RO119018B1 - Procedeu pentru prepararea antagoniştilor leucotrienelor - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea antagoniştilor de leucotrienă ce corespund formulei I, şi a sărurilor de sodiu ale acestora, unde HET este reprezentat de 7-clorochinolin-2-il sau de 6,7-difluorochinolin-2-il, procedeu ce presupune reacţia dianionului de dilitiu din acidul 1-(mercaptometil)ciclopropanacetic cu un compus având formula II, unde HET este conform descrierii anterioare, iar L este fie arilsulfonil, fie alchilsulfonil. Invenţia se referă şi la sarea de diciclohexilamină a compusului cu formula I, la un intermediar cu formula II şi la un intermediar al acidului 1-(mercaptometil)ciclopropanacetic. ŕ

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea antagoniștilor leucotrienelor, compuși folositori în tratamentul astmului, a inflamațiilor și alergiilor.

Leucotrienele reprezintă un grup de hormoni cu acțiune locală, care sunt produși în sistemele vii din acidul arahidonic. Principalele leucotriene sunt Leucotriena B₄ (LTB₄), LTC₄, LTD₄ și LTE₄. Biosinteza acestor leucotriene începe cu acțiunea enzimei 5-lipoxigenaza asupra acidului arahidonic, când se formează epoxidul cunoscut sub denumirea de Leucotriena A₄(LTA₄), care este în continuare transformată în cursul unor reacții enzimatice succesive, în alte leucotriene. Alte amănunte privind, atât biosinteza, cât și metabolismul leucotrienelor, pot fi găsite în publicația Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J.Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Acțiunea leucotrienelor în sistemele vii și intervenția acestora în diferitele maladii sunt de asemenea, discutate în carte de către Rokach.

Recent, un număr de compuși având formula I, în care A reprezintă un heterociclu substituit sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acesteia au fost descriși ca fiind antagoniști ai leucotrienelor și inhibitori ai biosintezei acestora.

Brevetul EP 0480717 descrie compuși cu formula I, în care A reprezintă o chinolină opțional substituită, fiind descris în special, compusul în care A reprezintă 7-clor-2-chinolinil. Brevetul US 5270324 descrie doi compuși corespunzători formulei I, în care A reprezintă 6fluor sau 6,7-difluoro-2-chinolinil. în cererea de brevet EP 604114 sunt descriși compuși în care A este reprezentat de tieno[2,3-b]piridina halo substituită, în special 2,3-diclorotieno[2,3b]piridin-5-il.

Sintezele compușilor cu formula I decurg prin metil esterii corespunzători și presupun cuplarea 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetatului de metil cu un mesilat exemplificat prin formula III, generat in situ. Metil esterii compușilor cu formula I sunt hidrolizați la acizii liberi corespunzători, iar aceștia sunt apoi transformați direct în sărurile de sodiu corespunzătoare. Acest procedeu nu este foarte indicat pentru a se practica la scară industrială deoarece necesită o etapă de purificare, prin cromatografie, a intermediarilor metil esterici și/sau a produselor finale, iar randamentele sunt foarte scăzute. în plus, produsele finale, sărurile de sodiu sunt obținute sub formă de solide amorfe care nu sunt recomandate a fi utilizate în preparatele farmaceutice.

King și colab. J.Org.Chem., 1993, 58:3731-3735 propune sinteza L-699, 392 prin următoarea schemă de reacție:

RO 119018 Β1

- fig.1, reprezintă modelul obținut prin difracția razelor X a pulberii compusului din exemplul 6;

- fig.2, reprezintă modelul obținut prin difracția razelor X a pulberii compusului din exemplul 7;

- fig.3, reprezintă modelul obținut prin difracția razelor X a pulberii compusului din 55 exemplul 8;

- fig.4, reprezintă modelul obținut prin difracția razelor X a pulberii compusului din exemplul 10;

- fig.5, reprezintă modelul obținut prin difracția razelor X a pulberii compusului din exemplul 11; 60

- fig.6, reprezintă modelul obținut prin difracția razelor X a pulberii compusului din exemplul 13.

Prezenta invenție se referă la un procedeu de preparare a compusului cu formula I sau a sării de sodiu a acestui compus:

(D în care, HET este 7-clor-chinolin-2-il sau 6,7-difluor-chinolin-2-il, procedeu care cuprinde 75 generarea dianionului de dilitiu al acidului 1-(mercapto-metil)ciclopropan acetic;

- reacția dianionului menționat cu un compus cu formula II:

(Π) în care, HET are semnificațiile de mai sus, iar L este arilsulfonil sau alchilsulfonil, tratarea produsului reacției de cuplare cu un acid carboxilic solubil în apă, cu obținerea formei de acid liber a compusului cu formula I.

Un alt obiect al invenției se referă la un intermediar pentru realizarea procedeului de preparare a compusului cu formula I, care este sarea de diciclohexilamină a unui compus 90 cu formula I.

Un alt obiect al prezentei invenții este acidul l-(mercaptometil) ciclopropanacetic, ca atare sau sarea de dilitiu a acestuia, intermediar în procedeul menționat.

în scopul realizării procedeului de preparare a antagoniștilorleucotrienelorcu formula

I se utilizează un intermediar definit de formula 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-clor-2-chinolinil) etenil) 95 fenil)-3-metansulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol sub formă cristalină.

Un alt obiect al invenției este sarea de sodiu cristalină a 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-clor-2chinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)feniI)propil)tio)metil) ciclopropan acetatului.

RO 119018 Β1

Un alt obiect al prezentei invenții se referă la procedeul de sinteză a sării de sodiu în stare cristalizată a compusului cu formula I care presupune: tratarea sării de diciclohexilamină a compusului cu formula I cu un acid, tratarea produsului astfel obținut cu o sursă de ioni de sodiu, cristalizarea sării de sodiu a compusului cu formula I. Recomandabil este ca acest acid să fie acidul acetic, iar procesul respectiv de cristalizare să se realizeze din toluen/acetonitril.

Invenția se referă de asemenea, la un intermediar util realizării procedeului de preparare a compusului cu formula I și anume la acidul 1 -(mercapto-metil)ciclopropanacetic, și sărurile acestuia, dintre care cea mai indicată este sarea de dilitiu.

Un alt obiect al invenției se referă la procedeul de preparare a inteza acidului 1(mercaptometil)ciclopropanacetic, care constă în: furnizarea unei soluții de 1 -(acetiltiometil) ciclopropanacetonitril, într-un solvent organic; tratarea acestei soluții cu soluția apoasă a unei baze, pentru a se forma un amestec bifazic. Este recomandat ca baza respectivă să fie reprezentată de hidroxid de sodiu.

Un alt obiect al invenției se referă la metansulfonați cristalizați. în vederea preparării compusului cu formula I se pot utiliza ca intermediari metansulfonați cristalizați, cu formula III:

(ΙΠ) unde HET este reprezentat de 7-clor-chinolin-2-il sau 6,7-difluor-chinolin-2-il.

Prin aplicarea prezentei invenții se obțin avantaje care decurg din faptul că procedeul revendicat se poate aplica la scară industrială cu randamente superioare, conducând la produse finale sub formă cristalină, recomandabilă în cazul produselor farmaceutice.

Este recomandabil ca HET în formula structurală I să fie reprezentat de 7-clorchinolin-2-il, iar L de metansulfonil. Este de preferat, ca procedeul să presupună în continuare transformarea unui compus având formula I într-o sare de diciclohexilamină; urmată de transformarea ulterioară a acestei sări a compusului care are formula I, în sarea de sodiu corespunzătoare.

Sarea de diciclohexilamină poate fi izolată sub forma cristalizată și poate fi utilizată, atât ca mijloc de purificare a unui compus corespunzător formulei I, cât și în procesul de preparare a sării de sodiu în stare cristalizată, a compusului cu formula I.

în prezenta descriere s-au folosit următoarele prescurtări: AcS pentru acetiltio;

DCHA pentru diciclohexilamină;

DMF pentru dimetilformamidă;

DSC pentru analiză calorimetrică diferențială;

HOAc pentru acid acetic;

IPAc pentru acetat izopropilic;

MsCI pentru clorură de metansulfonil care este sinonimă cu clorură de mesil;

TC pentru temperarura camerei;

THF pentru tetrahidrofuran.

R0119018 Β1

Termenul de “arilsulfonil” se referă la oricare grupare benzensulfonică utilizată în mod frecvent pentru transformarea grupării hidroxi într-o grupare ce urmează a fi îndepărtată și include radicali benzensulfonici substituiți ca de exemplu, toluensulfonil.

Termenul “alchilsulfonil” se referă la alcansulfonili inferiori având catena formată din 150 unu până la patru atomi de carbon, cum ar fi de exemplu, metansulfonilul.

în continuare este redată schematic secvența de reacții prin care se sintetizează compușii cu formula I. Secvența de reacții ce pornește de la substanțe cunoscute, este ilustrată în schemele numerotate cu numere de la 1 la 3.

155

SCHEMA 1

160 (1b)

165

(VI)

170 (1d)

175

în schema 1, este descris procedeul de preparare a precursorului de catenă laterală, acidul tiometilciclopropanacetic. în etapa (1 a), 1,1 -ciclopropandimetanolul (IV) este transfor- 180 mat în sulfitul ciclic corespunzător (V), utilizându-se clorură de tionil în prezența unei baze cum ar fi, diizopropiletilamina. Reacția se desfășoară într-un solvent organic inert, ca de exemplu, hidrocarburi halogenate, cum ar fi, diclormetanul sau hidrocarburi aromatice cum ar fi toluenul. Reacția este completă la sfârșitul adăugării clorurii de tionil.

în etapa (1 b), sulfitul ciclic (V) este reacționat cu o cantitate catalitică de iodură de 185 sodiu și de cianură de sodiu pentru a se obține hidroxinitrilul corespunzător (VI). Reacția se desfășoară într-un amestec de dimetilformamidă/toluen sau dimetil-formamidă/acetat de izopropil, la o temperatură cuprinsă între 65°C și 90°C. Temperatura optimă pentru această reacție este de aproximativ 70°C.

în etapa (1c), hidroxinitrilul (VI) este transformat în primul rând în mesilatul corespun- 190 zător, utilizându-se clorură de metansulfonil, în prezența unei amine terțiare ca bază, cum ar fi, diizopropil etilamina, trietilamina și altele asemenea. Mesilatul este tratat ulterior cu tioacetat de potasiu pentru a se forma 1-(acetil-tiometil)ciclopropanacetonitril (VII). în mod alternativ, mesilatul poate fi tratat cu acid tiolacetic în prezența de bază cum ar fi trietilamina pentru a se obține compusul (VII).

195

RO 119018 Β1 în etapa (1 d), 1-(acetiltiometil)ciclopropanacetonitrilul (VII) este transformat în acidul

1-(mercaptometil)ciclopropanacetic (VIII), într-un sistem bifazic de solvenți. Această etapă este descrisă în detaliu pe parcursul descrierii.

Secvența de reacții ilustrată în schema 1, se poate desfășura și conform următorului protocol.

Transformarea sulfitului ciclic (V) se poate realiza prin reacția diolului (IV) cu diizopropilsulfit [(CH₃)₂CH]₂SO₃, care se obține din clorura de tionil și izopropanol. Reacția diolului cu diizopropil sulfitul se realizează într-un solvent organic inert cum ar fi un amestec de dimetilformamidă/toluen, și în prezența unei baze, de exemplu t-butoxidul de sodiu, existent într-o cantitate catalitică. înainte de adăugarea bazei se recomandă uscarea amestecului de reacție (până la KF<100 pg/ml). Izopropanolul care se formează prin această reacție este îndepărtat prin distilare, pentru a se deplasa echilibrul de reacție în sensul formării compusului de interes. La soluția de sulfit ciclic, se adaugă cianura de sodiu și iodura de sodiu, reacția catalitică desfășurându-se la temperaturi înalte, de exemplu la aproximativ 70°C, pentru a se obține hidroxi-nitrilul (VI). Atât cianura de sodiu, cât și iodura de sodiu este recomandabil să fie uscate înainte de utilizare.

Hidroxinitrilul (VI) într-un amestec toluen/DMF este transformat în mesilatul corespunzător, conform descrierii anterioare. Raportul toluen:DMF utilizat pentru mesilare este de preferință, 1,9:1; în mod caracteristic se folosesc rapoarte de aproximativ 2,1 ...2,4:1. îndepărtarea grupării mesil cu acid tiolaceticîn prezența unei baze cum ar fi, trietilamină care conduce la obținerea compusului (VII), fiind hidrolizat după cum se va descrie mai târziu, obținându-se acidul tiolic (VIII).

SCHEMA 2

(2b)

(«) în schema 2 este descris modul de preparare a porțiunii “scheletului” compușilor care au formula I. în schema 2, R reprezintă un radical alchil inferior, cum ar fi, metil și etil; L reprezintă arilsulfonil sau alchilsulfonil, de exemplu, toluensulfonil sau metansulfonil. De preferat este ca R să fie reprezentat de metil, iar L de metansulfonil. în etapa (2a), hidroxiesterul (IX) este transformat în diolul (X) utilizându-se un reactiv Grignard, ca de exemplu, clorura

RO 119018 Β1 de metil magneziu în prezența clorurii de ceriu. Raportul molar dintre clorură de ceriu și 245 clorură de metil magneziu (CeCI₃:CH₃MgCI) poate fi cuprinsă de la aproximativ 1:1 la aproximativ 1:5, recomandată fiind utilizarea unui raport cuprins de la aproximativ 1:4 la aproximativ 1:5, raportul molar dintre hidroxiesterul (IX) și clorură de ceriu poate fi cuprinsă de la aproximativ 1:0,25 la aproximativ 1:1, de preferat fiind raporturi cuprinse de la aproximativ 1:0,5 la aproximativ 1:1. Reacția se desfășoară în condiții anhidre, fiind recomandată 250 uscarea înainte de utilizare a clorurii de ceriu, hidroxiesterului (IX) și a solvenților. Reacția se desfășoară într-un solvent organic inert cum ar fi un amestec de THF/toluen la temperaturi cuprinse între -5°C și 5°C. Amestecul de reacție conținând diol (X) poate fi concentrat și utilizat în etapa următoare, sau acest diol (X) poate fi cristalizat dintr-un solvent aromatic cum ar fi toluenul, și un solvent hidrocarbonat cum ar fi hexan sau heptanul, într-un raport 255 cuprins între aproximativ 1:1 aproximativ 1:3.

în etapa (2b), clorură de metansulfonil este utilizată pentru transformarea diolului (X) în mesilatul (II). Această reacție este prezentată mult mai detaliat pe parcursul acestei descrieri.

SCHEMA 3 260

265

270

275

280

Schema 3 descrie un aspect al acestei invenții ce se referă la un procedeu îmbu- 285 nătățit de preparare a compusului cu formula I. în etapa (3a) sarea de dilitiu a acidului 1(mercaptometil)ciclopropan acetic (VIIla) este cuplată cu un sulfonat având formula II. Astfel, acidul 1 -(mercaptometil)ciclopropanacetic (VIII) este mai întâi transformat într-un dianion de dilitiu prin punerea în contact a primului compus cu o bază de litiu, cum ar fi, de exemplu nbutil litiu în hexan sau în heptan, sau altele asemenea. Reacția se desfășoară într-un solvent 290 organic inert cum ar fi THF, toluen sau un amestec al acestora, la temperaturi sub 0°C, temperaturile caracteristice utilizate fiind de aproximativ -5°C sau chiar mai scăzute.

RO 119018 Β1

Sulfonatul II este apoi adăugat la soluția dianionului de dilitiu. Sulfonatul poate fi adăugat direct atât sub forma solidă, cât și sub formă de soluție într-un solvent organic inert ca THF sau toluenul, dintre acestea preferat fiind THF. Cum sulfonatul II în soluție are o stabilitate limită, această soluție se recomandă a fi preparată chiar înainte de a fi adăugată la soluția dianionului, și în orice caz trebuie folosită aproximativ în primele 30 min.

Amestecul de reacție este menținut la temperaturi mai joase de aproximativ 0°C, în general, la aproximativ -5°C, până la terminarea reacției, sfârșitul reacției realizându-se în general, în aproximativ 10 h. Pentru ca produsul corespunzător formulei I să fie obținut sub forma de acid liber, soluția de reacție conținând produsul dorit, este apoi tratată cu un acid carboxilic solubil în apă, cum ar fi de exemplu, acidul acetic, acidul oxalic, acidul tartaric și alți acizi asemănători acestora; dintre toți aceștia cea mai indicată este utilizarea acidului tartaric.

într-un exemplu preferat, un produs având formula I, obținut conform descrierii de mai sus, este transformat în sarea de diciclohexilamină (DCHA). Astfel, diciclohexilamina este adăugată soluției în acetat de etil a compusului având formula I, urmată de adăugarea hexanului pentru a se realiza cristalizarea sării de diciclohexilamină. Rapoartele preferate acetat de etikhexani sunt cuprinse între aproximativ 1:1 și aproximativ 1:2. De asemenea, pentru a se accelera procesul de cristalizare, este recomandată introducerea în soluția de acetat de etil/hexan a unui cristal de sare de diciclohexilamina. Sărurile de diciclohexilamină cristalizează sub formă de ace.

O altă formă de cristalizare a sării DCHA a unui compus cu formula I poate fi obținută prin cristalizare din toluen/heptan. Astfel, acidul liber al compusului cu formula I într-un solvent organic cum ar fi THF este tratat cu diciclohexilamină; toluenul se adaugă ulterior, apoi THF este îndepărtat prin concentrarea soluției. După diluare cu toluen, la acest amestec de reacție se adaugă heptan. Raportul dintre toluen:heptan este cuprins între aproximativ 2:1 și aproximativ 3:1. Cristalizarea poate fi accelerată prin adăugarea unor cristale de sare de DCHA, obținute într-o etapă anterioară prin cristalizare din toluen/heptan.

Sarea cristalină de DCHA a compusului cu formula I în care HET este 7-clor-chinolin2-il, obținută prin cristalizare din toluen/heptan (forma B) diferă de forma A obținută anterior prin cristalizare din acetat de etil/hexani. Forma A și forma B prezintă modele diferite ale difracției razelor X, fapt reprezentat în fig.2 și respectiv 6. Forma B s-a dovedit a fi o formă polimorfă mult mai stabilă din punct de vedere termodinamic, ea având o temperatură de topire mult mai înaltă și fiind mult mai puțin solubilă decât forma A în diferiți solvenți la temperatura camerei. Curba obținută prin analiză calorimetrică diferențială (DSC), corespunzătoare formei B, la o viteză de încălzire de 107min, indică o singură endotermă topire - descompunere, cu o temperatură extrapolată de aproximativ 139°C, un maxim de temperatură la 143°C și o căldură asociată de aproximativ 71 J/g. în aceleași condiții, curba rezultată prin analiză calorimetrică diferențială a formei A indică o singură endodermă topire - descompunere cu o temperatură extrapolată de aproximativ 117’C, un maxim de temperatură la aproximativ 124°C și o căldură asociată de aproximativ 61 J/g. La 25°C solubilitatea formei A este de 13,5 ± 0,6 mg/ml în toluen și de 7,5 ± 0,1 mg/ml în acetat de etil; solubilitatea formei B este de 18,7 ± 0,2 mg/ml în toluen și de 6,6 ± 0,1 mg/ml în acetat de etil.

Sarea cristalină de diciclohexilamină care poate fi izolată, în oricare dintre cele două forme oferă o metodă simplă și eficientă de purificare a compusului având formula I, evitându-se astfel etapa de purificare prin cromatografie și în plus, obținându-se randamente mult mai mari în produs util.

Așa cum s-a precizat anterior, un obiect al invenției este un procedeu de preparare a sării cristaline de sodiu a compusului având formula I, din sarea de diciclohexilamină corespunzătoare. Astfel, sarea de diciclohexilamină (la) este adăugată unui amestec de

RO 119018 Β1 solvent organic și apă aflat sub agitare energică. Solventul organic poate fi de exemplu o hidrocarbură aromatică, de preferat toluenul, un ester ca acetatul de etil, un eter ca THF, sau un amestec al acestor compuși, de exemplu toluen/THF. La această suspensie se adaugă la temperatura camerei, un acid organic solubil în apă, de exemplu, acid acetic, acid oxalic, acid tartaric, sau alții asemenea acestora; dintre toți acești acizi cel mai recomandat este acidul acetic. Stratul organic, conținând acidul liber este apoi tratat cu o sursă de ioni de sodiu, de exemplu cu hidroxid de sodiu, care este utilizat în raport aproximativ echimolar cu acidul liber.

Soluția sării de sodiu în solventul organic este uscată și concentrată sub vid în condiții azeotropice. La această soluție se adaugă acetonitril la temperatură înaltă cuprinsă între aproximativ 35 și aproximativ 45°C, temperatura cea mai utilizată fiind de 40°C. Pentru accelerarea procesului de formare a cristalelor, în soluție se adaugă câteva cristale de sare de sodiu formate anterior. Odată format un strat de cristale (în general aceasta se întâmplă după aproximativ 2 h, între aproximativ 30 și 90 min, la temperatura de 40“C), se mai adaugă acetonitril pentru a se obține un raport final între acetonitril : toluen fiind de la aproximativ 2:1 la 9:1, preferat fiind un raport de aproximativ 3:1. Sarea de sodiu cristalină a compusului având formula I este colectată după aproximativ 8...12 h, la temperatura de 40°C.

Un procedeu semicontinuu de cristalizare a sării de sodiu a compusului având formula I este ,de asemenea, propus și descris în partea de exemple a acestei descrieri.

Un alt obiect al acestei invenții este un compus nou, acidul 1 -(mercaptometil) ciclopropanacetic (VIII) și sărurile acestuia, de preferință sarea de dilitiu; și un procedeu de preparare a acestuia. Compusul (VIII) este preparat din 1-(acetiltiometil)ciclopropan acetonitril (VII) printr-un proces de hidroliză în cataliză bazică. Se observă că atunci când hidroliza se desfășoară în apă, cantitatea de impurități este foarte mare. Cantitatea de impurități a amestecului de reacție este redusă substanțial atunci când hidroliza este realizată într-un sistem bifazic conținând un solvent organic și apă. în acest sistem bifazic, pentru hidroliză, intermediarul dorit, tiolatul 1-(mercaptometil)ciclopropanacetonitril, este conținut în faza apoasă în timp ce impuritățile neutre rămân în stratul organic, fiind astfel foarte ușor de îndepărtat. în plus, produsul brut (VII) poate fi utilizat în hidroliza în acest sistem bifazic, evitându-se astfel necesitatea unei etape de purificare prin cromatografie.

Astfel, compusul (VII) este dizolvat într-un solvent organic; solvenții potriviți sunt de exemplu, hidrocarburile aromatice cum ar fi, toluenul, xilenii, și alții asemenea lor, solventul preferat este toluenul. O soluție a compusului (VII) într-un solvent organic este tratată apoi cu soluția apoasă a unei baze, de exemplu, hidroxid de sodiu. Reacția se poate desfășura la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și temperatura de reflux a amestecului de reacție. Hidroliza compusului (VIII) se termină în general, în cursul mai multor zile la temperatura camerei, și anume în mod caracteristic în decurs de aproximativ 6 zile; atunci când se lucrează în condiții de reflux, reacția se termină în câteva ore.

Este de preferat ca amestecul bifazic de reacție să fie menținut la temperatura camerei, până când un procent foarte mare din materialul inițial (VII) a fost transformat în intermediarul dorit, tiolatul de sodiu al 1 -(acetiltiometil)ciclopropanacetonitrilului, fapt care se realizează în general, în cursul a 6 până la 18 h. Soluția apoasă conținând intermediarul este separată de stratul organic care conține impuritățile nedorite. Soluția apoasă este menținută la temperaturi înalte până la punctul de reflux pentru a se desăvârși conversia compusului (VIII), de exemplu, la temperatura de 80°C timp de aproximativ 12 până la 16 h.

Soluția este apoi acidulată pentru a forma compusul (VIII) sub formă de acid liber, și apoi este extrasă cu un solvent organic cum ar fi toluenul sau heptanul, și în final se supune concentrării. Soluția toluenică a compusului (VIII), concentrată, este stabilă timp de

345

350

355

360

365

370

375

380

385

390

RO 119018 Β1 mai multe luni, sau compusul (VIII) poate fi cristalizat din solvenți din clasa hidrocarburilor cum ar fi de exemplu, hexanul, heptanul, pentanul și alții asemenea pentru a se îndepărta impuritățile prezente în materia primă (VII). Astfel, un amestec al compusului (VIII) în heptan, este încălzit până la temperatura de 34°C pentru ca solubilizarea compusului să fie completă, după care este lăsat să se răcească lent până la aproximativ 25°C. însămânțarea amestecului cu cristale ale compusului (VIII) reprezintă un mijloc de accelerare al procesului de formare a cristalelor. Amestecul este răcit până la aproximativ -5°C, timp de circa 3 h, pentru a se forma cristale.

Un alt obiect al acestei invenții se referă la mesilatul cristalin având formula III:

OH

HET (ID) unde HET are semnificațiile definte anterior în formula I; de preferat este ca HET să fie reprezentat de 7-clor-2-chinolinil.

Mesilatul (III) este preparat din diolul (X) corespunzător. Reacția se desfășoară întrun solvent organic inert cum ar fi de exemplu, toluenul, sau toluen și acetonitril sau THF. Alți solvenți potriviți sunt DMF sau amestecuri de DMF/acetonitril. Reacția se desfășoară în prezența unei amine terțiare ca de exemplu, diizopropiletilamina, la temperaturi de 0°C, preferabil între aproximativ -25 și aproximativ -15°C. în general, reacția se finalizează în 5 h. Condițiile cele mai indicate pentru o monomesilare selectivă la gruparea secundară hidroxil sunt: ca solvent un amestec toluen/acetonitril într-un raport preferat cuprins între aproximativ 1:2 și aproximativ 1:3, temperaturi de reacție cuprinse între aproximativ -25 și aproximativ -15°C; iar ca baza diizopropiletilamina. Mesilatul (III) are o stabilitate limitată în soluție; de aceea este recomandată izolarea sa sub formă de solid care atunci când păstrarea se realizează la -15°C sau la temperaturi mai joase decât aceasta este suficient de stabilă timp de 6 luni sau chiar mai mult. Cristalizarea mesilatului (III) se desfășoară preferențial la temperatura de 5°C sau la temperaturi și mai joase din amestecuri de toluen/acetonitril, aflate în raport de aproximativ 1:2 până la aproximativ 1:3. Izolarea mesilatului (III) face ca procesul de cuplare cu un acid tiolic (VIIla) să fie ușor realizabil la scară industrială.

în continuare sunt redate 14 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Sulfit ciclic al 1,1-ciclopropandimetanolului

Metoda A într-un vas cu fund rotund având capacitatea de 1 I și prevăzut cu agitator, termocuplu, orificiu de admisie azot și pompă cu piston, se introduc 645 ml de diclormetan și 10,64 g (97,93 mmoli) 1,1-ciclopropandimetanol. Amestecul se agită timp de 10 min pentru a se asigura o dizolvare completă. Se adaugă 34,21 ml (195,86 mmol) de Ν,Νdiizopropiletilamină, iar soluția se răcește până la temperatura de O...5°C. Apoi se adaugă 7,01 ml (96,04 mmol) clorură de tionil pe la partea inferioară a vasului printr-un ac de teflon, cu ajutorul unei pompe cu piston timp de peste 60 min. Amestecul de reacție este transferat într-o pâlnie de separare conținând soluție tampon fosfat (650 ml, pH=7,2) rece (0-5°C). După decantare straturile sunt separate. Soluția produsului în diclormetan este spălată cu 650 ml de soluție de clorură de sodiu 2%, iar soluția astfel obținută este apoi uscată azeotropic și concentrată la temperaturi cuprinse între 35 și 40°C la presiune atmosferică până se ajunge la un volum de 50 ml. Randamentul este de 13,07 g (90%).

RO 119018 Β1

Metoda Β într-un cilindru gradat de 25 ml echipat la bază cu un racord se introduc 7,14 ml (97,9 mmol) de clorură de tionil și apoi se diluează cu toluen până la un volum final de 21 ml.

într-un vas cu fund rotund având capacitatea de 1 I și prevăzut cu agitator, termocuplu, orificiu de admisie azot, și pompă cu piston, se introduc 636 ml de toluen, 10,00 g (97,9 mmol) 1,1-ciclopropandimetanol și 32,41 ml (186,1 mmol) N,N-diizopropiletilamină. Cele două faze ale amestecului sunt agitate energic la 22°C. Ulterior se adaugă 21 ml (97,9 mmol) de amestec de clorură de tioniktoluen pe la partea inferioară a vasului, cu ajutorul pompei cu piston, printr-un ac de teflon timp de 90 min, temperatura sistemului fiind <40°C. După ce se adaugă întreaga cantitate de clorură de tionil, amestecul de reacție este agitat timp de încă 6...12 h pentru a se asigura o transformare cât mai completă la sulfitul ciclic. Amestecul de reacție este apoi transferat într-o pâlnie de separare conținând 650 ml de tampon fosfat (pH=7,2) rece (0-5°C). După decantare straturile sunt separate, iar soluția toluenică astfel obținută este spălată cu 650 ml de soluție de clorură de sodiu 2%. Soluția rezultată este ulterior uscată azeotropic și apoi concentrată la 40-45°C, la presiunea de 70 tori, până la volumul de 70 ml. Compusul din titlu este obținut în cantitate de 12,33 g, ceea ce reprezintă un randament de 85%.

Exemplul 2. 1-(Hidroximetil)-ciclopropanacetonitril

Metoda A într-un vas cu fund rotund de 250 ml prevăzut cu agitator, termocuplu, cap de distilare și vas de colectare se introduc 61 ml (158,9 mg/ml; 9,69 g) de soluție de sulfit ciclic din exemplul 1 în diclormetan. Soluția este concentrată până la aproximativ 20 ml, prin distilare la presiune atmosferică. La acest sistem se adaugă de două ori câte 30 ml acetat de izopropil, distilarea continuându-se până la un volum final de 13 ml. La această soluție se adaugă 21 ml de dimetilformamidă, la temperaturi mai mari de 55°C, iar soluția se răcește apoi până la temperatura camerei.

într-un vas de 250 ml prevăzut cu agitator, termocuplu, refrigerent de reflux și orificiu de admisie azot, se introduc 40 ml de soluție descrisă mai sus de sulfit ciclic (9,28 g; 62,6 mmol) în DMF:IPAc (4:1). O cantitate de 4,61 g (94 mmol) de cianură de sodiu și 3,75 g (25,0 mmol) de iodură de sodiu, ambele aflându-se la temperatura camerei, se adaugă la acest sistem. Amestecul de reacție este încălzit până la temperaturi cuprinse între 70±3“C și lăsat la maturare la temperatura respectivă până când reacția este completă. Amestecul de reacție se lasă să se răcească până la temperatura respectivă și se diluează cu 187 ml de acetat de izopropil rece (0-5°C). O cantitate de 218 ml din acestă suspensie vâscoasă, de culoare galben închis se transferă într-o pâlnie de separare conținând 107 ml de hidroxid de sodiu 1,0 M rece (0-5’C). După decantare straturile sunt separate. Stratul organic se spală cu 53 ml de soluție salină. Stratul apos se extrage din nou cu 107 ml acetat de izopropil rece (0-5°C), stratul organic fiind apoi spălat cu 27 ml de soluție salină. Cele două straturi organice se reunesc obținându-se 17,5 mg/ml de compus din titlu, în soluție. Randamentul este de 5,03 g, 72,2%.

Metoda B

Un vas cu fund rotund de 121 cu trei gâturi prevăzut cu agitator, termocuplu, cap de distilare de reflux și un vas colector de 3 I, este umplut cu 2,0 I (174,0 g/l; 343,6 g) soluție de sulfit ciclic din exemplul 1. Soluția este concentrată și apoi se adaugă o a doua porție de soluție de sulfit ciclic în diclormetan, reprezentând 2,0 I (155,9 g/l; 311,8 g) și apoi se continuă concentrarea până la aproximativ 2,3 I prin distilare la presiune atmosferică. Se adaugă 1,71 toluen, iar distilarea este continuată până la un volum final de aproximativ 1,7 I. La soluție se adaugă 1,81 I de dimetilformamidă, continuând concentrarea în condiții de vid (aproximativ 105 tori).

440

445

450

455

460

465

470

475

480

485

RO 119018 Β1 într-un vas de 121 cu trei gâturi prevăzut cu agitator, termocuplu, cap de distilare și orificiu de admisie azot conținând 2,2 I din soluția de sulfit ciclic (655,3 g, 4,40 mol) în DMFrtoluen (97:3 - v/v) la temperatura camerei, se adaugă 218,9 g (4,40 mol) de cianură de sodiu și 131,9 g (0,88 mol) de iodură de sodiu. Amestecul de reacție este încălzit până la temperaturi cuprinse între 70±3°C timp de 1 h și apoi este lăsat la maturare la temperatura camerei până la finalizarea reacției.

Amestecul de reacție este diluat prin adăugarea a 6,61 de toluen, temperatura fiind menținută la aproximativ 70°C. Soluția neclară de culoarea chihlimbarului este alimentată cu 80 ml de apă timp de peste 30 min. Amestecul de reacție este răcit până la 27°C, iar vasul de reacție este echipat cu o pâlnie de picurare de 2 I ce conține 2 I de toluen. Amestecul de reacție este concentrat sub vid în timp ce se adaugă toluenul prin pâlnia de picurare. Amestecul de reacție este răcit peste noapte și apoi este filtrat printr-o pâlnie (31) din sticlă sinterizată pe un mediu poros; turta este fluidizată prin adăugarea a 2,21 de toluen. Randamentul în compusul din titlu este de 87,5%.

Exemplul 3. T(Acetiltiometil)cic!opropanacetonitril

Metoda A

Un vas cu fund rotund de 500 ml prevăzut cu agitator, termocuplu, cap de distilare și vas colector este umplut cu 118 ml (91 mmol; 10,74 g) de soluție de hidroxinitril din exemplul 2 în acetat de izopropil și DMF. Soluția este concentrată până la aproximativ 50 ml prin distilare sub presiune atmosferică. La acest sistem se adaugă 200 ml de acetat de izopropil, distilarea continuând până la un volum final de 154 ml.

Sistemul de distilare este înlocuit ulterior cu un sistem de adiție. Soluția este răcită până la -3 ± 2'C și apoi se adaugă 17,4 ml de trietilamină în decurs de 1 min. O cantitate de 8,93 ml de clorură de mesil se adaugă lent, menținându-se temperatura sistemului sub 0°C. Această etapă de adiție durează circa 30 min. Amestecul de reacție (aproximativ 180 ml) este transferat într-o pâlnie de separare conținând 76 ml de apă rece (0-5°C). După decantare, straturile sunt separate, iar stratul organic este spălat cu 76 ml de soluție salină.

Soluția de 1-(metansulfoniloximetil)ciclopropanacetonitril este introdusă într-un vas cu fund rotund de 500 ml, prevăzut cu agitator, termocuplu și orificiu de admisie azot. O cantitate de 14,28 g de tioacetat de sodiu solid se adaugă la soluție la 0’C. Amestecul eterogen este încălzit la 20 ± 2°C și apoi este lăsat la maturare între 16 și 18 h. La amestecul de reacție se adaugă 76 ml de apă, iar conținutul vasului este transferat într-o pâlnie de separare. Straturile sunt separate, iar stratul organic este spălat cu 76 ml de soluție salină. Soluția compusului din titlu în acetat de izopropil este concentrată până la un volum de aproximativ 50 ml, sub vid (75 tori, 50’C). La amestecul obținut se adaugă de trei ori câte 75 ml de toluen, iar concentrarea se continuă sub vid (60 tori, 50°C) până când rămâne mai puțin de 1% acetat de izopropil. Randamentul este 81%; 13,12 g.

Metoda B

O soluție de 34,2 g (0,308 mol) 1-(hidroximetil)ciclopropanacetonitril în toluen:DMF (1,9:1; 210 ml) se amestecă cu 49,4 ml (0,354 mol) într-un vas de reacție având capacitatea de 1 I, prevăzut cu trei gâturi, cu termocuplu, agitator mecanic, după care soluția rezultată este fluidizată cu azot și răcită la -15°C. La soluție se adaugă prin picurare 26 ml de clorură de mesil timp de peste 0,5 h, temperatura menținându-se sub 5°C. La acest amestec se adaugă în continuare treptat 77 ml de etanol, 86 ml (0,616 mol) trietilamină și 26,4 ml acid tiolacetic, într-un timp cât mai scurt. Amestecul este îndepărtat de pe baia de gheață și încălzit până la temperatura de 35°C. Această temperatură este menținută la această valoare până când mai rămâne în sistem mai puțin de 1 % mesilat, ceea ce înseamnă aproximativ 7 h. în continuare, sunt adăugați 250 ml de apă, amestecul fiind lăsat sub agitare. Se separă fazele, apoi faza apoasă este extrasă din toluen (200 ml), iar fazele organice sunt reunite, rezultând produsul din titlu (48,3 g la 103 mg/ml, 93% randament; puritate 91%).

RO 119018 Β1

Exemplul 4. Acid 1-(Mercaptometil)ciclopropanacetic

Un vas cu fund rotund cu capacitatea de 1 I, fiind prevăzut cu agitator, termocuplu, cap de distilare și vas colector este umplut cu 248,2 ml (16,93 g; 100,0 mmol) de soluție de 1 -(acetiltiometil)ciclopropanacetonitril. Soluția este concentrată sub vid (75 tori, 50°C) până la un volum final de aproximativ 100 ml. Sistemul de distilare este îndepărtat, soluția este răcită sub azot până la temperatura de 20-25°C, și apoi i se adaugă 100 ml (500 mmol) de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 N. Amestecul bifazic este agitat energic la 20-25°C timp de aproximativ 16...18 h.

Stratul apos este transferat într-un vas cu capacitatea de 250 ml, echipat cu agitator, termocuplu, orificiu de admisie azot, și condensator de reflux. Soluția este refluxată timp de aproximativ 2 h, este răcită până la temperatura de O...5°C, după care i se adaugă 62,5 ml (500 mmol) acid clorhidric 8N, pentru a se ajusta pH-ul până la valoarea de 2,0. La această suspensie apoasă se adaugă 190 ml de toluen, sub agitare energică. Amestecul bifazic este transferat într-o pâlnie de separare, din care cele două straturi sunt separate. Stratului apos, i se adaugă încă 100 ml de toluen, iar apoi straturile sunt separate. Cele două straturi organice sunt reunite și concentrate în condiții de vid (60 tori, 50‘C) până la volumul final de 82 ml, iar soluția concentrată astfel obținută este filtrată. Compusul din titlu este obținut în cantitate de ί 1,99 g (82%). Soluția în toluen a compusului din titlu se păstrează sub azot.

Un vas cu fund rotund prevăzut cu agitator, termocuplu, cap de distilare și vas colector având capacitatea de 250 ml, este umplut cu 100 ml (11,50 g; 78,66 mmol) de soluție în toluen a compusului din titlu. Soluția este concentrată sub vid (45 tori, la temperaturi sub 40°C) până la un volum final de 23 ml. La această soluție se adaugă 92 ml de hexan la temperatura de 20±2°C, iar soluția rezultată este însămânțată cu 10 mg din compusul din titlu. Amestecul este lăsat în repaus la 20±2°C timp de aproximativ 2 h pentru a se obține un strat consistent de cristale. O probă din acest material vâscos este examinată prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată încrucișat pentru a se confirma starea de cristalinitate a compusului solid. Suspensia vâscoasă este răcită până la o temperatură cuprinsă între 0 și -5°C, este lăsată la maturare timp de 2 h după care este lăsată peste noapte pentru digestia cristalelor fine. Suspensia vâscoasă este răcită până la temperatura de -20±5°C timp de peste 3 h și apoi este lăsată la maturare timp de 1 h. O probă din această suspensie vâscoasă este examinată prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată pentru a se confirma starea de cristalinitate a solidului. Soluția este apoi filtrată, iar partea solidă este spălată cu 25 ml de hexan rece (-20±5°C), apoi uscată prin aspirare în atmosferă de azot la 20+2’C.

¹H RMN (CDCI₃) δ 11,8(bs, 1H), 2,64(d, 2H), 2,52(s, 2H), 1,36(t, 1H), 0,64-0,52(m, 4H).

Endoterma obținută prin DSC prezintă un maxim de temperatură la 49°C și o căldură asociată de 122 J/g.

Prin difracția razelor X* pe pulbere - cristalinitate.

* Modelele obținute prin difracția razelor X pe pulbere referitoare la acest exemplu, cât și la celelalte exemple au fost obținute cu un instrument APD 3720 (Philips), la temperatura mediului și în atmosferă de azot.

Exemp\ul5.2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-Clor-2-chinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxi-propil)fenil)-2propanol

Etapa 1 într-un vas cu capacitatea de 51 prevăzut cu agitator mecanic și un cap de distilare se introduc 300 g (0,063 mol) hidrat de 2-(3(S)-(3-(2-(7-clor-2-chinolinil)-etenil)fenil)-3hidroxipropil) benzoat de metil hidrat (EP 0480717, exemplul 146, etapa 2) în 3250 ml toluen, și apoi amestecul este încălzit la reflux. Toate solidele sunt dizolvate pentru a se obține o soluție galben-portocalie. Azeotropul toluen-apă se îndepărtează în condiții

540

545

550

555

560

565

570

575

580

585

RO 119018 Β1 azeotropice (250 ml) prin distilare la presiune atmosferică (temperatura de 84...110°C,

T=110°C, după ce sunt îndepărtați aproximativ 200 ml). Soluția limpede este răcită până la temperatura de 20°C. KF=76 pg/ml.

Etapa 2 într-un vas cu trei gâturi având capacitatea de 121, care este prevăzut cu agitator și condensator de reflux se introduc 2 I de THF anhidru și 160 g (0,65 mol) clorură de ceriu (CeCI₃) anhidră. Suspensia obținută, de culoare gri este încălzită în condiții de reflux timp de 3...5 h, apoi, suspensia de culoare alb sidefată este răcită până la temperatura de 0°C. La aceasta se adaugă prin picurare 1100 ml de soluție de MeMgCI 3M în THF (3,30 mol), timp de peste 30 min, menținându-se temperatura în jurul valorii de 0°C (±5’0). La această temperatură, soluția este lăsată la maturare timp de 2 h. Soluția de hidroxieter obținută în etapa 1, este adăugată prin picurare timp de peste 1,5 h, menținându-se temperatura între -1 ...5°C. Soluția se lasă în repaus timp de jumătate de oră, după ce se termină adăugarea. Reacția este întreruptă prin adăugarea lentă cu grijă a 5 I de amestec 1:1 de 2M HOAc/toluen, iar temperatura este menținută sub 25°C. Soluția de culoare galben deschis este agitată la temperatura de 2O...25°C timp de 10 min, după care straturile sunt separate. Stratul organic este spălat cu 1 x 5 I Na₂CO₃10% urmat de 1 x 5 I H₂O. Stratul organic (33 mg/ml din compusul din titlu este concentrat prin distilare în vid (100 mbar, 40°C) pentru a se obține o soluție de culoare galbenă a compusului din titlu 180...190 mg/ml).

Etapa 3

Soluția brută a compusului din titlu (diolul) în THF/toluen este concentrată dintr-o soluție formată din 23,5 mg diol/ml la 253 mg/ml diol prin distilare la presiune atmosferică (T=84...110^eC). Temperatura soluției este micșorată și menținută la 50°C. La această temperatură se efectuează însămânțarea sistemului cu cristale de diol. Se adaugă 50 ml de hexan prin picurare timp de peste 1 h, după care sistemul este reînsămânțat. Din nou cristalele prezente se dizolvă. Se mai adaugă o porție suplimentară de hexan (25 ml) tot prin picurare timp de 15 min, moment în care cristale albe încep să apară în vasul de cristalizare. Produsul de cristalizare este menținut timp de 10 min la maturare, după care se adaugă 85 ml de hexan timp de 30 min. Cristalizarea este realizată la temperatura de 50°C timp de 30 min, după care se mai adaugă 160 ml de hexan într-o singură porție. După 30 min, amestecul de reacție este răcit până la temperatura de 25°C timp de 60 min și apoi este filtrat. Compusul din titlu este izolat cu randament de 89% (99,0% analitic, puritate de 99,6% în greutate).

Exemplul 6. 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-Clor-2-chinolinil)-etenil)fenil)-3-metan-sulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol într-un vas de 100 I, cu fund rotund prevăzut cu agitator mecanic, termocuplu și pâlnie de adiție, se purjează N₂. în acest vas se introduc apoi 17,71 (348,5 g/l) soluție de diol în toluen (produsul din exemplul 5), 45,4 I CH₃CN și 2720 ml diizopropiletilamină. Soluția astfel obținută este răcită până la temperatura de -25±3°C pe o baie de CO^metanol. Se adaugă prin picurare 1140 ml de clorură de metansulfonil timp de 2,5 h, menținându-se temperatura la această valoare. După adăugarea clorurii de mesil, amestecul de reacție este însămânțat cu 5,0 g de cristale din compusul din titlu și apoi este lăsat la maturare timp de 2 h, la temperatura de -25°C, pentru a se obține o suspensie vâscoasă (cristale cubice, mari, prin microscopie, analiza supernatantului: 21 g/l mesilat; în experimente ulterioare se obțin cristale în formă de ace). Temperatura este micșorată până la -35°C timp de peste 1 h, și apoi este lăsat amestecul la maturare timp de 1 h (analiza supernatantului: 14 g/l mesilat). Produsul este izolat prin filtrarea suspensiei reci sub pernă de N₂. Turta de pe filtru este spălată cu CH₃CN rece (141, -30°C), urmată de hexan rece (16 I; 5°C). După spălări, turta este uscată prin trecerea N₂ peste turtă la 5’C timp de 20 h. Turta este ambalată la 5°C în

R0119018 Β1 saci dubli de polipropilenă într-un tambur din fibre și păstrați la -18’C pentru a se obține produsul dorit sub forma unui compus solid de culoare galbenă (5844 g, corectat pentru % de puritate în greutate, 81% randament).

¹H RMN (CDCI₃) δ 8,11(m, 2H), 7,69(m, 5H), 7,41 (m, 5H), 7,19(m, 3H), 5,70(dd, 1H),

3,25(m, 1H), 3,04(m, 1H), 2,76(s, 3H), 2,45(m, 1H), 1,92(s, 1H), 1,65(s, 6H). 640

Modelele obținute prin difracția razelor X sunt cele reprezentate în fig.1.

Forma de cristalizare: ace în loc de cristale cubice.

Exemplul 7. Sarea de diciclohexilamină a acidului 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-clor-2-chinolinil) etenil)fenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)-propil)tio)metil)ciclopropanacetic

Etapa 1 645 într-un reactor cu capacitatea de 100 I, prevăzut cu agitator mecanic, termocuplu, orificiu de admisie azot și o pâlnie de adiție se introduc 331 de tetrahidrofuran și 1,317 kg (7,938 mol) de acid 1-(mercaptometil)ciclopropanacetic. Amestecul este agitat timp de 10 min pentru a se asigura dizolvarea completă. Astfel, se obține o soluție limpede, de culoare galben deschis. Soluția aceasta este răcită până la temperatura de -15±2°C, după 650 care i se adaugă n-butillitiu (1,56 M în hexan, 10,5 I, 16,38 moli) timp de peste 75 min, menținându-se temperatura sub -5°C. Suspensia vâscoasă este lăsată la maturare timp de 30 min la temperatura de -5 ± 2°C.

Etapa 2 într-un vas de 501 prevăzut cu agitator, termocuplu și un orificiu de admisie azot se 655 introduc 201 de THF. Solventul este răcit până la temperatura de 0-5°C. O cantitate de 4,501 kg (7,558 mol) mesilat din exemplul 6 se adaugă printr-o pâlnie pentru pulberi, și 2,5 I de THF sunt utilizați pentru a se clăti pâlnia. Amestecul este agitat timp de 15 min pentru a se asigura dizolvarea completă. Astfel se obține o soluție limpede, de culoare galbenă.

Etapa 3 660

Soluția de mesilat din etapa 2 este adăugată printr-un tub de polipropilenă, având un diametru exterior de 0,635 cm, sub atmosferă de azot, în suspensia de dianion din etapa 1, la temperatura de -5±2°C timp de 75 min. Amestecul de reacție este lăsat la maturare la 5±2°C timp de 8,5 h. Reacția este întreruptă prin turnarea soluției limpede de culoare galbenă peste un amestec de acetat de etil (551) și clorură de sodiu 10% (551). Amestecul 665 este agitat timp de 30 min, iar straturile sunt apoi lăsate să se separe. Se obțin astfel două straturi limpezi. Faza apoasă este apoi îndepărtată. Stratul organic, conținând produsul dorit este spălat cu 36 I de acid tartaric 0,5 M, și apoi de două ori cu câte 36 I apă. Soluția de produs este concentrată sub vid până la un volum de aproximativ 101. Produsul este dizolvat în 44 I acetat de etil, iar soluția este lăsată să se decanteze la temperatura camerei 670 (20±2°C).

Etapa 4

La soluția acidului liber în acetat de etil (54 I) existentă într-un vas de 2 x 100 I, prevăzut cu trei gâturi, agitator mecanic, termocuplu, sursa de azot și vas suplimentar, se adaugă 1,8 I diciclohexilamină. Soluția limpede este însămânțată cu sarea de dicilohexil- 675 amină a compusului din titlu (14 g). Amestecul rezultat astfel este lăsat la maturare timp de aproximativ 1 h, timp în care se formează o suspensie vâscoasă groasă. Din această suspensie se ia o probă și se examinează prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată pentru a se confirma starea de cristalinitate a solidului. Timp de 2 h se adaugă încet 108 I de hexan, în timp ce amestecul se află sub agitare energică. Ulterior amestecul este lăsat 680 peste noapte la maturare, la o temperatură de 2O...±2°C. O probă din această soluție este examinată prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată pentru a se confirma starea de cristalinitate a solidului. Suspensia este filtrată prin aspirare, iar turta este spălată cu un amestec rece (0±2°C) de acetat de etihhexani (321) aflați într-un raport de 1:2. Produsul este uscat sub vid la 40±2”C, în atmosferă de azot.

685

RO 119018 Β1

Randamentul în produs izolat = 4,475 kg (99A%, 96% - în greutate, 79% randament). ¹H RMN (CD₃OD) δ 8,25(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,83(d, 1H), 7,77(d, 1H), 7,70(bs, 1H), 7,54(d, 1H), 7,49(d, 1H), 7,46-7,35(m, 4H), 7,12-7,03(m, 3H), 4,87(s, H activ), 4,03(dd, 1H), 3,11 -3,05(m, 3H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,64(d, 1H), 2,52(d, 1H), 2,38(d, 1H), 2,29(d, 1H), 2,23(m, 1H), 2,00(m, 4H), 1,82(m, 4H), 1,66(m, 2H), 1,51(doi s, 6H), 1,37-1,14(m, 10H), 0,53-0,32(m, 4H).

Modelul obținut prin difracția razelor X este conform fig.2.

Exemplul 8.1-(((1 (R)-(3-(2-(7-Clor-2-chinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil) fenil)-propil)tio)metil)ciclopropan acetat de sodiu într-un vas de extracție cu capacitatea de 12 I prevăzut cu agitator, termocuplu, orificiu de admisie azot și pâlnie de adiție se introduc 1000 ml de toluen și 950 ml de apă. în timp ce acești solvenți sunt supuși unei agitări energice se adaugă 64,3 g (82,16 mmol) de sare solidă de diciclohexilamină din exemplul 7, printr-o pâlnie pentru solide și 260 ml de toluen sunt utilizați pentru a se clăti solidul rămas. La suspensia aflată sub agitare energică, se adaugă 62 ml (124 mmol) acid acetic 2M, aflat la temperatura camerei. După aproximativ 10 min se întrerupe agitarea. Dintre cele două faze limpezi (un strat organic galben și unul incolor apos) care rezultă, faza apoasă este îndepărtată. în vasul de extracție se introduc 950 ml apă și straturile sunt agitate timp de aproximativ 10 min. Agitarea este întreruptă, iar stratul apos este îndepărtat.

La stratul organic (1270 ml) care conține acidul liber, se adaugă o soluție titrată de hidroxid de sodiu în etanol 1 % (0,486M, 169 ml, 82,12 mmol) în flux continuu, timp de 10 min la temperatura camerei sub atmosferă de azot. După 10 min în care este lăsată la maturare, soluția limpede a sării de sodiu dorite este filtrată printr-un filtru de solkafloc utilizându-se 100 ml de toluen pentru transfer și pentru spălarea turtei.

Filtratul limpede este transferat sub atmosferă de azot într-un vas de 31, prevăzut cu 3 gâturi, cu agitator, termocuplu, orificiu de admisie azot și cap de distilare. Soluția este concentrată sub vid până la aproximativ 400 ml (circa 40 mm Hg, la o temperatură < 40°C). Capul de distilare este înlocuit cu un condensator de reflux și cu o pâlnie de adiție. Concentratul este menținut la temperatura de 40±2°C, și i se adaugă 400 ml de acetonitril timp de 20 min. Soluția limpede este însămânțată cu 0,5 g de sare cristalină de sodiu, iar amestecul rezultat este menținut la temperatura de 40±2°C timp de 1,5 h, timp în care se formează un strat substanțial de cristale.

Timp de 20 de min se adaugă încet 400 ml de acetonitril, temperatura sistemului fiind menținută la valoarea de 40±2°C. Suspensia albă obținută este agitată la temperatura de 40±2°C timp de 1 h, după ce se mai adaugă încet 400 ml de acetonitril timp de 20 min. Suspensia obținută este lăsată la maturare la temperatura de 40±2°C timp de 12 h. O probă din această soluție se analizează prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată pentru a se confirma starea de cristalinitate a solidului. Suspensia este răcită până la temperatura camerei și lăsată la maturare timp de 1 h. Sarea de sodiu cristalizată este filtrată prin aspirare printr-o pâlnie sinterizată în atmosferă de azot. Turta este spălată cu 400 ml de acetonitril. Sarea de sodiu cristalină este introdusă într-o incintă sub atmosferă inertă de azot și uscată sub vid în atmosferă de azot la 40...45°C. Produsul (49 g, 80,59 mmol, 98% randament) este ambalat într-o sticlă de culoare brună, sub atmosferă de azot, bine sigilată. Amestecul de reacție și produsul izolat sunt protejate de lumină.

Analiza prin HPLC a sării de sodiu: >99,5A%. Puritate chirală: 99,8% ee.

’H RMN (CD₃OD) δ 8,23(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,83(d, 1H), 7,82(d, 1H), 7,75(d, 1H), 7,70(bs,

1H), 7,54(d, 1H), 7,46(dt, 1H), 7,46(dd, 1H), 7,42-7,35(m, 3H), 7,37(d, 1H), 7,14-7,00(m,

3H), 4,86(s, H activ), 4,03(dd, 1H), 3,09(m, 1H), 2,82(m, 1H), 2,66(d, 1H), 2,52(d, 1H),

2,40(d, 1H), 2,30(d, 1H), 2,24-2,14(m, 2H), 1,51 (doi s, 6H), 0,53-0,32(m, 4H).

RO 119018 Β1

Endoterma de topire obținută prin DSC prezintă un maxim de temperatură la 133°C și o căldură corespunzătoare valorii 25 J/g.

Modelul obținut prin difracția razelor X este conform fig.3.

Exemplul 9.2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinil)etenil)fenil)-3-metansulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol

Sunt urmate procedeele generale descrise în exemplele 5 și 6, cu excepția faptului că se utilizează2-(2-(3(S)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinil)etenil)fenil)-3-hidroxipropil)benzoatul de metil, în exemplul 5, etapa 1, aproximativ 750 ml până la 1 Ide toluen/apă fiind îndepărtat azeotropic, iar în exemplul 6 ca solvent, pentru obținerea compusului din titlu se utilizează un amestec 3:1 de DMF:acetonitril.

Exemplul 10. Sarea de diciclohexilamină a acidului 1 -(((1 (R)-(3-(2-(6,7-difluor-2chinolinil)etenH)fenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenH)propil)tio)metil) ciclopropanacetic

Este urmat procedeul descris în exemplul 7 cu excepția faptului că pentru obținerea compusului din titlu se folosește compusul din exemplul 9.

Endoderma de topire obținută prin DSC prezintă un maxim de temperatură la 132°C. Modelul obținut prin difracția razelor X este cel reprezentat în fig.4.

Exemplul 11. Sarea de sodiu a acidului 1-(((1 (R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolinil) etenil) fenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-metiletil)fenil)propil)tio)metil) ciclopropanacetic

Este urmat procedeul descris în exemplul 8 cu excepția faptului că pentru obținerea compusului din titlu se folosește compusul din exemplul 10.

Endoterma de topire obținută prin DSC prezintă un maxim de temperatură la 119’C. Modelul obținut prin difracția razelor X este cel reprezentat în fig.5.

Exemplul 12. Metodă alternativă de preparare a acidului 1-(mercaptometil) ciclopropanacetic

Etapa 1

Sulfit de diizopropil

Se amestecă 500 ml de toluen cu 306 ml (4 mol) de izopropanol în atmosferă de azot într-un vas cu capacitatea de 21 prevăzut cu termocuplu și cu pâlnie de picurare. Prin pâlnia de picurare se adaugă timp de 30 de min 73 ml (1 mol) de clorură de tionil, menținându-se temperatura între 15,..25°C. Când adiția este completă amestecului de reacție i se aplică vid pentru a se îndepărta HCI. Se observă degajare energică de HCI la 150 mm.

Presiunea este micșorată lent. Când emisia de gaz încetează amestecul este concentrat pentru a se îndepărta excesul de toluen și excesul de izopropanol. Concentrarea continuă până când rămâne mai puțin de 1% de izopropanol. Randament = 159 g, 95%. Pentru stabilizarea produsului se adaugă 1 ml de trietilamină, iar precipitatul inițial este îndepărtat prin filtrare. Soluția este utilizată ca atare.

Etapa 2. 1-(Hidroximetil)-ciclopropanacetonitril

Se amestecă 225 ml dimetilformamidă cu 26,6 g (95,0% - în greutate, cantitate =

25,5 g, 250 mmol) 1,1-ciclopropandimetanol într-un vas având capacitatea de 1 I, prevăzut cu aparat de distilare în vid. O cantitate de 25 ml de DFM distilă la 75°C, 50 tori, iar soluției rezultate i se adaugă 81,6 ml (49,9 g, 300 mmol) de soluție de sulfit de diizopropil în toluen. Se obțin prin distilare 50 ml de toluen la 52°C/55 tori, iar soluția rezultată are o valoare KF de 98 pg/ml.

Se adaugă 2,0 ml de soluție de t-butoxid de sodiu (2M în tetrahidrofuran) și se începe distilarea la 45°C/50 tori, cu 30 ml de distilat colectat. Distilarea continuă până la colectarea a 60 ml la 50...70°C/50 tori. După adăugarea unei cantități suplimentare de 1,0 ml de tbutoxid de sodiu se continuă distilarea până la colectarea a 60 ml la 50-70°C/50 tori. După adăugarea unei cantități suplimentare de 0,5 ml de t-butoxid de sodiu și distilarea a 30 ml la 7O...75°C/5O tori, distilarea este întreruptă, iar amestecul este menținut la 70°C, timp de 1 h și apoi este răcit până la temperatura camerei. Randamentul în sulfit ciclic de 1,1ciclopropandimetanol = 33,0 g, 89%.

735

740

745

750

755

760

765

770

775

780

785

RO 119018 Β1

O cantitate de 13,5 g (275 mmol) de cianură de sodiu și 7,5 g (50 mmol) de iodură de sodiu sunt adăugați soluției obținute mai sus, iar acest amestec eterogen este încălzit lent până la temperatura de 70°C timp de 1 h și apoi este lăsat la maturare sub agitare energică timp de 40 h. Ulterior se adaugă încet toluen (400 ml) la 70°C, și apoi se adaugă prin picurare 6 ml de apă timp de 30 min. Amestecul este apoi uscat prin distilarea în vid a 100 ml de toluen; când valoarea KF a amestecului devine 200 pg/ml, acesta este răcit până la 10°C și apoi filtrat. Precipitatul este spălat cu 100 ml de toluen și filtratele reunite conțin 21,4 g din compusul din titlu (77% din 1,1-ciclopropildimetanol).

Etapa 3

1-(Acetiltiometil)ciclopropanacetonitril

Produsul din etapa 2, în toluen/DMF (1,9:1) (210 ml pentru 34,2 g de produs 34,2 g de produs) și trietilamina (49,4 ml, 0,354 mol) sunt reunite într-un vas cu trei gâturi cu fund rotund, prevăzut cu agitator mecanic, și cu termocuplu, și care se află sub atmosferă de azot la temperatura de -15°C. La acest amestec se adaugă prin picurare 26 ml (0,339 mmol) de clorură de mesil, timp de 0,5 h, menținându-se temperatura sub +5°C.

Succesiv se mai adaugă 86 ml (0,616 mmol) trietilamină și 26,4 ml (0,40 mol) acid tiolacetic, cât mai rapid posibil; amestecul este îndepărtat de pe baia de răcire și este încălzit până la temperatura de 35°C. Această temperatură este menținută până când rămâne mai puțin de 1% mesilat (aproximativ 7 h). Se adaugă 250 ml de apă, amestecul este agitat și sunt reunite. Aceste faze reunite (470 ml) conțin 48,3 g (93%) de produs util.

Etapa 4

Acid 1 -(mercaptometil)ciclopropanacetic

Soluția produsului obținut în etapa 3 (447 g conținând 48 g de produs) este spălată de două ori cu câte 150 ml de apă deionizată. într-un vas cu trei gâturi având capacitatea de 11, prevăzut cu orificiu de admisie pentru azot și cu agitator mecanic, stratul organic este deoxigenat. Se adăugă ulterior 284 ml de NaOH 5N deoxigenat. Amestecul este agitat energic la temperatura camerei timp de 6...10 h până când mai rămân doar 2% din materialul inițial. Stratul apos este separat și încălzit la 80°C timp de 12...16 h, până când nu mai rămâne intermediar, 1 -(mercaptometil) ciclopropanacetamidă nereacționat.

Amestecul de reacție este răcit până la temperatura de 25...30°C după care i se adaugă 930 ml de heptan deoxigenat. Amestecul este acidulat până la pH=3,5...4,0 cu NaHSO₄ 5M timp de 1 h, cu agitare și apoi este lăsat să se încălzească până la temperatura de 30°C. Straturile sunt separate la 30°C, iar faza apoasă este reextrasă cu 310 ml de heptan. Straturile organice sunt reunite și concentrate până la 180 ml.

Amestecul de reacție este încălzit până la 34°C până la completa solubilizare a produsului și apoi este lăsat să se răcească lent până la temperatura de 25°C timp de 1 h. Amestecul este însămânțat la 30’C. După agitare la 25°C timp de 1 h pentru a se asigura formarea unui strat consistent de cristale, amestecul este răcit până la temperatura de -5°C timp de 3 h. După agitare la această temperatură (de -5°C) timp de 30 min, amestecul este filtrat și spălat cu 20 ml de heptan rece. Produsul din titlu se obține sub forma unui compus solid, cristalin, de culoare alb murdar (34,3 g, 83%).

Exemplul 13. Sarea de diciclohexilamină a acidului 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-clor-2-chinolinil)etenil)fenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil) ciclopropanacetic, cristalizată din toluen/heptan

Etapa 1 într-un reactor cu capacitatea de 2,0 I prevăzut cu agitator mecanic, termocuplu, orificiu de admisie pentru azot și o pâlnie de adiție, se introduc 132 ml de tetrahidrofuran și

9,830 g (65,98 mmol) de acid 1 -(mercaptometil)-ciclopropanacetic. Amestecul este agitat timp de 10 min pentru a se asigura dizolvarea completă. Astfel, se obține o soluție limpede de culoare galben deschis.

RO 119018 Β1

Soluția este răcită până la temperatura de -15±2°C. Se adaugă 79,6 ml (135,26 mmol) de soluție 1,70M de n-butillitiu în hexan timp de 30 min, menținându-se temperatura la o valoare <-5°C. Suspensia vâscoasă se lasă la maturare timp de 30 min la -5±2°C.

Etapa 2 într-un vas de 250 ml echipat cu agitator, termocuplu și orificiu de admisie pentru azot se introduc 36,52 g (62,68 mmol) mesilat descris în exemplul 6 și 106 ml THF. Soluția este răcită până la O...5°C. Amestecul este agitat timp de 15 min până la dizolvare completă. Se obține astfel o soluție limpede, de culoare galben deschis.

Etapa 3

Soluția de mesilat din etapa 2 este transferată prin intermediul unei canule peste suspensia vâscoasă de dianion descrisă în etapa 1, la -5±2°C, timp de 5 min. Amestecul de reacție se lasă la maturare timp de 15 h la 0±2°C. Soluția eterogenă de culoare galbenă care se formează este stinsă prin adăugarea unei soluții saline 10% (200 ml). Amestecul este agitat timp de 30 min, iar straturile organice sunt lăsate să se separe. Faza organică ce conține produsul este spălată cu 280 ml de acid tartaric 0,5 M, și apoi este spălată de două ori cu câte 120 ml de apă.

Soluția produsului este transferată într-un vas de 500 ml cu un singur gât. La această soluție se adaugă 250 ml de toluen împreună cu 14,44 ml (72,60 mmol) diciclohexilamină. Această soluție limpede este tratată cu 1,8 g Darco G-60, iar amestecul se lasă sub agitare în atmosferă de azot timp de 1 h. Amestecul este filtrat printr-un strat de solka floc (12 g) utilizându-se 20 ml de toluen pentru clătire și transfer. Filtratul și soluțiile de la spălare sunt reunite și concentrate sub vid până la aproximativ 200 ml. Alți 200 ml de toluen sunt adăugați și volumul este micșorat din nou la 200 ml.

Soluția de deasupra este diluată până la 640 ml cu toluen și apoi este transferată într-un vas de 2,0 I, cu trei gâturi prevăzut cu agitator mecanic, termocuplu, orificiu de admisie de azot, o pâlnie de adiție. Soluția limpede este însămânțată cu sarea de diciclohexilamină a compuslui din titlu (200 mg) precristalizată din toluen/heptan. Amestecul care rezultă este lăsat 3 h la maturare, timp în care se formează o suspensie vâscoasă groasă. O probă din această suspensie este examinată prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată pentru a se confirma starea de cristalinitate a solidului. Apoi se adaugă lent 280 ml de heptan timp de 2 h, menținându-se o bună agitare a suspensiei. Suspensia vâscoasă este lăsată la maturare peste noapte la 20±2°C. O probă din această suspensie a fost analizată prin microscopie cu fascicul de lumină polarizată. Suspensia vâscoasă este filtrată prin aspirare, iar turta de produs este spălată cu 200 ml heptan:toluen 1:1. Produsul este uscat în vid la 40±2°C sub atmosferă de azot. Randamentul în sare de diciclohexilamină este 40,39 g (puritate: 99,3 A%, 99,8%; 80,6% randament).

Atunci când puritatea produsului este sub 99%, acesta poate fi purificat în continuare prin spălare cu toluen/heptan. De exemplu, sarea de DCHA (98,6A%, 10,03 g) este astfel tratată cu toluen/heptan (1,5:1, 300 ml) la temperatura camerei timp de 5 h. Suspensia vâscoasă este filtrată și uscată conform descrierii de mai sus obținându-se sarea de DCHA purificată (9,63 g, 99,4A%).

Modelul obținut prin difracția razelor X este cel reprezentat în fig.6.

Exemplul 14. Metodă alternativă pentru sinteza sării de sodiu a 1-(((1 (R)-(3-(2-(7clor-2-chinolinil)etenil)fenil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacetatului într-un vas cu fund rotund cu trei gâturi prevăzut cu agitator și orificiu de admisie pentru azot se introduc 285 ml toluen, 85 ml THF și 215 ml de apă deionizată. în continuare se mai adaugă 25,0 g din sarea solidă de DCHA a acidului 1-(((1 (R)-(3-(2-(7-clor-2q uinolinil)etenil)f enil)-3-(2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)f enil) propil)tio)metil)ciclopropanacetic (97,3% puritate). La suspensia vâscosă rezultată se adaugă 23,3 ml de soluție apoasă de acid acetic 2,04M.

840

845

850

855

860

865

870

875

880

885

RO 119018 Β1 în vas se barbotează azot de 3 ori se crează vid și se lasă sub pernă de azot.

Amestecul, alcătuit din două faze este agitat timp de 15 min. Agitarea este întreruptă și amestecul este transferat într-o pâlnie separatoare de 1000 ml, apoi sistemul se lasă 15 min să se decanteze, după care stratul apos este îndepărtat.

Stratul organic este spălat de două ori cu câte 215 ml de apă deionizată, ca mai sus, iar stratul organic este reintrodus într-un vas de 1 I cu fund rotund și este purjat de trei ori cu azot și vid. La acest strat organic se adaugă 63,3 ml de soluție 0.500M de NaOH în etanol apos 1%. La sfârșitul adiției apare o fază limpede. Soluția rezultată este filtrată printr-o membrană de nylon cu pori de 0,45 pm (preacoperită cu 2,5 g Solka Floc) într-un al doilea vas cu fund rotund de 1 I. Pentru clătirea pîlniei se folosesc 50 ml de toluen, care apoi sunt reuniți cu filtratul inițial. Soluția rezultată este distilată în vid (T<40°C) până la un volum final de aproximativ 165 ml. în continuare, se adaugă 165 ml de toluen (filtrat prin 0,45 pm) și soluția este concentrată până la un volum de 165 ml. Etapa de diluare cu toluen urmată de concentrare se repetă pentru a se obține o soluție cu volumul final de 165 ml.

într-un recipient conținând o rășină și având capacitatea de 11 echipat cu agitator și barbotor de azot se prepară un strat de cristale. în acest recipient se adaugă 32 ml de toluen filtrat prin 45 pm, 64 ml de acetonitril filtrat prin 45 pm și 3,86 g de cristale ale compusului din titlu.

Concentratul sării de sodiu (165 ml) și sita uscată, acetonitril filtrat prin 0,45 pm (330, KF<100 pg/ml) sunt simultan încărcate peste stratul de cristale în decurs de 8 h, cu ajutorul unei pompe cu 2 seringi. Temperatura stratului de cristale este menținută la 20°C în timpul acestei etape, iar debitele de curgere sunt astfel stabilite, încât să se mențină raportul acetonitril.toluen circa 2:1. Aspectul microscopic al suspensiei și concentrației supernatantului sunt monitorizate pe parcursul adăugării simultane. După completarea adiției suspensia vâscoasă obținută este lăsată la maturare peste noapte la 20°C (16 h).

Suspensia vâscoasă cristalizată este filtrată sub vid în atmosferă de azot, păstrând aproximativ 100 ml pentru a fi utilizați ca strat de cristale pentru o cristalizare ulterioară. Turta filtrată este spălată cu 238 ml de sită uscată, și cu acetonitril filtrat prin 0,45 pm (KF<100 pg/ml). Turta este uscată într-o etuvă cu vid timp de 48 h la 4O...45°C. Se recuperează un total de 17,75 g de sare de sodiu (99,3%).

Un al doilea ciclu de formare a sării de sodiu de cristalizare se efectuează conform descrierii anterioare, utilizându-se stratul de cristale obținut în ciclul #1. După desăvârșirea ciclului #2 de cristalizare, întreaga suspensie vâscoasă este filtrată fără a păstra un strat de cristale. Produsul total izolat din ciclul #2 este de 20,38 g (99,7%). Bilanțul total de materiale al celor două cicluri este de 95,2% cu un randament de 92,1% (corectat pentru luarea probelor, și a pierderilor inerente datorate depunerii pe cristalizator).

Claims (14)

1. Revendicări

   1. Procedeu pentru prepararea antagoniștilor de leucotrienă cu formula I sau a unei sări de sodiu a acestora:

   OH (1)

   R0119018 Β1 în care, HET este 7-clor-chinolin-2-il sau 6,7- difluor-chinolin-2-il, caracterizat prin aceea că, cuprinde generarea dianionului de dilitiu al acidului 1 -(mercaptometil)-ciclopropan acetic, reacția dianionului menționat cu un compus cu formula II:

   935 (Π}

   940

   945 în care , HET are semnificațiile de mai sus, iar L este arilsulfonil sau alchilsulfonil; și tratarea produsului reacției de cuplare cu un acid carboxilic solubil în apă, cu obținerea formei de acid liber a compusului cu formula I.
2. 2. Procedeu,conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în mod suplimentar mai cuprinde etapa de transformare a compusului cu formula (I) sub formă de acid liber, într-o sare de diciclohexilamină.
3. 3. Procedeu .conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, HET este 7-clorchinolin-2-il și L este metansulfonil.
4. 4. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, HET este 7-clorchinolin-2-il și L este metansulfonil.
5. 5. Intermediar pentru realizarea procedeului, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că este sarea de diciclohexilamină a unui compus cu formula I.
6. 6. Intermediar, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că este sarea de diciclohexilamină a acidului 1 -(((1 (R)-(3-(2-(7-clor-2-chinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidroxi-1 metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropan acetic.
7. 7. Intermediar, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că prezintă un model obținut prin difracția cu raze X a pulberii compusului, similar cu cel ilustrat în fig.2.
8. 8. Intermediar, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că prezintă un model obținut prin difracția cu raze X a pulberii compusului, similar cu cel ilustrat în fig.6.
9. 9. Procedeu pentru prepararea sării de sodiu sub formă cristalină a compusului cu formula I, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde tratarea sării de diciclohexilamină a compusului cu formula I cu un acid, tratarea produsului astfel obținut cu o sursă de ioni de sodiu și cristalizarea sării de sodiu.
10. 10. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, HET reprezintă 7-clor-chinolin-2-il.
11. 11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că, solventul de cristalizare este un amestec de toleun: acetonitril.
12. 12. Intermediar pentru realizarea procedeului, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că este acid 1 -(mercaptometil)ciclopropan acetic, ca atare sau o sare de dilitiu a acestuia.
13. 13. Procedeu pentru prepararea acidului 1 -(mercaptometil)ciclopropan acetic, caracterizat prin aceea că, cuprinde dizolvarea 1 -(acetiltiometil)ciclopropan acetonitrilului într-un solvent organic și tratarea soluției astfel rezultate cu soluția apoasă a unei baze pentru a forma un sistem bifazic.
14. 14. Procedeu, conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că, solventul organic menționat este toluenul, iar baza menționată este hidroxid de sodiu.