JPH05239019A - ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
２−アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH05239019A JPH05239019A JP4075686A JP7568692A JPH05239019A JP H05239019 A JPH05239019 A JP H05239019A JP 4075686 A JP4075686 A JP 4075686A JP 7568692 A JP7568692 A JP 7568692A JP H05239019 A JPH05239019 A JP H05239019A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 高収率で中間工程で複雑な分離、精製を要し
ない（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造方法を
提供する。 【構成】 ２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エス
テル（メチル、エチル又はベンジルエチルを原料とし不
斉水素化触媒により接触還元して（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸エステル
に転換し、次にシリル化した後ヒドラジンを作用させて
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）酪酸エステルに転換し、該エ
ステルがメチル又はエチルエステルである場合にはグリ
ニヤ試薬を作用させて閉環し、該エステルがベンジルエ
ステルである場合には接触還元後脱水ラクタム化して目
的化合物を製造する。
ない（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造方法を
提供する。 【構成】 ２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エス
テル（メチル、エチル又はベンジルエチルを原料とし不
斉水素化触媒により接触還元して（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸エステル
に転換し、次にシリル化した後ヒドラジンを作用させて
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）酪酸エステルに転換し、該エ
ステルがメチル又はエチルエステルである場合にはグリ
ニヤ試薬を作用させて閉環し、該エステルがベンジルエ
ステルである場合には接触還元後脱水ラクタム化して目
的化合物を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタム系抗菌剤の
基本骨格をなすアゼチジン−２−オン誘導体の新規な製
造方法に関する。
基本骨格をなすアゼチジン−２−オン誘導体の新規な製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明により製造される（１′Ｒ，３
Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル）アゼチジン−２−オンは、抗菌性物質として現在最
も注目されているβ−ラクタム系抗菌剤を製造するため
の出発物質として有用である。例えば、現在抗菌性物質
として広く用いられているペニシリン系抗菌剤やセファ
ロスポリン系抗菌剤、更に次世代をになう抗菌剤として
期待されているカルバペネム系抗菌剤等はいずれもアゼ
チジン−２−オン骨格を有している。抗菌活性を有する
β−ラクタム系抗生物質を合成する際の原料として用い
るのに好都合な立体配置を有する（１′Ｒ，３Ｓ）−３
−（１′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチ
ジン−２−オンの合成法に関しては２−アミドメチルア
セト酢酸エステルを不斉水添した後、酸加水分解しラク
タム化してシリル化を経て合成する野依らの方法（ J.
Am. Chem. Soc., １１１，９１３４，（１９８９）；高
砂香料工業株式会社 特開平２−１３４３４９号公
報）、光学活性なオキサゾリドンとクロトン酸クロリド
から合成されるイミドとアセトアルデヒドをホウ素試薬
の存在下、不斉アルドール縮合後、７段階の反応を経て
合成する D. A. EVansらの方法( Tetrahedron letters,
２７，４９６１，（１９８６）参照）が報告されてい
る。又２−アミドメチルアセト酢酸エステルを酵母還元
して得られる２−アミドメチル−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルを５，６−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−オキサジニ
ル−５−カルボン酸エステル誘導体へ環化し、これを好
ましい立体配置へと異性化後、加水分解、ラクタム化、
シリル化を行って合成するチバガイギーの方法が開示さ
れている。（米国特許第４９２７５０７号明細書、特開
昭６３−２９７３６０号公報参照）
Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチ
ル）アゼチジン−２−オンは、抗菌性物質として現在最
も注目されているβ−ラクタム系抗菌剤を製造するため
の出発物質として有用である。例えば、現在抗菌性物質
として広く用いられているペニシリン系抗菌剤やセファ
ロスポリン系抗菌剤、更に次世代をになう抗菌剤として
期待されているカルバペネム系抗菌剤等はいずれもアゼ
チジン−２−オン骨格を有している。抗菌活性を有する
β−ラクタム系抗生物質を合成する際の原料として用い
るのに好都合な立体配置を有する（１′Ｒ，３Ｓ）−３
−（１′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチ
ジン−２−オンの合成法に関しては２−アミドメチルア
セト酢酸エステルを不斉水添した後、酸加水分解しラク
タム化してシリル化を経て合成する野依らの方法（ J.
Am. Chem. Soc., １１１，９１３４，（１９８９）；高
砂香料工業株式会社 特開平２−１３４３４９号公
報）、光学活性なオキサゾリドンとクロトン酸クロリド
から合成されるイミドとアセトアルデヒドをホウ素試薬
の存在下、不斉アルドール縮合後、７段階の反応を経て
合成する D. A. EVansらの方法( Tetrahedron letters,
２７，４９６１，（１９８６）参照）が報告されてい
る。又２−アミドメチルアセト酢酸エステルを酵母還元
して得られる２−アミドメチル−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルを５，６−ジヒドロ−１，３，４Ｈ−オキサジニ
ル−５−カルボン酸エステル誘導体へ環化し、これを好
ましい立体配置へと異性化後、加水分解、ラクタム化、
シリル化を行って合成するチバガイギーの方法が開示さ
れている。（米国特許第４９２７５０７号明細書、特開
昭６３−２９７３６０号公報参照）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】野依らの方法は特開平
２−１３４３４９号公報に示す立体選択的不斉水素化反
応を用いた合成法であるが、原料としてアミドを用いて
いるために加水分解されにくく強酸を用いて加水分解し
なければならず、水酸基の保護がラクタム化反応の後に
なり、そのためラクタム化反応が難しかったり分離精製
が複雑であるなどの問題点がある。Evans らの方法は工
程数が長く高価な試薬を用いるなど経済的な合成法とは
言えない。又、米国特許第４，９２７，５０７号明細書
（特開昭６３−２９７３６０号公報）の方法では、５，
６−ジヒドロ−１，３，４Ｈオキサジニル−５−カルボ
ン酸エステル誘導体へ導いたのちジアステレオマーの分
離を行う為に、加水分解されにくい２−アミドメチルア
セト酢酸エステルを出発原料として用いなければなら
ず、またジアステレオマーの分離精製が繁雑で工程数が
長く実用的な方法とは言えないなどの欠点を有してい
る。したがって、本発明の目的は（１′Ｒ，３Ｓ）−３
−（１′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチ
ジン−２−オンを効率良く製造する方法を提供すること
にある。
２−１３４３４９号公報に示す立体選択的不斉水素化反
応を用いた合成法であるが、原料としてアミドを用いて
いるために加水分解されにくく強酸を用いて加水分解し
なければならず、水酸基の保護がラクタム化反応の後に
なり、そのためラクタム化反応が難しかったり分離精製
が複雑であるなどの問題点がある。Evans らの方法は工
程数が長く高価な試薬を用いるなど経済的な合成法とは
言えない。又、米国特許第４，９２７，５０７号明細書
（特開昭６３−２９７３６０号公報）の方法では、５，
６−ジヒドロ−１，３，４Ｈオキサジニル−５−カルボ
ン酸エステル誘導体へ導いたのちジアステレオマーの分
離を行う為に、加水分解されにくい２−アミドメチルア
セト酢酸エステルを出発原料として用いなければなら
ず、またジアステレオマーの分離精製が繁雑で工程数が
長く実用的な方法とは言えないなどの欠点を有してい
る。したがって、本発明の目的は（１′Ｒ，３Ｓ）−３
−（１′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチ
ジン−２−オンを効率良く製造する方法を提供すること
にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成する本発
明は次式（化１）
明は次式（化１）
【化１】 で表される（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法において次式（化２）
ジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法において次式（化２）
【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルを不斉
水素化触媒を用いて接触還元して得られた次式（化３）
２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルを不斉
水素化触媒を用いて接触還元して得られた次式（化３）
【化３】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸エステルにｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドを反応させて得られた次式（化４）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸エステルにｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドを反応させて得られた次式（化４）
【化４】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸エステルにヒドラジ
ンを作用させて得た次式（化５）
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸エステルにヒドラジ
ンを作用させて得た次式（化５）
【化５】
【０００５】又前記目的を達成する本発明は次式（化
１）
１）
【化１】 で表される（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法において次式（化６）
ジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法において次式（化６）
【化６】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される２−（フ
タルイミドメチル）アセト酢酸エステルを不斉水素化触
媒を用いて接触還元して得られた次式（化７）
タルイミドメチル）アセト酢酸エステルを不斉水素化触
媒を用いて接触還元して得られた次式（化７）
【化７】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）
酪酸エステルにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを反
応させて得られた次式（化８）
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）
酪酸エステルにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを反
応させて得られた次式（化８）
【化８】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−
（フタルイミドメチル）酪酸エステルにヒドラジンを作
用させて得た次式（化９）
３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−
（フタルイミドメチル）酪酸エステルにヒドラジンを作
用させて得た次式（化９）
【化９】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）酪酸エステルをパラジウム触媒を用いて接触
還元して得た式（化１０）
３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）酪酸エステルをパラジウム触媒を用いて接触
還元して得た式（化１０）
【化１０】 で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸を脱水ラクタム化
することを特徴とする式（化１）で表される化合物の製
造方法（以下第２法という。）に関する。
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸を脱水ラクタム化
することを特徴とする式（化１）で表される化合物の製
造方法（以下第２法という。）に関する。
【０００６】本発明について概説すると、第１法及び第
２法において原料として用いられる２−フタルイミドメ
チルアセト酢酸エステル誘導体は前記式（化２）及び
（化６）で表される化合物であり、式（化２）のＲでは
メチル基、又はエチル基であり、式（化６）のＲ′はベ
ンジル基である。これら２−フタルイミドメチルアセト
酢酸エステル誘導体は公知の方法（ K. Bowdenら、J. C
hem. Soc. (C) ，１７２（１９６８））によりβ−ジメ
チルアミノクロトン酸エステル誘導体とＮ−ブロムメチ
ルフタルイミドをテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル
類及び塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素中で室温で反応させることにより得られる。第１法
及び第２法は前記原料化合物のエステル部分が相違する
以外は、第１法の式（化２）で表される化合物から式
（化５）で表される化合物を誘導する工程の操作手段と
第２法の式（化６）で表される化合物から式（化９）で
表される化合物を誘導する工程の操作手段とは同一であ
る。
２法において原料として用いられる２−フタルイミドメ
チルアセト酢酸エステル誘導体は前記式（化２）及び
（化６）で表される化合物であり、式（化２）のＲでは
メチル基、又はエチル基であり、式（化６）のＲ′はベ
ンジル基である。これら２−フタルイミドメチルアセト
酢酸エステル誘導体は公知の方法（ K. Bowdenら、J. C
hem. Soc. (C) ，１７２（１９６８））によりβ−ジメ
チルアミノクロトン酸エステル誘導体とＮ−ブロムメチ
ルフタルイミドをテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル
類及び塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素中で室温で反応させることにより得られる。第１法
及び第２法は前記原料化合物のエステル部分が相違する
以外は、第１法の式（化２）で表される化合物から式
（化５）で表される化合物を誘導する工程の操作手段と
第２法の式（化６）で表される化合物から式（化９）で
表される化合物を誘導する工程の操作手段とは同一であ
る。
【０００７】式（化２）又は式（化６）で表される２−
（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルすなわちケ
トイミドをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素添加し、式（化３）又は式（化７）で表
される好ましい立体配置を持った（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−２−（フタルイミド）酪酸エステルすなわ
ちイミドアルコールに導くことができる。この反応を次
式（化１１）に示す。
（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルすなわちケ
トイミドをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒
として不斉水素添加し、式（化３）又は式（化７）で表
される好ましい立体配置を持った（２Ｓ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−２−（フタルイミド）酪酸エステルすなわ
ちイミドアルコールに導くことができる。この反応を次
式（化１１）に示す。
【０００８】
【化１１】
【０００９】前記反応に示すように式（化２）又は式
（化６）で表される化合物は不斉水素添加により（ａ）
及び（ｂ）の２種の異性体であ３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミド）酪酸エステルに還元され、（ａ）体を
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミ
ド）酪酸エステル、（ｂ）体を（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−（フタルイミド）酪酸エステルと表示す
る。
（化６）で表される化合物は不斉水素添加により（ａ）
及び（ｂ）の２種の異性体であ３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミド）酪酸エステルに還元され、（ａ）体を
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミ
ド）酪酸エステル、（ｂ）体を（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−（フタルイミド）酪酸エステルと表示す
る。
【００１０】ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の具
体的な例としては、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（＋）−ＢＩＮＡ
Ｐ）2 （ＮＥｔ3 ）（ＢＩＮＡＰは、２，２′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、Ｎ
Ｅｔ3 はトリエチルアミンを表わす）、Ｒｕ2 Ｃｌ
4 （（＋）Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2 （ＮＥｔ3 ）（Ｔ−ＢＩ
ＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）
−１，１′−ビナフチルを表わす）、Ｒｕ（Ｏ2 ＣＣＨ
3 ）2 （（＋）Ｔ−ＢＩＮＡＰ）、Ｒｕ（（＋）Ｔ−Ｂ
ＩＮＡＰ）ＳｎＣｌ4 ）2 （ＮＥｔ3 ）、〔ＲｕＩ（ｐ
−Ｃｙｍｅｎｅ）（（＋）−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）〕Ｉ等が
挙げられ、塩化メチレン、ジクロルエタン、トリクロル
エタン、臭化メチレン等のハロゲン化炭素溶媒を用い水
素圧１０ｋｇ／ｃｍ2 から１５０ｋｇ／ｃｍ2 、好まし
くは４０ｋｇ／ｃｍ2 から１００ｋｇ／ｃｍ2 、反応温
度１５℃から１００℃、好ましくは３５℃から７０℃、
反応時間１０時間から４０時間、好ましくは１５時間か
ら３０時間で水素添加するのが好ましい。このとき使用
されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の量は２−
（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルに対し、モ
ル比で１／５０〜１／５０００、好ましくは１／５０〜
１／２００である。また溶媒量は該化合物に対して、重
量比で２〜２０倍量、好ましくは４〜７倍量である。こ
の立体選択的不斉水素化反応に関してはルテニウム触媒
を用いて接触還元する方法（特開平２−１３４３４９号
公報）が知られている。
体的な例としては、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（＋）−ＢＩＮＡ
Ｐ）2 （ＮＥｔ3 ）（ＢＩＮＡＰは、２，２′−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、Ｎ
Ｅｔ3 はトリエチルアミンを表わす）、Ｒｕ2 Ｃｌ
4 （（＋）Ｔ−ＢＩＮＡＰ）2 （ＮＥｔ3 ）（Ｔ−ＢＩ
ＮＡＰは２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）
−１，１′−ビナフチルを表わす）、Ｒｕ（Ｏ2 ＣＣＨ
3 ）2 （（＋）Ｔ−ＢＩＮＡＰ）、Ｒｕ（（＋）Ｔ−Ｂ
ＩＮＡＰ）ＳｎＣｌ4 ）2 （ＮＥｔ3 ）、〔ＲｕＩ（ｐ
−Ｃｙｍｅｎｅ）（（＋）−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）〕Ｉ等が
挙げられ、塩化メチレン、ジクロルエタン、トリクロル
エタン、臭化メチレン等のハロゲン化炭素溶媒を用い水
素圧１０ｋｇ／ｃｍ2 から１５０ｋｇ／ｃｍ2 、好まし
くは４０ｋｇ／ｃｍ2 から１００ｋｇ／ｃｍ2 、反応温
度１５℃から１００℃、好ましくは３５℃から７０℃、
反応時間１０時間から４０時間、好ましくは１５時間か
ら３０時間で水素添加するのが好ましい。このとき使用
されるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の量は２−
（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルに対し、モ
ル比で１／５０〜１／５０００、好ましくは１／５０〜
１／２００である。また溶媒量は該化合物に対して、重
量比で２〜２０倍量、好ましくは４〜７倍量である。こ
の立体選択的不斉水素化反応に関してはルテニウム触媒
を用いて接触還元する方法（特開平２−１３４３４９号
公報）が知られている。
【００１１】このようにして得られた式（化３）又は式
（化７）で表される化合物は通常のシリル化の条件すな
わちｔ−ブチルジメチルシリルクロリド−イミダゾー
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド−トリエチルア
ミン等を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、塩化メチレン等を溶媒として用いて、０℃〜
５０℃好ましくは室温で反応させることにより式（化
４）又は式（化８）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−フタルイミドメ
チル）酪酸エステルとすることができる。式（化３）又
は式（化７）で表される化合物１モルに対してｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを１〜１．５モル、好ましく
は１〜１．１モル、イミダゾールは２〜４モル、好まし
くは２〜２．２モル、トリエチルアミンの場合は１〜２
モル、好ましくは１〜１．１モル用いるのが望ましい。
（化７）で表される化合物は通常のシリル化の条件すな
わちｔ−ブチルジメチルシリルクロリド−イミダゾー
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド−トリエチルア
ミン等を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、塩化メチレン等を溶媒として用いて、０℃〜
５０℃好ましくは室温で反応させることにより式（化
４）又は式（化８）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−フタルイミドメ
チル）酪酸エステルとすることができる。式（化３）又
は式（化７）で表される化合物１モルに対してｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを１〜１．５モル、好ましく
は１〜１．１モル、イミダゾールは２〜４モル、好まし
くは２〜２．２モル、トリエチルアミンの場合は１〜２
モル、好ましくは１〜１．１モル用いるのが望ましい。
【００１２】本発明において、このようにして得られた
式（化４）又は式（化８）で表される化合物はアミノ基
をフタルイミドの形で保護しているために、通常のアミ
ド基の脱保護に比較して非常に穏やかな反応条件下で脱
保護できる。すなわち、該化合物をヒドラジン１水和物
とアルコール溶媒中（例えばメタノール、エタノール
等）室温で反応せしめることにより脱保護すれば良い。
ヒドラジン１水和物の反応量は該化合物１モルに対し少
なくても１．０モル、好ましくは４〜５モルとするのが
よい。脱保護により得られる化合物は第１法では式（化
５）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸メチルエステル
又はエチルエステルであり、第２法では式（化９）で表
される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）酪酸ベンジルエステルであ
る。
式（化４）又は式（化８）で表される化合物はアミノ基
をフタルイミドの形で保護しているために、通常のアミ
ド基の脱保護に比較して非常に穏やかな反応条件下で脱
保護できる。すなわち、該化合物をヒドラジン１水和物
とアルコール溶媒中（例えばメタノール、エタノール
等）室温で反応せしめることにより脱保護すれば良い。
ヒドラジン１水和物の反応量は該化合物１モルに対し少
なくても１．０モル、好ましくは４〜５モルとするのが
よい。脱保護により得られる化合物は第１法では式（化
５）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸メチルエステル
又はエチルエステルであり、第２法では式（化９）で表
される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）酪酸ベンジルエステルであ
る。
【００１３】第１法においては次に式（化５）の化合物
をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
溶媒中で、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグ
ネシウムブロミドのようなグリニヤ試薬を反応せしめる
（ E. Testa ら、Liebigs. Ann. Chem. , ６３９，１５
７（１９６１）、T. Shonoら、J. Org. Chem. , ４９，
１０５６（１９８４））ことにより目的の式（化１）の
化合物（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンに導くこと
ができる。グリニヤ試薬は化合物（化５）１モルに対し
少なくても１モル、好ましくは２〜５モル用いることが
好ましい。
をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
溶媒中で、エチルマグネシウムブロミド、フェニルマグ
ネシウムブロミドのようなグリニヤ試薬を反応せしめる
（ E. Testa ら、Liebigs. Ann. Chem. , ６３９，１５
７（１９６１）、T. Shonoら、J. Org. Chem. , ４９，
１０５６（１９８４））ことにより目的の式（化１）の
化合物（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンに導くこと
ができる。グリニヤ試薬は化合物（化５）１モルに対し
少なくても１モル、好ましくは２〜５モル用いることが
好ましい。
【００１４】第２法においては、式（化９）の化合物を
アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール等を用
い、室温常圧でパラジウム−炭素を触媒に用いて接触還
元して化合物（化１０）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ
メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸を製
造し、次いで該化合物を公知の経済的なラクタム化反
応、例えばアセトニトリル還流下塩化メタンスルホニル
−炭酸水素ナトリウムを用いてラクタムを合成する方法
（ M. F. Loeweら、Tetrahedron Lett. , １９９１，３
２ ２２９９）を応用することによって経済的に収率良
く目的の化合物（化１）（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′
−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２
−オンを製造することが出来る。このラクタム化におい
て、化合物（化１０）１モルに対して塩化メタンスルホ
ニルは１〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル、炭
酸水素ナトリウムは３〜１０モル、好ましくは４〜６モ
ル用い、反応温度３０〜８０℃、好ましくは５０〜８０
℃で反応を行うのがよい。
アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール等を用
い、室温常圧でパラジウム−炭素を触媒に用いて接触還
元して化合物（化１０）の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ
メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸を製
造し、次いで該化合物を公知の経済的なラクタム化反
応、例えばアセトニトリル還流下塩化メタンスルホニル
−炭酸水素ナトリウムを用いてラクタムを合成する方法
（ M. F. Loeweら、Tetrahedron Lett. , １９９１，３
２ ２２９９）を応用することによって経済的に収率良
く目的の化合物（化１）（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′
−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２
−オンを製造することが出来る。このラクタム化におい
て、化合物（化１０）１モルに対して塩化メタンスルホ
ニルは１〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル、炭
酸水素ナトリウムは３〜１０モル、好ましくは４〜６モ
ル用い、反応温度３０〜８０℃、好ましくは５０〜８０
℃で反応を行うのがよい。
【００１５】
【実施例】次に本発明の第１法及び第２法を実施例につ
いて説明するが、本発明はこれにより何等限定されるも
のではない。 実施例１（第１法）
いて説明するが、本発明はこれにより何等限定されるも
のではない。 実施例１（第１法）
【００１６】（１）２−（フタルイミドメチル）アセト
酢酸メチルエステル（化２）の製造β−ジメチルアミノ
クロトン酸メチルエステル（１４．３ｇ：０．１０ｍｏ
ｌ）、Ｎ−ブロムメチルフタルイミド（２４．０ｇ：
０．１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸
濁し、３日間室温で攪拌した。反応液をろ過し、得られ
た固体に水１００ｍｌを加え、５０℃にて１５分間攪拌
した後、氷浴中で冷却した。析出した固体をろ過し、得
られた固体にメタノール１３０ｍｌを加え、加熱溶解し
た後、−２５℃にて１晩放置した。析出した固体をろ過
し、冷メタノールで洗浄後、減圧乾燥して、前記（化
２）の化合物（１８．１ｇ：６６％）を得た。 ｍｐ． １１７．５〜１１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７
５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，
２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）
酢酸メチルエステル（化２）の製造β−ジメチルアミノ
クロトン酸メチルエステル（１４．３ｇ：０．１０ｍｏ
ｌ）、Ｎ−ブロムメチルフタルイミド（２４．０ｇ：
０．１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸
濁し、３日間室温で攪拌した。反応液をろ過し、得られ
た固体に水１００ｍｌを加え、５０℃にて１５分間攪拌
した後、氷浴中で冷却した。析出した固体をろ過し、得
られた固体にメタノール１３０ｍｌを加え、加熱溶解し
た後、−２５℃にて１晩放置した。析出した固体をろ過
し、冷メタノールで洗浄後、減圧乾燥して、前記（化
２）の化合物（１８．１ｇ：６６％）を得た。 ｍｐ． １１７．５〜１１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７
５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，
２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）
【００１７】（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２−（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル（化
３）の製造 窒素置換を行った１００ｍｌステンレスオートクレーブ
に、２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸メチルエス
テル（化２）（５．５０ｇ：２０．０ｍｍｏｌ）と、あ
らかじめ調製した触媒溶液０．４３ｍｌを入れた後、塩
化メチレン１７．５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌを加
え、水素圧５０ｋｇ／ｃｍ2 、反応温度６５℃で２４時
間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ａ 異性体として
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸メチルエステル及びｂ 異性体として（２
Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチ
ル）酪酸メチルエステルをそれぞれ３．３４ｇ（６０．
３％）（光学純度９７％ｅｅ）、０．５４ｇ（９．７
％）（光学純度９５％ｅｅ）で得た。なお触媒溶液の調
製はＲｕＩ2 （ｐ−Ｃｙｍｅｎｅ）とＴ−ＢＩＮＡＰ
（２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチル）（１．５２ｇ）を窒素雰囲気下、塩
化メチレン２０ｍｌと混合し、１時間加熱還流すること
により行った。また光学純度の測定は、（＋）−メトキ
シ−トリフロロメチル−フェニル酢酸のエステルに誘導
した後、高速液体クロマトグラフィーを使用して決定し
た。
２−（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル（化
３）の製造 窒素置換を行った１００ｍｌステンレスオートクレーブ
に、２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸メチルエス
テル（化２）（５．５０ｇ：２０．０ｍｍｏｌ）と、あ
らかじめ調製した触媒溶液０．４３ｍｌを入れた後、塩
化メチレン１７．５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌを加
え、水素圧５０ｋｇ／ｃｍ2 、反応温度６５℃で２４時
間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ａ 異性体として
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸メチルエステル及びｂ 異性体として（２
Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチ
ル）酪酸メチルエステルをそれぞれ３．３４ｇ（６０．
３％）（光学純度９７％ｅｅ）、０．５４ｇ（９．７
％）（光学純度９５％ｅｅ）で得た。なお触媒溶液の調
製はＲｕＩ2 （ｐ−Ｃｙｍｅｎｅ）とＴ−ＢＩＮＡＰ
（２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，
１′−ビナフチル）（１．５２ｇ）を窒素雰囲気下、塩
化メチレン２０ｍｌと混合し、１時間加熱還流すること
により行った。また光学純度の測定は、（＋）−メトキ
シ−トリフロロメチル−フェニル酢酸のエステルに誘導
した後、高速液体クロマトグラフィーを使用して決定し
た。
【００１８】（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル ｍｐ． １３９〜１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２５、１７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３
Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝
４．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）
（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル ｍｐ． １３９〜１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２５、１７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３
Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝
４．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）
【００１９】（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル ｍｐ． ９２．５〜９３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７４０、１７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）
（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル ｍｐ． ９２．５〜９３．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７４０、１７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）
【００２０】（３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−２−（フタルイミドメチル）酪酸
エステル（化４）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸メチルエステル（７．３８ｇ：２６．６ｍ
ｍｏｌ）、イミダゾール（３．６２ｇ：５３．２ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液にｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（４．２２ｇ：２８．０
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶
液を３０分かけて滴下した後、室温で１晩攪拌した。減
圧下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、残留
物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出
を行った。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、ろ過、濃縮を行った。残留物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製して、目的化合物（化４）（９．７６
ｇ：９４％）を得た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４０、１７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０９（ｓ，６Ｈ），０．９
３（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），
４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．７
１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）
ジメチルシロキシ）−２−（フタルイミドメチル）酪酸
エステル（化４）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸メチルエステル（７．３８ｇ：２６．６ｍ
ｍｏｌ）、イミダゾール（３．６２ｇ：５３．２ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液にｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（４．２２ｇ：２８．０
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶
液を３０分かけて滴下した後、室温で１晩攪拌した。減
圧下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、残留
物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出
を行った。酢酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、ろ過、濃縮を行った。残留物はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製して、目的化合物（化４）（９．７６
ｇ：９４％）を得た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４０、１７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０９（ｓ，６Ｈ），０．９
３（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），
４．０３（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．７
１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）
【００２１】（４）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸メチルエス
テル（化５）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル（化
４）（９．７２ｇ：２４．９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン１
水和物（６．２１ｇ：１２４．２ｍｍｏｌ）のエタノー
ル１５０ｍｌ溶液を室温で２４時間激しく攪拌した。反
応液をろ過し、固体をエタノール５０ｍｌで２回洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮をした後、残留物に
ヘキサン１５０ｍｌを加え良く攪拌した。ろ過後、固体
をヘキサン５０ｍｌで洗浄し、ろ液、洗液を合わせ濃縮
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製を行
い、目的化合物（化５）（６．４８ｇ：１００％）を得
た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０
６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１８
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ
＝４．５，６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０
（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸メチルエス
テル（化５）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸メチルエステル（化
４）（９．７２ｇ：２４．９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン１
水和物（６．２１ｇ：１２４．２ｍｍｏｌ）のエタノー
ル１５０ｍｌ溶液を室温で２４時間激しく攪拌した。反
応液をろ過し、固体をエタノール５０ｍｌで２回洗浄し
た。ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮をした後、残留物に
ヘキサン１５０ｍｌを加え良く攪拌した。ろ過後、固体
をヘキサン５０ｍｌで洗浄し、ろ液、洗液を合わせ濃縮
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製を行
い、目的化合物（化５）（６．４８ｇ：１００％）を得
た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０
６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．１８
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ
＝４．５，６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０
（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ）
【００２２】（５）（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ
−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン（化１）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）酪酸メチルエステル（化５）（７８
５．０ｍｇ：３．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
９ｍｌに溶解し、−１０℃にて攪拌しながら臭化エチル
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液：１
４ｍｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を−１０℃で
２時間攪拌した後、３０分かけて室温に戻した。反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌに注ぎ、ジエチ
ルエーテル２５ｍｌで２回抽出した。ジエチルエーテル
層を飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的化合物（化
１）（３０６．０ｍｇ：４４％）を得た。 ｍｐ． ６６〜６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８
８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝
５．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），
４．２２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｏａｄ ｓ，１
Ｈ）
−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン（化１）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）酪酸メチルエステル（化５）（７８
５．０ｍｇ：３．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
９ｍｌに溶解し、−１０℃にて攪拌しながら臭化エチル
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液：１
４ｍｌ）を１時間かけて滴下した。反応液を−１０℃で
２時間攪拌した後、３０分かけて室温に戻した。反応液
を飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌに注ぎ、ジエチ
ルエーテル２５ｍｌで２回抽出した。ジエチルエーテル
層を飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、目的化合物（化
１）（３０６．０ｍｇ：４４％）を得た。 ｍｐ． ６６〜６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８
８（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝
５．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），
４．２２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｏａｄ ｓ，１
Ｈ）
【００２３】実施例２（第２法） （１）２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸ベンジル
エステル（化６）の製造β−ジメチルアミノクロトン酸
ベンジルエステル（２１．９ｇ：０．１０モル）、Ｎ−
ブロムメチルフタルイミド（２４．０ｇ：０．１０ｍｏ
ｌ）を用いて、実施例１の（１）に示した操作を行っ
て、前記（化６）の化合物（２０．０ｇ：５７％）を得
た。 ｍｐ． ５３．５〜５４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７５０、１７２０、１７０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），４．１
６（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９
（ｓ，５Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，
２Ｈ） 上記合成法は文献（ K. Bowden , G. Crank , W. J. Ro
ss , J. Chem. Soc. (C), １７２（１９６８）に記載の
あるＲ＝Ｅｔの合成法に従った。
エステル（化６）の製造β−ジメチルアミノクロトン酸
ベンジルエステル（２１．９ｇ：０．１０モル）、Ｎ−
ブロムメチルフタルイミド（２４．０ｇ：０．１０ｍｏ
ｌ）を用いて、実施例１の（１）に示した操作を行っ
て、前記（化６）の化合物（２０．０ｇ：５７％）を得
た。 ｍｐ． ５３．５〜５４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７５０、１７２０、１７０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），４．１
６（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９
（ｓ，５Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，
２Ｈ） 上記合成法は文献（ K. Bowden , G. Crank , W. J. Ro
ss , J. Chem. Soc. (C), １７２（１９６８）に記載の
あるＲ＝Ｅｔの合成法に従った。
【００２４】（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル（化
７）の製造 ２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸ベンジルエステ
ル（化６）（７．０２ｇ：２０．０ｍｍｏｌ）を用い
て、実施例１の（２）にしたがって不斉水素触媒を用い
て接触還元してａ異性体として（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエ
ステル（化７）及びｂ異性体として（２Ｒ，３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジ
ルエステルをそれぞれ４．１６ｇ（５８．９％）（光学
純度９５％ｅｅ）、０．９２ｇ（１３．０％）（光学純
度９３％ｅｅ）で得た。
２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル（化
７）の製造 ２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸ベンジルエステ
ル（化６）（７．０２ｇ：２０．０ｍｍｏｌ）を用い
て、実施例１の（２）にしたがって不斉水素触媒を用い
て接触還元してａ異性体として（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエ
ステル（化７）及びｂ異性体として（２Ｒ，３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジ
ルエステルをそれぞれ４．１６ｇ（５８．９％）（光学
純度９５％ｅｅ）、０．９２ｇ（１３．０％）（光学純
度９３％ｅｅ）で得た。
【００２５】（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル ｍｐ． ７７〜７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１
Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．
１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
５Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ）
（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル ｍｐ． ７７〜７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１
Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．
１０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，
５Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ）
【００２６】（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−
（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル 油状 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，
Ｊ＝６．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１
Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．
１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，
５Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）
（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル 油状 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，
Ｊ＝６．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１
Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１４．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．
１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，
５Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）
【００２７】（３）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−２−（フタルイミドメチル）酪酸
ベンジルエステル（化８）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸ベンジルエステル（化７）（５．６１ｇ：
１５．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１６ｇ：３
１．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（２．４２ｇ：１６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の
（３）に従ってシリル化反応を行い、（化８）の化合物
（６．００ｇ：８１％）を得た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４０、１７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０
８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２２
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１
Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．７Ｈｚ，
１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２
Ｈ），７．２２（ｓ，５Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），
７．７８（ｍ，２Ｈ）
ジメチルシロキシ）−２−（フタルイミドメチル）酪酸
ベンジルエステル（化８）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸ベンジルエステル（化７）（５．６１ｇ：
１５．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１６ｇ：３
１．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（２．４２ｇ：１６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の
（３）に従ってシリル化反応を行い、（化８）の化合物
（６．００ｇ：８１％）を得た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４０、１７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０
８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２２
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１
Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．７Ｈｚ，１
Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．７Ｈｚ，
１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２
Ｈ），７．２２（ｓ，５Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），
７．７８（ｍ，２Ｈ）
【００２８】（４）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸ベンジルエ
ステル（化９）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル
（化８）（５．８５ｇ：１２．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジ
ン１水和物（３．１３ｇ：６２．６ｍｍｏｌ）を用い
て、実施例１の（４）の操作に従い反応を行って、（化
９）の化合物（４．０１ｇ：９６％）を得た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０
４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１７
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１
Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１
２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，５Ｈ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸ベンジルエ
ステル（化９）の製造 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベンジルエステル
（化８）（５．８５ｇ：１２．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジ
ン１水和物（３．１３ｇ：６２．６ｍｍｏｌ）を用い
て、実施例１の（４）の操作に従い反応を行って、（化
９）の化合物（４．０１ｇ：９６％）を得た。 油状 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０
４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．１７
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１
Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１
２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，５Ｈ）
【００２９】（５）（２Ｓ，３Ｒ）−アミノメチル−３
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸（化１０）の製
造 （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）酪酸ベンジルエステル（化９）
（３．０１ｇ：８．９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素
（１９３ｍｇ）をメタノール２０ｍｌに懸濁し、常圧水
添を行った。薄膜シリカゲルクロマトグラフィーで化合
物（化９）の消失を確認した後、反応液を５０℃に加熱
しろ過を行い、５０℃に温めたメタノール１５０ｍｌで
洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、減圧濃縮を行って目的
の化合物（化１０）（１．９１ｇ：８６％）を得た。 ｍｐ． １９３〜１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１５７０，１５４５，１４７
５，１４０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８
０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝
４．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝
８．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ）
−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸（化１０）の製
造 （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）酪酸ベンジルエステル（化９）
（３．０１ｇ：８．９ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素
（１９３ｍｇ）をメタノール２０ｍｌに懸濁し、常圧水
添を行った。薄膜シリカゲルクロマトグラフィーで化合
物（化９）の消失を確認した後、反応液を５０℃に加熱
しろ過を行い、５０℃に温めたメタノール１５０ｍｌで
洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、減圧濃縮を行って目的
の化合物（化１０）（１．９１ｇ：８６％）を得た。 ｍｐ． １９３〜１９５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１５７０，１５４５，１４７
５，１４０５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８
０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝
４．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝
８．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ）
【００３０】（６）（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ
−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン（化１）の製造 塩化メタンスルホニル（６０３．３ｍｇ：５．２７ｍｍ
ｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５２２．２ｍｇ：３
０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌに懸濁し
た。この懸濁液を５０℃に加熱し、激しく攪拌しながら
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）酪酸（化１０）（１２３７．６ｍｇ：
５．００ｍｍｏｌ）を４０分かけて加えた。反応液を５
０℃で更に２時間反応させた後、室温まで冷却しろ過、
濃縮を行った。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製して、化合物（化１）（９９９．２ｍ
ｇ：８７％）を得た。
−ブチルジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オ
ン（化１）の製造 塩化メタンスルホニル（６０３．３ｍｇ：５．２７ｍｍ
ｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５２２．２ｍｇ：３
０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌに懸濁し
た。この懸濁液を５０℃に加熱し、激しく攪拌しながら
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）酪酸（化１０）（１２３７．６ｍｇ：
５．００ｍｍｏｌ）を４０分かけて加えた。反応液を５
０℃で更に２時間反応させた後、室温まで冷却しろ過、
濃縮を行った。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製して、化合物（化１）（９９９．２ｍ
ｇ：８７％）を得た。
【００３１】
【発明の効果】本発明の目的化合物である光学活性の
（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル）アゼチジン−２−オンはグラム陽性菌か
ら緑膿菌を含むグラム陰性菌までの広い範囲の細菌に対
して強い抗菌力を持つ化合物として近年開発が活発化し
ているカルバペネム抗菌剤を合成する際の原料として用
いるのに好都合な立体配置を有しており、その製造方法
は入手容易な２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エ
ステルを原料化合物として実施例に示す一連の工程によ
り中間で複雑な分離、精製を要することなく高収率で目
的化合物を製造できる利点を有する。
（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチル）アゼチジン−２−オンはグラム陽性菌か
ら緑膿菌を含むグラム陰性菌までの広い範囲の細菌に対
して強い抗菌力を持つ化合物として近年開発が活発化し
ているカルバペネム抗菌剤を合成する際の原料として用
いるのに好都合な立体配置を有しており、その製造方法
は入手容易な２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エ
ステルを原料化合物として実施例に示す一連の工程によ
り中間で複雑な分離、精製を要することなく高収率で目
的化合物を製造できる利点を有する。
Claims (2)
- 【請求項１】 次式（化１） 【化１】 で表される（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法において次式（化２） 【化２】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
２−（フタルイミドメチル）アセト酢酸エステルを不斉
水素化触媒を用いて接触還元して得られた次式（化３） 【化３】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミド
メチル）酪酸エステルにｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドを反応させて得られた次式（化４） 【化４】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−２−（フタルイミドメチル）酪酸エステルにヒドラジ
ンを作用させて得た次式（化５） 【化５】 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す）で表される
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）酪酸エステルにグリニヤ試薬を作用
させて閉環することを特徴とする式（化１）で表される
化合物の製造方法。 - 【請求項２】 次式（化１） 【化１】 で表される（１′Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシエチル）アゼチジン−２−オンの製造
方法において次式（化６） 【化６】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される２−（フ
タルイミドメチル）アセト酢酸エステルを不斉水素化触
媒を用いて接触還元して得られた次式（化７） 【化７】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）
酪酸エステルにｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを反
応させて得られた次式（化８） 【化８】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−
（フタルイミドメチル）酪酸エステルにヒドラジンを作
用させて得た次式（化９） 【化９】 （式中、Ｒ′はベンジル基を示す）で表される（２Ｓ，
３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）酪酸エステルをパラジウム触媒を用いて接触
還元して得た式（化１０） 【化１０】 で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）酪酸を脱水ラクタム化
することを特徴とする式（化１）で表される化合物の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4075686A JPH05239019A (ja) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4075686A JPH05239019A (ja) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05239019A true JPH05239019A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=13583330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4075686A Pending JPH05239019A (ja) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05239019A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0742223A1 (en) * | 1995-05-11 | 1996-11-13 | Takasago International Corporation | A method of preparing a derivative of optically active azetidin-2-one |
| EP0774463A1 (en) | 1995-11-17 | 1997-05-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing acetoxyazetidinone derivative and intermediates thereof |
-
1992
- 1992-02-27 JP JP4075686A patent/JPH05239019A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0742223A1 (en) * | 1995-05-11 | 1996-11-13 | Takasago International Corporation | A method of preparing a derivative of optically active azetidin-2-one |
| EP0774463A1 (en) | 1995-11-17 | 1997-05-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing acetoxyazetidinone derivative and intermediates thereof |
| US5831091A (en) * | 1995-11-17 | 1998-11-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing acetoxyazetidinone derivative and intermediate thereof |
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