KR100441571B1

KR100441571B1 - 에난티오머적으로순수한아제티딘-2-카르복실산의제조방법

Info

Publication number: KR100441571B1
Application number: KR1019970709849A
Authority: KR
Inventors: 필립 바쓰; 휴고 프리취; 잔-에릭 나이스트룀; 아르민 펜닝어
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 2005-01-17
Also published as: ATE224871T1; EE03393B1; TR199701742T1; IS4636A; IL122708A; SK179097A3; WO1997002241A1; ES2181899T3; JPH11508589A; HUP9901713A3; DE69623966D1; NO308949B1; CZ388397A3; CN1189152A; NO976056L; PL324403A1; CA2225896A1; CN100439333C; AU6323296A; JP2008247922A

Abstract

본 발명은 디아스테레오머적으로 순수한 타르타르산염의 선택적인 결정화와, 유리 아미노산의 분리 단계를 포함하는 에난티오머적으로 순수한 AzeOH의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 L-아제티딘-2-카르복실산-D-타르트레이트 및 D-아제티딘-2-카르복실산-L-타르트레이트 화합물에 관한 것이다.

Description

에난티오머적으로 순수한 아제티딘-2-카르복실산의 제조방법 {Process for the Production of Enantiomerically-Pure Azetidine-2-Carboxylic Acid}

L-아제티딘-2-카르복실산(L-AzeOH)는 고분자량의 폴리펩티드 합성에 특히 유용하고, 특히 잘 알려진 아미노산의 일종인 프롤린의 동족체로 알려져 있다.

라세미체(DL-AzeOH)로부터 에난티오머적으로 순수한 AzeOH(즉, D- 및(또는) L-AzeOH)을 제조하는 공지의 방법은, 길고 비교적 복잡한 다단계의 방법으로 이루어진다.

DL-AzeOH의 보호단계, 분할단계 및 탈보호단계를 포함하여 구성되는 4단계 제조방법이, 문헌(J.Heterocyclic Chem.(1969) 6, 993)에 공개되어 있다. 이 방법에서는, N-카르보벤족시로 보호된 DL-AzeOH를 분할제로 L-티로신 히드라지드를 사용하여 분할시킨 다음, 최종의 탈보호단계 이전에 단리시킨다. 이 방법은 L-티로신 히드라지드가 고가라는 또 다른 단점이 있다.

L-AzeOH의 또 다른 공지의 제조방법은, N-토실로 보호된 L-메티오닌으로부터시작하여 호모세린 락톤을 거치는 5단계 제조방법(일본 특허출원 14457/74와 문헌(Bull. Chem. Soc. Jpn.(1973) 46, 699) 참조)과, L-2,4-디아미노부티르산으로부터 시작하여 L-4-아미노-2-클로로부티르산을 거치는 5단계 제조방법(문헌(Biochem. J.(1956)64, 323) 참조)이 있다.

본 발명은 에난티오머적으로 순수한 아제티딘-2-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.

타르타르산은 세가지 입체화학적 형태인 L-형, D-형, 메조-형으로 존재하는 것으로 오래동안 알려져 왔다. 이중 두가지 디아스테레오머인 L- 및 D-타르타르산은 에난티오머이다.

놀랍게도, 본 발명자들은, 라세미체 AzeOH와 D-타르타르산(또는 L-타르타르산)의 균질용액을 형성하는 단계, 이 용액으로부터 생성되는 타르타르산염의 결정화 단계, 및 유리 아미노산의 분리단계를 포함하는 신규하고 효과적인 제조방법에 의해, 에난티오머적으로 순수한 AzeOH가 극히 높은 수율로 제조될 수 있음을 밝혀 내었다.

특히, 본 발명자들은 D-타르타르산에 의한 라세미체 AzeOH의 결정화에 의해, 디아스테레오머적으로 순수한 결정형태의 L-AzeOH-D-타르트레이트를 극히 높은 수율로 제조하고, 이로부터 광학적으로 순수한 L-AzeOH를 분리할 수 있음을 밝혀 내었다. 유사하게, 본 발명자들은 L-타르타르산을 이용한 결정화에 의해, 디아스테레오머적으로 순수한 D-AzeOH-L-타르트레이트를 극히 높은 수율로 제조하고, 이로부터 광학적으로 순수한 D-AzeOH를 분리해 낼 수 있음을 밝혀 내었다.

본 발명은, 디아스테레오머적으로 순수한 타르타르산염의 선택적인 결정화단계와, 유리 아미노산의 분리단계를 포함하는, 에난티오머적으로 순수한 AzeOH 제조방법을 제공한다.

여기서 "선택적인 결정화"는, D- 또는 L-타르타르산중의 하나와 라세미체 AzeOH의 균질 용액으로부터 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염을 결정화하는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 방법은, 90% 이상의 디아스테레오머 과잉분(Diasteromeric Excess, 이하, "d.e."로 칭함)를 갖는 L-AzeOH-D-타르트레이트 또는 D-AzeOH-L-타르트레이트를 제조하는데 이용될 수 있지만, "디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염"이란, 40% 이상의 d.e.를 갖는 AzeOH-타르타르산염을 의미한다.

또한, 본 발명에 따른 방법은, 90% 이상의 광학적 순도(에난티오머 과잉분, Enantiomeric exess, e.e.)를 갖는 L-AzeOH 또는 D-AzeOH를 제조하는데 이용될 수 있지만, "에난티오머적으로 순수한 AzeOH"란, 50% 이상의 e.e.를 갖는 AzeOH 에난티오머를 의미한다.

라세미체 AzeOH와 타르타르산을 용해시킬 수 있는 적절한 용매계는, 물이 존재하거나 존재하지 않는 유기용매 1종 이상으로 이루어진다. 사용할 수 있는 유기용매는, 수혼화성 및(또는) 수용성이고 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염이 상온 또는 그 이하에서 거의 녹지 않는 용매들로 구성된다. 적절한 유기용매의 예로는, 1가 알코올(예: 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올), 2가 알코올(예:에틸렌 글리콜), C_1-81가 또는 2가의 카르복실산(예:포름산 또는 아세트산), C_4-6선형 또는 환형 에테르(예:모노글림, 디글림, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산)가 있고, 특히 바람직하기로는 에탄올, C_1-3카르복실산이다.

상기의 용매계에 AzeOH 라세미체와 L-또는 D-타르타르산을 용해시킨 다음, 필요하다면, 그 혼합물을 적절한 방법, 예컨대 승온으로 가열하는 방법에 의해 (환류시키면서) 균질용액이 형성되도록 조절해 줄 수 있다.

L- 또는 D-타르타르산의 AzeOH 라세미체에 대한 적당한 몰 비율은, 0.5 : 1.0 내지 2.0 : 1.0, 바람직하기로는 0.6 : 1.0 내지 1.1 : 1.0, 특히 바람직하기로는 0.8 : 1.0 내지 1.0 : 1.0의 범위이다.

디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염의 결정화는, AzeOH와 타르타르산 용액을 과포화온도로 냉각시킴으로써 달성할 수 있다. 상기한 용매계에서 최종 결정화 온도는 전형적으로 -10 내지 30℃, 바람직하기로는 -5 내지 10℃, 특히 바람직하기로는 0 내지 5℃의 범위이다.

결정화는, 적절히 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염 결정을 시딩하거나 시딩하지 않고 수행할 수 있는데, 시딩에 의한 결정화 방법이 바람직하다.

결정화된 염은, 당업계에 널리 알려진 공지 기술, 예컨대 경사분리(decanting), 여과, 원심분리 등을 이용하여 분리할 수 있다.

선택적인 결정화후 결정질 염으로부터 에난티오머적으로 순수한 유리 아미노산의 분리는, 타르타르산과 함께 염을 형성하는 것으로 알려진 금속(예 : 칼슘, 칼륨)의 탄산염, 산화물, 수산화물 또는 염화물 등과 반응시킴으로써 AzeOH-타르타르산염에서 타르타르산을 치환시켜 주는 방법으로 달성할 수 있다. 특히 바람직한 칼슘염은 염화칼슘이고, 특히 바람직한 칼륨염은 수산화칼륨이다. 이 치환 반응은, AzeOH는 용해되고 타르타르산금속 염은 거의 녹지 않는 적절한 용매(예 : 물)의 존재하에서 상온 이상(30 - 60℃ 범위)의 온도에서 수행할 수 있다. 광학적으로 순수한 유리 아미노산은, 통상의 기술(여과, 원심분리, 경사분리 등)에 의해 침전된 타르타르산금속염(또는 타르타르산 수소금속염)으로부터 분리해 낼 수 있다.

에난티오머적으로 순수한 D- 또는 L-AzeOH는, 통상의 기술(예를 들어, 아세톤, 물 또는 이들의 배합물과 같은 적절한 용매로부터의 재결정화법)을 이용하여 더욱 순도를 높여 줄 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법은, 광학적으로 불순한 AzeOH-타르타르산염을 광학적으로 풍부하게 하는데 이용할 수도 있다.

AzeOH 라세미체는 문헌(J.Heterocyclic Chem.(1969) 6, 435 및 동(1973) 10, 795 등)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 에난티오머적으로 순수한 AzeOH의 제조방법은, 종래의 제조방법에 비해, 높은 수율, 높은 광학 순도, (보호기가 필요없는) 공정단계수가 적은 방식, 짧은 공정시간, 편의성, 비용의 저렴성 등의 잇점을 갖는다. 더욱이, 본 발명에 따른 제조방법에서는, 타르타르산을 공정에 재사용할 수 있을 정도로 충분히 순수한 상태로 회수할 수 있다 (즉, 타르타르산을 추가적으로 정제하지 않고도 재사용할 수 있다)

본 발명은 비제한적인 다음의 실시예들에 의해 잘 설명된다. 결정질 생성물은, 그 샘플을 아세트산과 포름산(40 : 3)에 용해시킨 다음, 0.1M 과염소산으로 적정함으로써 AzeOH 함량을 분석하였고, 0.1M 수산화나트륨으로 적정함으로써 타르타르산 함량을 분석하였다. 광학적 순도는, 메탄올 35%와 물 65%를 전개액(트리플루오로아세트산을 0.1% 함유)으로 하는 실리카 칼럼(크로마실(Kromasil) C8, 5㎛, 150×4.6mm)을 사용하는 GITC-유도 샘플(J.Chromat.(1980) 202,375 참조)에 대해 HPLC(UV, 250nm)를 이용하여 결정했다.

<실시예 1-8>

L-아제티딘-2-카르복실산-D-타르트레이트(L-AzeOH-D-타르트레이트)의 제조

<실시예 1>

DL-AzeOH(7.08g; 70mmol)와 D-타르타르산(10.5g; 70mmol)을 에탄올(94%; 30g)과 물(25g)에 현탁시켰다. 그 결과의 용액을 가열, 환류시켜 균질한 용액으로 만들었다. 가열후, L-AzeOH-D-타르트레이트의 결정을 가하고, 전체를 점차 냉각시켜 0℃로 만들었다. 이 온도에서 2시간동안 유지시켰다. 결정질 생성물을 여과, 상기 용매계로 세척하고, 진공하 50℃에서 건조시켜, d.e. 95%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 8.1g(92%)을 얻었다.

<실시예 2>

DL-AzeOH(2.0g; 20mmol), D-타르타르산(5.5g; 36.6mmol), 에탄올(94%; 6.7g) 및 물(3.3g)을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, d.e. 85%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 2.5g(100%)을 얻었다.

<실시예 3>

DL-AzeOH(3.7g; 37mmol), D-타르타르산(3.0g; 20.0mmol), 에탄올(4.5g) 및 물(5.5g)을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, d.e. 95%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 3.8g(83%)을 얻었다.

<실시예 4>

DL-AzeOH(2.9g; 29mmol), D-타르타르산(4.3g; 29mmol), 에틸렌 글리콜(5.5g) 및 물(4.5g)을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, d.e. 60%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 3.9g(이론상의 수율로 계산하여 109%)을 얻었다.

<실시예 5>

DL-AzeOH(2.9g; 29mmol), D-타르타르산(4.3g; 29mmol), 테트라히드로푸란(5.5g) 및 물(4.5g)을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, d.e. 65%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 3.9g(이론상의 수율로 계산하여 109%)을 얻었다.

<실시예 6>

DL-AzeOH(2.9g; 29mmol), D-타르타르산(4.3g; 29mmol), 1,4-디옥산(5.5g) 및 물(4.5g)을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, d.e. 73%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 3.4g(이론상의 수율로 계산하여 109%)을 얻었다.

<실시예 7>

L-AzeOH-D-타르트레이트(4.0g; 10%의 e.e.)를 에탄올(10.7g)과 물(9.3g)에현탁시켰다. 그 결과의 용액을 가열, 환류시켜 균질한 용액으로 만들었다. 가열후, L-AzeOH-D-타르트레이트의 결정을 가하고, 전체를 점차 냉각시켜 0℃로 만들었다. 이 온도에서 2시간동안 유지시켰다. 결정질 생성물을 여과, 상기 용매계로 세척하고, 진공하 50℃에서 건조시켜, d.e. 96%인 L-AzeOH-D-타르트레이트 2.0g을 얻었다.

<실시예 8>

에탄올 대신에 아세트산을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시하였다.

<실시예 9> L-아제티딘-2-카르복실산(L-AzeOH)의 제조

L-AzeOH-D-타르트레이트(7.2g; 28mmol; e.e. 99%)를 온수(16mL)에 용해시켰다. 약 45℃에서 수성의 수산화칼륨(6mL; 6M; 24mmol)을 15분에 걸쳐 가했다. 그 용액을 5℃로 냉각시켜 타르타르산수소칼륨을 생성시키고, 여과, 냉수(3mL) 세척을 하였다. 합한 여액을 진공하에서 농축시켜 조생성물을 얻고, 이를 물(1mL) 및 아세톤(30mL)과 함께 60℃에서 1시간동안 교반시켰다. 그 생성물을 여과, 건조하여, e.e. 96%인 L-AzeOH 2.5g(89%)을 얻었다.

<실시예 10>

D-아제티딘-2-카르복실산-L-타르트레이트(D-AzeOH-L-타르트레이트)의 제조

DL-AzeOH, L-타르타르산, 에탄올 및 물을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 방법으로, D-AzeOH-L-타르트레이트을 얻었다.

<실시예 11> D-아제티딘-2-카르복실산(D-AzeOH)의 제조

D-AzeOH-L-타르트레이트, 물 및 수산화칼륨을 사용하여, 실시예 9에서와 동일한 방법으로, D-AzeOH를 얻었다.

Claims

라세미체 AzeOH(아제티딘-2-카르복실산)와 D- 또는 L-타르타르산의 균질 용액을 형성하는 단계; 디아스테레오머적으로 순수한 AzeOH-타르타르산염, 즉, L-AzeOH-D-타르트레이트 또는 D-AzeOH-L-타르트레이트를 선택적으로 결정화하는 단계; 및 상기 결정질 염으로부터 에난티오머적으로 순수한 유리 아미노산, 즉, L-AzeOH 또는 D-AzeOH을 분리하는 단계를 포함하는 에난티오머적으로 순수한 AzeOH의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기의 선택적인 결정화를 물과 1종 이상의 유기용매를 포함하는 용매계로부터 하는 것이 특징인 방법.
제2항에 있어서, 상기 유기 용매가 1종 이상의 알코올, C_1-8카르복실산, 또는 C_4-6선형 또는 환형 에테르로부터 선택된 것이 특징인 방법.
제3항에 있어서, 상기 유기 용매가 에탄올인 것이 특징인 방법.
제3항에 있어서, 상기 유기 용매가 C_1-3카르복실산인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 선택적인 결정화를, 에난티오머적으로 순수한 타르타르산과 라세미체 아제티딘-2-카르복실산을 몰 비율 0.5 : 1.0 내지 2.0 : 1.0의 범위로 포함하는 용액으로부터 하는 것이 특징인 방법.
제6항에 있어서, 상기 몰 비율이 0.6 : 1.0 내지 1.1 : 1.0인 것이 특징인 방법.
제7항에 있어서, 상기 몰 비율이 0.8 : 1.0 내지 1.0 : 1.0인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 선택적인 결정화를, -10 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시킴으로써 수행하는 것이 특징인 방법.
제9항에 있어서, 상기 온도가 -5 내지 10℃인 것이 특징인 방법.
제10항에 있어서, 상기 온도가 0 내지 5℃인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 유리 아미노산을 염화칼슘을 이용하여 타르타르산의 치환에 의해 분리하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 유리 아미노산을 수산화칼륨을 이용하여 타르타르산의 치환에 의해 분리하는 것이 특징인 방법.
L-아제티딘-2-카르복실산-D-타르트레이트.
D-아제티딘-2-카르복실산-L-타르트레이트.