SK179097A3 - Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid - Google Patents

Description

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy enantiomérne čistej azetidín-2-karboxylovej kyseliny.

Doterajší stav techniky

L-azetidín-2-karboxylová kyselina (L-AzeOH) je známa ako vhodná na syntézu inter alia vysokomolekulárnych peptidov a predovšetkým ako analóg velmi dobre známej aminokyseliny prolín.

Predtým opisované prípravy enantiomérnej čistej AzeOH (napr. D- a/alebo L-AzeOH) z racemátu (DL-AzeOH) zahrňujú dlhé a relatívne zložité viacstupňové postupy.

Štvorstupňová príprava zahrňujúca chránenie, rozštiepenie a následné odstránenie chrániacej skupiny z DL-AzeOH je známa z J. Heterocyclic Chem. (1969), 6, 993. V tomto postupe sa

DL-AzeOH chránená N-karbobenzoxyskupinou rozštiepi použitím L-tyrozínhydrazidu ako štiepiaceho činidla, a potom izoluje pred konečným stupňom odstránenia chránenia. Tento postup má ďalšiu nevýhodu v tom, že L-tyrozínhydrazid je drahý.

Ďalšie opísané prípravy L-AzeOH zahrňujú pálsstupňovú prípravu cez homoserín laktón, vychádzajúci z N-tozylom chráneného L-metionínu (pozri napr. japonskú patentovú prihlášku č.14457/74 a Bull. Chem. Soc. Jpn. (1973) 46, 699) a päťstupňovú prípravu cez L-4-amino-2-chlórbutánovú kyselinu, vychádzajúcu z L-2,4-diaminobutánovej kyseliny (pozri Biochem. J. (1956) 64, 323).

Podstata vynálezu

Veľa rokov je známe, že kyselina vínna jestvuje v troch stereochemických formách, L-forme, D-forme a mezo-forme. Dva z týchto diastereoizomérov, kyseliny L- a D-vínna sú enantioméry.

Teraz sme s prekvapením zistili môže vyrábať v postupom, ktorý

AzeOH sa a účinným roztoku racemickej AzeOH a , že enantiomérne extrémne vysokých výťažkoch obsahuje vytvorenie homogénneho buď D- alebo L-vínnej kyseliny, čistá novým kryštalizáciou získanej vínnej soli z roztoku, a následne uvoľňovanie voľnej aminokyseliny.

Predovšetkým sme zistili, že kryštalizácia racemickej AzeOH s kyselinou D-vínnou poskytuje extrémne vysoké výťažky diastereomérne čistého L-AzeOH-D-vínanu v kryštalickej forme, z ktorého sa môže uvoľňovať opticky čistá L-AzeOH. Podobne sme zistili, že kryštalizácia použitím kyseliny L-vínnej poskytuje extrémne vysoké výťažky diastereomérne čistého D-AzeOH-L-vínanu, z ktorého sa môže uvoľňovať opticky čistá D-AzeOH.

Postupom podľa vynálezu sa poskytuje spôsob výroby enantiomérne čistej AzeOH, ktorý pozostáva zo selektívnej kryštalizácie jeho diastereomérne čistej vínnej soli a následného uvoľnenia voľnej aminokyseliny.

Selektívnou kryštalizáciou sa rozumie kryštalizácia diastereomérne čistej AzeOH-vínnej soli z homogénneho roztoku racemickej AzeOH a jednej alebo druhej z D- alebo L-vínnej kyseliny.

I keď sa môže postup podľa predloženého vynálezu použiť na prípravu buď L-AzeOH-D-vínanu alebo D-AzeOH-L-vínanu s diastereomérnym prebytkom (d.e.) vyšším ako 90 %, pod diastereomérne čistou AzeOH-vínnou soľou rozumieme AzeOH-vínnu soľ s d.e. vyšším ako 40 %.

I keď sa môže postup podľa prípravu buď L-AzeOH alebo (enantiomérny prebytok; e.e.) čistou AzeOH rozumieme AzeOH predloženého vynálezu použiť na D-AzeOH s optickou čistotou vyšší ako 90 %, enantiomérne enantiomér s e.e. vyšším ako

Vhodné systémy rozpúšťadiel, v ktorých a kyselina vínna rozpúšťa, zahrňujú jedno sa racemická AzeOH alebo viacej organických rozpúšťadiel, s alebo bez prítomnosti vody. Organické rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, zahrňujú také rozpúšťadlá, ktoré sú miešateľné s a/alebo rozpustné vo vode, a v ktorých sú diastereomérne čisté soli AzeOH-vínanu zle rozpustné pri laboratórnej teplote alebo nižšej teplote. Príklady vhodných organických rozpúšťadiel zahrňujú alkoholy s jednou funkčnou skupinou dvoma funkčnými skupinami (napríklad etanol, metanol alebo izopropanol), alkoholy s (napríklad etylénglykol), Οjedno- alebo dvojväzbové karboxylové kyseliny (napr. kyselinu mravčiu alebo kyselinu octovú), C^_₆lineárne alebo cyklické étery (napríklad monoglym, diglym, tetrahydrofurán alebo dioxán). Predovšetkým výhodné organické rozpúšťadlá zahrňujú etanol a C^_₃ karboxylové kyseliny.

Po rozpustení racemickej AzeOH a L- alebo D-vínnej kyseliny v rozpúšťačom systéme sa môže zmes, pokiaľ je to potrebné, upraviť príslušnými postupmi do formy homogénneho roztoku, napríklad zahriatím na zvýšenú teplotu (napríklad pod refluxom).

Vhodné molárne pomery L- a D-vínnej kyseliny k racemickej AzeOH, ktoré sa môžu použiť, sú v rozmedzí 0,5 : 1,0 až 2,0 : 1,0, výhodne 0,6 : 1,0 až 1,1 : 1,0, a predovšetkým 0,8 : 1,0 až 1,0 : 1,0.

Kryštälizácia diastereomérne čistej AzeOH-vínnej soli sa dosiahne ochladením roztoku AzeOH a vínnej kyseliny na teplotu presýtenia. Výsledné kryštalizačné teploty pre vyššie zmienené rozpúšťacie systémy sú typicky v rozmedzí -10 až 30 °C, napríklad -5 až 10 ’C a výhodne 0 až 5 °C.

Kryštalizácia sa môže uskutočňovať s alebo bez nukleácie kryštálmi príslušnej diasteromérne čistej AzeOH-vínnej soli. My však dávame prednosť kryštalizácii spôsobenej nukleáciou.

Kryštalická soľ sa izoluje použitím postupov, ktoré sú odborníkovi zo stavu techniky dobre známe, napríklad dekantáciou, filtráciou a odstredením.

Po uvoľnení enantiomérne čistej aminokyseliny z kryštalickej soli nasleduje selektívna kryštalizácia, ktorá sa dosiahne vytesnením kyseliny vínnej z AzeOH-vínnej soli reak ciou s uhličitanom, oxidom, hydroxidom alebo chloridom kovu, o ktorom je známe, že tvorí soli s kyselinou vínnou (napríklad vápnikom alebo draslíkom). Predovšetkým výhodné vápenaté soli zahrňujú chlorid vápenatý. Predovšetkým výhodné draselné soli zahrňujú hydroxid draselný. Vytesňovacia reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote nad laboratórnou teplotou (napríklad medzi 30 a 60 °C) v prítomnosti príslušného rozpúšťadla, v ktorom je AzeOH rozpustná a kovová vínna soľ je zle rozpustná (napríklad voda). Voľná opticky čistá aminokyselina sa môže oddeliť z vyzrážaného bežnými postupmi (ako ciou).

kovového vínanu (alebo hydrogénvínanu) filtráciou, odstredením alebo dekantáEnantiomérne čistá D- alebo L-AzeOH sa môže ďalej purifikovať použitím bežných postupov (napríklad rekryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, ako je acetón alebo voda, alebo ich kombináciami).

Spôsob podľa vynálezu sa rovnako môže použiť na optické obohatenie opticky nečistých AzeOH-vínnych solí.

Racemická AzeOH sa môže pripraviť postupmi opísanými v literatúre (pozri napríklad J. Heterocyclic Chem. (1969) 6, 435 a tamtiež (1973) 10, 795).

Spôsob podľa vynálezu má výhodu, že enantiomérne čistý AzeOH sa pripraví vo vysokom výťažku, s vysokou optickou čisto tou, spôsobom, ktorý zahrňuje menej stupňov (a bez potreby chrániacich skupín), v kratšej čase, bežnejšie a v nižšej cene, ako predtým používanými postupmi na výrobu enantiomérne čistej AzeOH. Okrem toho, kyselina vínna sa môže odstrániť z postupu podlá vynálezu vo forme, ktorá je dostatočne čistá na ďalšie použitie v postupe (teda môže recyklovať bez potreby prídavnej purifikácie).

Vynález je doložený, ale nie obmedzený, nasledujúcimi príkladmi. Kryštalické produkty sa analyzujú na obsah AzeOH rozpustením vzorky v kyseline octovej : kyseline mravčej (40 : 3), nasleduje titrácia 0,1 M kyselinou chloristou, a obsah kyseliny vínnej sa stanoví titráciou s 0,1 M hydroxidom sodným. Optická čistota sa stanoví použitím HPLC (UV, 250 nm) pri GITC-odvodených vzoriek (pozri J. Chromat. (1980) 202, 375) použitím kremennej kolóny (Kromasil C8, 5 μπι, 150 x 4,6 mm), premývaním 35 % metanolu a 65 % vody obsahujúcej 0,1 % kyseliny trifluóroctovej.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava D-vínanu kyseliny L-azetidín-2-karboxylovej (L-AzeOH-D-vínanu)

DL-AzeOH (7,08 g; 70 mmol) a D-vínna kyselina (10,5 g; 70 mmol) sa suspenduje v etanole (94 %; 30 g) a vode (25 g). Zahrievanie výsledného roztoku pod refluxom poskytne homogénny roztok. Po zahriatí sa pridá kryštál L-AzeOH-D-vínanu, a všetko sa postupne ochladí na teplotu 0 C. Táto teplota sa udržiava počas 2 hodín. Kryštalický produkt sa prefiltruje, premyje sa rozpúšťadlovým systémom a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C za vzniku 8,1 g (92 %) L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 95 %.

- 6 Príklad 2

Opakuje sa postup z príkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,0 g; 20 mmol), kyseliny D-vínnej (5,5 g; 36,6 mmol), etanolu (94 %;

6,7 g) a vody (3,3 g) za vzniku 2,5 g (100 %) L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 85 %.

Príklad 3

Opakuje sa postup z príkladu 1 s použitím DL-AzeOH (3,7 g; 37 mmol), kyseliny D-vínnej (3,0 g; 20,0 mmol), etanolu (4,5 g) a vody (5,5 g) za vzniku 3,8 g (83 %) L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 95 %.

Príklad 4

Opakuje sa postup z príkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vínnej (4,3 g; 29 mmol), etylénglykolu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,9 g (109 %, ako je vypočítané z teoretického výťažku) L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 60 %.

Príklad 5

Opakuje sa postup z príkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vínnej (4,3 g; 29 mmol), tetrahydrofuránu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,9 g (109 %, ako je vypočítané z teoretického výťažku) L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 65 %.

Príklad 6

Opakuje sa postup z príkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vínnej (4,3 g; 29 mmol), 1,4-dioxánu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,4 g (109 %, ako je vypočítané z teoretického výťažku) L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 73 %.

Príklad 7

L-AzeOH-D-vínan (4,0 g; e.e. 10 %) sa suspenduje v etanole (10,7 g) a vode (9,3 g). Zahrievanie výsledného roztoku pod refluxom poskytuje homogénny roztok. Po zahriatí sa pridá kryštál L-AzeOH-D-vínanu a všetko sa postupne ochladí na teplotu 0 'C. Táto teplota sa udržiava počas 2 hodín. Kryštalický produkt sa prefiltruje, premyje rozpúšťadlovým systémom a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C za vzniku 2,0 g L-AzeOH-D-vínanu s d.e. 96 %.

Príklad 8

Postup opísaný v príklade 1 sa opakuje s použitím kyseliny octovej namiesto etanolu.

Príprava L-azetidín-2-karboxylovej kyseliny (L-AzeOH)

Príklad 9

L-AzeOH-D-vínan (7,2 g; 28 mmol; e.e. 99 %)sa rozpustí v horúcej vode (16 ml). Pri teplote asi 45 °C sa pridá vodný hydroxid draselný (6 ml; 6M; 24 mmol) v priebehu 15 minút.

Roztok sa ochladí na teplotu 5 °C, pri tejto teplote sa tvorí hydrogénvínan draselný, ktorý sa prefiltruje a premyje sa chladnou vodou (3 ml). Spojené filtráty sa zahustia vo vákuu za vzniku surového produktu, ktorý sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 60 °C s vodou (1 ml) a acetónom (30 ml). Produkt sa odfiltruje a suší sa za vzniku 2,5 g (89 %) L-AzeOH s e. e. 96 %.

Príprava L-vínanu kyseliny D-azetidín-2-karboxylovej (D-AzeOH-L-vínanu)

Príklad 10

Postup opísaný v príklade 1 vyššie sa opakuje s použitím DL-AzeOH, L-vínnej kyseliny, etanolu a vody za vzniku D-AzeOH-L-vínanu.

Príprava D-azetidín-2-karboxylovej kyseliny (D-AzeOH)

Príklad 11

Postup opísaný v príklade 9 vyššie sa opakuje použitím D-AzeOH-L-vínanu, vody a hydroxidu draselného za vzniku D-AzeOH.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy enantiomérne čistej AzeOH, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo selektívnej kryštalizácie jej diastereomérne čistej vínanovej soli a následného uvolnenia volnej aminokyseliny.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že selektívna kryštalizácia sa uskutočňuje z rozpúšťadlového systému, ktorý obsahuje vodu a jedno alebo viacej organických rozpúšťadiel.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo sa zvolí z jedného alebo viacerých alkoholov, C-^_g karboxylových kyselín alebo C₄_₆ lineárnych alebo cyklických éterov.

   Spôsob podľa rozpúšťadlom nároku 3, vyznačujúci je etanol. sa tým, že organickým Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je C₁_₃ karboxylová kyselina. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že selektívna kryštalizácia sa uskutočňuje z roztoku, ktorý obsahuje molárny pomer enantiomérne čistej ¹ vínnej kyseliny k race- mickej azetidín-2-karboxylovej kyseline v rozmedzí 0,5 : 1,0 až 2,0 : 1,0.
4. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je v rozmedzí 0,6 : 1,0 až 1,1 : 1,0.
5. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je v rozmedzí 0,8 : 1,0 až 1,0 : 1,0.
6. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že selektívna kryštalizácia sa dosiahne ochladením na teplotu v rozmedzí -10 až 30 ’C.
7. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že teplota je v rozmedzí -5 až 10 C.
8. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že teplota je v rozmedzí 0 až 5 C.
9. 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že voľná aminokyselina sa uvoľní vytesnením kyseliny vínnej použitím chloridu vápenatého.
10. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že voľná aminokyselina sa uvoľní vytesnením kyseliny vínnej použitím hydroxidu draselného.
11. 14. D-vínan kyseliny L-azetidín-2-karboxylovej.
12. 15. L-vínan kyseliny D-azetidín-2-karboxylovej.