフィド７５ｍｇを２５℃で加える。その混合
物を６０℃で５時間撹拌し、さらに４０℃で８時間撹拌
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製して、（１’Ｒ，３Ｓ） −３−（１’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン −２−オン
４９ｍｇを無色結晶として得る。
【０１０６】ｍ．ｐ．６６〜６７℃ 〔α〕D 25 −６８．７°（ｃ＝０．６、メタノー
ル）。
ル）。
【０１０７】（４） 本品１００ｍｇ、酢酸ナトリウム
２９ｍｇ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）・水和物１８．３
ｍｇの混合物に酢酸エチル１４ｍｌ及び酢酸０．７ｍｌ
を加え、酸素雰囲気下４０℃で３０分間撹拌する。次い
でアセトアルデヒド０．１５ｍｌを加え、４０℃で３時
間撹拌する。その混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶
液６０ｍｌにそそぎ、酢酸エチルで２度抽出する。合わ
せた抽出液を集め洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）精製して、（１’Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ） −４−アセトキシ−３−（１’−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン１
５５ｍｇを無色結晶として得る。
２９ｍｇ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）・水和物１８．３
ｍｇの混合物に酢酸エチル１４ｍｌ及び酢酸０．７ｍｌ
を加え、酸素雰囲気下４０℃で３０分間撹拌する。次い
でアセトアルデヒド０．１５ｍｌを加え、４０℃で３時
間撹拌する。その混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶
液６０ｍｌにそそぎ、酢酸エチルで２度抽出する。合わ
せた抽出液を集め洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）精製して、（１’Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ） −４−アセトキシ−３−（１’−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン１
５５ｍｇを無色結晶として得る。
【０１０８】ｍ．ｐ．１０４〜１０７℃ 〔α〕D 25 ＋２９．３°（ｃ＝０．９、メタノー
ル）。
ル）。
【０１０９】製造例２ （２Ｓ）−３−アミノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル
１００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にエチルマ
グネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
１．３８ｍｌを−１５℃で１時間かけて滴下する。その
反応液を−１０℃で２時間撹拌し、３０分間で２５℃に
昇温する。次いでその混合物を水にそそぎ、酢酸エチル
で抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製して、（１’Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）アゼチジン −２−オン３１ｍｇを無色結晶として
得る。
ルジメチルシリルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル
１００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にエチルマ
グネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
１．３８ｍｌを−１５℃で１時間かけて滴下する。その
反応液を−１０℃で２時間撹拌し、３０分間で２５℃に
昇温する。次いでその混合物を水にそそぎ、酢酸エチル
で抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製して、（１’Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）アゼチジン −２−オン３１ｍｇを無色結晶として
得る。
【０１１０】ｍ．ｐ．６６〜６７℃ 〔α〕D 25 −６８．７°（ｃ＝０．６、メタノー
ル）。
ル）。
【０１１１】
【発明の効果】本発明によれば、化合物〔ＩＶ〕とアセ
トアルデヒドとを反応させることにより、高立体選択的
に化合物〔ＩＩＩ〕が得られるため、光学分割を行うこ
ともなく、また高価なルテニウム−光学活性ホスフィン
錯体を触媒として不斉水素添加することなくカルバペネ
ム系抗菌剤の出発原料として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕の前駆体
となる既知化合物を立体選択的に製造することができ
る。
トアルデヒドとを反応させることにより、高立体選択的
に化合物〔ＩＩＩ〕が得られるため、光学分割を行うこ
ともなく、また高価なルテニウム−光学活性ホスフィン
錯体を触媒として不斉水素添加することなくカルバペネ
ム系抗菌剤の出発原料として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕の前駆体
となる既知化合物を立体選択的に製造することができ
る。
【０１１２】従って、本発明は、従来法に較べて製造原
価を大幅に低減するとともに、操作性を改善した工業的
製法として有利である。
価を大幅に低減するとともに、操作性を改善した工業的
製法として有利である。
【０１１３】また、本発明における化合物〔ＩＩＩ〕、
〔ＩＶ〕、〔ＶＩＩ〕、〔ＸＩＩ〕、〔ＸＶ〕並びに
〔ＸＶＩ〕は新規化合物であり、本発明の重要な中間体
である。
〔ＩＶ〕、〔ＶＩＩ〕、〔ＸＩＩ〕、〔ＸＶ〕並びに
〔ＸＶＩ〕は新規化合物であり、本発明の重要な中間体
である。
【０１１４】
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式〔ＩＶ〕 【化１】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ5は
アラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカル
ボニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキル基、アシ
ルオキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基
を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合し
て、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成す
る。）で示されるＮ−（３−オキソプロピル）アミン化
合物とアセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体とを
反応させることを特徴とする一般式〔ＩＩＩ〕 【化２】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキシ
エチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物の製法。 - 【請求項２】 一般式〔ＩＶ−ａ〕 【化３】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ51は
アラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカル
ボニル基を表し、Ｒ61は水素原子又はアラルキル基を表
すか、あるいは、Ｒ51とＲ61は互いに末端で結合して、
隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）
で示されるＮ−（３−オキソプロピル）アミン化合物と
アセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反応さ
せて一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化４】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ51及びＲ61は前記と同一
意味を有する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物を製
し、次いで該化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と一般式〔ＶＩ〕 【化５】 （式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ｘは反応性残基を表
す。）で示される化合物とを反応させて一般式〔ＶＩ
Ｉ〕 【化６】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ51及びＲ61は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物を製し、次い
で該化合物〔ＶＩＩ〕と一般式〔ＶＩＩＩ〕 【化７】 （式中、Ｒ2はアリール基で置換されていてもよい低級
アルキル基、Ｍ1はアルカリ金属を表す。）で示される
化合物とを反応させることを特徴とする一般式〔ＩＸ〕 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ51及びＲ61は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物の製法。 - 【請求項３】 請求項２の製法で得られた化合物〔Ｉ
Ｘ〕を公知方法に従って一般式〔ＩＩ〕 【化９】 （式中、Ｒ1は水酸基の保護基を表す。）で示される
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体又は一般式〔Ｉ〕 【化１０】 （式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する。）で示される
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘
導体に変換することを特徴とするアゼチジノン誘導体の
製法。 - 【請求項４】 一般式〔ＩＶ−ａ〕 【化１１】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ51は
アラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカル
ボニル基を表し、Ｒ61は水素原子又はアラルキル基を表
すか、あるいは、Ｒ51とＲ61は互いに末端で結合して、
隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）
で示されるＮ−（３−オキソプロピル）アミン化合物と
アセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反応さ
せて一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化１２】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ51及びＲ61は前記と同一
意味を有する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物を製
し、次いで該化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と一般式〔Ｘ〕 Ｒ−ＮＨ2 （式中、Ｒはメチル基又はアミノ基を表す。）で示され
る化合物及び一般式〔ＸＩ〕 Ｍ2ＯＯＨ （式中、Ｍ2はアルカリ金属を表す。）で示される化合
物とを反応させることを特徴とする（２Ｓ）−３−アミ
ノ−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオ
ン酸の製法。 - 【請求項５】 請求項４の製法で得られた（２Ｓ）−３
−アミノ−２−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロ
ピオン酸を公知方法に従って一般式〔ＩＩ〕 【化１３】 （式中、Ｒ1は水酸基の保護基を表す。）で示される
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体又は一般式〔Ｉ〕 【化１４】 （式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する。）で示される
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘
導体に変換することを特徴とするアゼチジノン誘導体の
製法。 - 【請求項６】 一般式〔ＸＶ〕 【化１５】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表す。）で示
される化合物とアクリル酸ハライドとを反応させて一般
式〔ＸＶＩ〕 【化１６】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで該化合物〔ＸＶ
Ｉ〕と一般式〔ＸＶＩＩ〕 【化１７】 （Ｒ52はアラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオ
キシカルボニル基を表し、Ｒ62はアシルオキシ基、トリ
置換シリルオキシ基又はアルコキシ基を表す。）で示さ
れる化合物とを反応させて一般式〔ＩＶ−ｂ〕 【化１８】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ52及びＲ62は前記と同一
意味を有する。）で示されるＮ−（３−オキソプロピ
ル）アミン化合物を製し、次いで該化合物〔ＩＶ−ｂ〕
とアセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反応
させることを特徴とする一般式〔ＩＩＩ−ｂ〕 【化１９】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ52及びＲ62は前記と同一
意味を有する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物の製
法。 - 【請求項７】 一般式〔ＩＶ−ｂ〕 【化２０】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ52は
アラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカル
ボニル基を表し、Ｒ62はアシルオキシ基、トリ置換シリ
ルオキシ基又はアルコキシ基を表す。）で示されるＮ−
（３−オキソプロピル）アミン化合物とアセトアルデヒ
ドもしくはその反応性誘導体とを反応させて一般式〔Ｉ
ＩＩ−ｂ〕 【化２１】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ52及びＲ62は前記と同一
意味を有する。）で示されるＮ−〔２−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキソプロピル〕アミン化合物を製
し、次いで該化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕と一般式〔ＶＩ〕 【化２２】 （式中、Ｒ1は水酸基の保護基、Ｘは反応性残基を表
す。）で示される化合物とを反応させて一般式〔ＸＩ
Ｉ〕 【化２３】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ52及びＲ62は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物を製し、次い
で該化合物〔ＸＩＩ〕と一般式〔ＶＩＩＩ−ａ〕 【化２４】 （式中、Ｒ21は低級アルキル基、Ｍ1はアルカリ金属を
表す。）で示される化合物とを反応させて一般式〔ＸＩ
ＩＩ〕 【化２５】 （式中、Ｒ1、Ｒ21及びＲ52は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、さらに該化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕を接触還元することを特徴とする一般式〔ＸＩＶ〕 【化２６】 （式中、Ｒ1及びＲ21は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物の製法。 - 【請求項８】 請求項７の製法で得られた化合物〔ＸＩ
Ｖ〕を公知方法に従って一般式〔ＩＩ〕 【化２７】 （式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する。）で示される
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体又は一般式〔Ｉ〕 【化２８】 （式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する。）で示される
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘
導体に変換することを特徴とするアゼチジノン誘導体の
製法。 - 【請求項９】 化合物〔ＩＶ〕とアセトアルデヒドもし
くはその反応性誘導体との反応をＴｉ触媒の存在下に行
うことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６、７
又は８記載の製法。 - 【請求項１０】 塩基の存在下に行うことを特徴とする
請求項９記載の製法。 - 【請求項１１】 一般式〔ＸＸ〕 【化２９】 〔式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ0を表し、Ｒ0は水素原子又は置換基を表し、Ｚは不
斉中心を１つ以上有する置換メチレン基を表し、Ｒ7は
水素原子、アクリロイル基、式 【化３０】 又は 【化３１】 （式中、Ｒ11は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ5はア
ラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキル基、アシル
オキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基を
表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、
隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）
で示される基を表す。〕で示される化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ7が水素原子である請求項１１記載
の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ7がアクリロイル基である請求項１
１記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ7が式 【化３２】 （式中、Ｒ5はアラルキルオキシカルボニル基又はアル
キルオキシカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラ
ルキル基、アシルオキシ基、トリ置換シリルオキシ基又
はアルコキシ基を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに
末端で結合して、隣接する窒素原子と共にフタルイミド
基を形成する。）で示される基である請求項１１記載の
化合物。 - 【請求項１５】 Ｒ7が 【化３３】 （式中、Ｒ11は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ5はア
ラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカルボ
ニル基を表し、Ｒ6は水素原子、アラルキル基、アシル
オキシ基、トリ置換シリルオキシ基又はアルコキシ基を
表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、
隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）
で示される基である請求項１１記載の化合物。
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