CN100439333C - 用于生产旋光异构体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的方法 - Google Patents
用于生产旋光异构体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于生产旋光异构体纯的AzeOH的方法。该方法包括使其非对映体纯的酒石酸盐选择性地结晶，随后释放游离氨基酸，以及涉及化合物L-氮杂环丁烷-2-羧酸-D-酒石酸盐和D-氮杂环丁烷-2-羧酸-L-酒石酸盐。
Description
发明领域
本发明涉及用于生产旋光异构体纯的氮杂环丁烷-2-羧酸的方法。
现有技术
已知L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)可用于尤其是合成高分子量多肽，特别是用作为熟知的氨基酸脯氨酸的类似物。
以前的文献记载了从外消旋酒石酸盐(DL-AzeOH)制备旋光异构体纯的AzeOH(即D-和/或L-AzeOH)的包括长和相对较复杂的多步骤方法。
从J.Heterocylic Chem.(1969)6，993已知涉及DL-AzeOH的保护，拆分和随后脱保护的四步骤制备方法。在该方法中，利用L-酪氨酸酰肼作为拆分剂溶解N-苄氧羰基保护的DL-AzeOH，然后在最后的脱保护步骤之前分离。该方法还具有缺点：L-酪氨酸酰肼是昂贵的。
其它报道的L-AzeOH的制备包括借助于高丝氨酸内酯的从N-甲苯磺酰基保护的L-蛋氨酸起始的五步骤制备方法(参见，日本专利申请N014457/74和Bull.Chem.Soc.Jpn(1973)46，699)，以及借助于L-4-氨基-2-氯丁酸的从L-2，4-二氨基丁酸起始的五步骤制备方法(参见Biochem.J.(1956)64，323)。
发明描述
多年以前已知存在三种立体化学形式的酒石酸，L-形式，D-形式和内消旋形式。这些非对映异构体中的两种，L-和D-酒石酸是旋光异构体。
令人惊奇地是我们已经发现借助于新的和有效的方法可以以极高的产率生产旋光异构体纯的AzeOH，该方法包括形成外消旋AzeOH的匀质溶液和D-或L-酒石酸的匀质溶液，从溶液使所得酒石酸盐结晶，以及随后释放游离的氨基酸。
具体地说，我们已经发现用D-酒石酸结晶外消旋AzeOH产生极高产率的结晶形式的非对映体纯的L-AzeOH-D-酒石酸盐，从中释放旋光纯的L-AzeOH。类似地，我们已经发现利用L-酒石酸进行结晶产生非常高产率的非对映体纯的D-AzeOH-L-酒石酸盐，从该盐释放旋光纯的D-AzeOH。
根据本发明，提供了用于生产旋光异构体纯的AzeOH的方法，包括选择性地结晶其非对映体纯的酒石酸盐，随后释放游离的氨基酸。
“选择性结晶”是指从外消旋AzeOH的匀质溶液和D-或L-酒石酸的一种或另一种的匀质溶液使非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐结晶。
虽然本发明的方法可用于生产非对映体过量(d.e.)大于90％的L-AzeOH-D-酒石酸盐或D-AzeOH-L-酒石酸盐，但是“非对映体纯的AzeOH酒石酸盐”是指d.e.大于40％的AzeOH-酒石酸盐。
虽然本发明的方法可用于生产旋光纯度(旋光异构体过量；e.e.)大于90％的L-AzeOH或D-AzeOH，但是“旋光异构体纯的AzeOH”是指e.e.大于50％的AzeOH旋光异构体。
其中溶解外消旋AzeOH和酒石酸的合适的溶剂体系包括一种或多种有机溶剂，它含有或不含有水。可使用的有机溶剂包括与水混溶和/或溶于水的溶剂，其中非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐在室温下或更低温度下溶解性差。合适的有机溶剂的例子包括单官能醇(例如乙醇、甲醇或异丙醇)、双官能醇(例如，聚乙二醇)、C1-8一元或多元羧酸(例如甲酸或乙酸)、C4-6线性或环醚(例如monoglyme、diglyme、四氢呋喃或二氧六环)。特别优选的有机溶剂包括乙醇和C1-3羧酸。
在外消旋AzeOH和L-或D-酒石酸在溶剂体系中溶解后，如果需要，采用合适的手段，例如通过加热到较高的温度调节混合物以便形成匀质的溶液(例如在回流装置中)。
可使用的L-或D-酒石酸与外消旋AzeOH的合适的摩尔比是在0.5∶1.0-2.0∶1.0的范围内，优选的是0.6∶1.0-1.1∶1.0，特别是0.8∶1.0-10∶1.0的范围。
通过冷却AzeOH和酒石酸的溶液到过饱和温度，使非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐结晶。用于上面所述的溶剂体系的最后的结晶温度通常是在-10-30℃的范围内例如-5-10℃和优选的是0-5℃的范围。
用或不用适宜的非对映体纯的AzeOH-酒石酸盐晶体引晶可实现结晶。但是，优选的是通过引晶实现结晶。
利用本领域内技术人员已知的技术可分离结晶的盐，例如，倾析、过滤或离心。
通过与已知与酒石酸形成盐的金属(例如钙或钾)的碳酸盐、氧化物、氢氧化物或氯化物反应从AzeOH-酒石酸盐置换酒石酸实现在选择性结晶之后从晶体盐释放旋光异构体纯的游离氨基酸。特别优选的钙盐包括氯化钙。特别优选的钾盐包括氢氧化钾。置换反应在合适的溶剂存在下在室温以上(例如30-60℃之间)进行，在所述溶剂中AzeOH是可溶的，金属酒石酸盐的溶解性很低(例如水)。采用常规的技术(例如过滤、离心或倾析)可从沉淀的金属酒石酸盐(或酒石酸氢盐)中分离旋光纯的游离氨基酸。
利用常规技术(例如从合适的溶剂例如丙酮或水或其结合重结晶，)进一步纯化旋光异构体纯的D-或L-AzeOH。
本发明方法也可用于旋光地富集旋光不纯的AzeOH-酒石酸盐。
根据文献描述的方法(参见例如杂环化学杂志(1969)6，435和ibid(1973)10，795)制备外消旋的AzeOH。
本发明方法具有优点：以与以前使用的生产旋光异构体纯的AzeOH的方法相比，可以以包括较少步骤(和不需要保护基团)，较少的时间，更简便，更低成本的方式，高产率制备具有较大旋光纯度的旋光异构体纯的AzeOH。此外，本发明方法可以以纯化形式回收酒石酸，其纯度足可以进一步用于该方法(即不需要其它纯化步骤可循环酒石酸)。下面的实施例用于描述本发明，但不以任何方式限制本发明。通过将样品溶于乙酸∶甲酸(40∶3)，随后用0.1M高氯酸进行滴定，分析晶体产物中AzeOH的含量，用0.1M氢氧化钠滴定分析酒石酸的含量。利用硅柱(KromasilC8，5微米，150×4.6毫米)，用35％甲醇和含有0.1％三氟乙酸的65％水进行洗脱，用GITC-衍生的样品(参见，J.Chromat.(1980)202，375)进行HPLC测定旋光纯度。
实施例
L-氮杂环丁烷-2-羧酸-D-酒石酸盐(L-AzeOH-D-酒石酸盐)的制备
实施例1
将DL-AzeOH(7.08克；70毫摩尔)和D-酒石酸(10.5克；70毫摩尔)悬浮于乙醇(94％；30克)和水(25克)中。加热得到的溶液至回流产生匀质的溶液。在加热之后，加入L-AzeOH-D-酒石酸盐晶体，将整个物质逐渐冷却到0℃。该温度保持2小时。过滤结晶产物，用溶剂体系洗涤，在50℃真空干燥得到d.e.为95％的8.1克(92％)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例2
利用DL-AzeOH(2.0克；20毫摩尔)、D-酒石酸(5.5克；36.6摩尔)、乙醇(94％；6.7克)和水(3.3克)实施上述实施例1所述的方法得到d.e.为85％的2.5克(100％)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例3
利用DL-AzeOH(3.7克；37毫摩尔)、D-酒石酸(3.0克；20.0毫摩尔)、乙醇(4.5克)和水(5.5克)实施上述实施例1所述的方法得到d.e.为95％的3.8克(83％)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例4
利用DL-AzeOH(2.9克；29毫摩尔)、D-酒石酸(4.3克；29毫摩尔)、乙二醇(5.5克)和水(4.5克)实施上述实施例1所述的方法得到d.e.为60％的3.9克(109％，按照理论产量计算)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例5
利用DL-AzeOH(2.9克；29毫摩尔)、D-酒石酸(4.3克；29毫摩尔)、四氢呋喃(5.5克)和水(4.5克)实施上述实施例1所述的方法得到d.e.为65％的3.9克(109％，按照理论产量计算)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例6
利用DL-AzeOH(2.9克；29毫摩尔)、D-酒石酸(4.3克；29毫摩尔)、1，4-二氧六环(5.5克)和水(4.5克)实施上述实施例1所述的方法得到d.e.为73％的3.4克(109％，按照理论产量计算)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例7
将L-AzeOH-D-酒石酸盐(4.0克；e.e.为10％)悬浮于乙醇(10.7克)和水(9.3克)中。加热得到的溶液至回流产生匀质的溶液。在加热之后，加入L-AzeOH-D-酒石酸盐晶体，将整个物质逐渐冷却到0℃。该温度保持2小时。过滤结晶产物，用溶剂体系洗涤，在50℃真空干燥得到d.e.为96％的2.0克(92％)L-AzeOH-D-酒石酸盐。
实施例8
利用乙酸替代乙醇实施实施例1所述方法。
L-氮杂环丁烷-2-羧酸(L-AzeOH)的制备
实施例9
将L-AzeOH-D-酒石酸盐(7.2克；28毫摩尔；e.e.为99％)溶于热水(16毫升)中。在约45℃，经15分钟加入含水氢氧化钾(6毫升；6M；24毫摩尔)。将该溶液冷却到5℃，在该温度下形成酒石酸氢钾，将其过滤并且用冷水(3毫升)洗涤。真空浓缩合并的滤液得到粗产物，在该粗产物中加入水(1毫升)和丙酮(30毫升)在60℃搅拌1小时。过滤出产物并干燥获得e.e.为96％的2.5克(89％)L-AzeOH。
D-氮杂环丁烷-2-羧酸-L-酒石酸盐(D-AzeOH-L-酒石酸盐)的制备
实施例10
利用DL-AzeOH、L-酒石酸、乙醇和水实施上述实施例1所述的方法得到D-AzeOH-L-酒石酸盐。
D-氮杂环丁烷-2-羧酸(D-AzeOH)的制备
实施例11
利用D-AzeOH-L-酒石酸盐、水和氢氧化钾实施上述实施例9所述的方法得到D-AzeOH。
Claims (11)
1.一种用于生产旋光异构体纯的AzeOH的方法，该方法包括使其非对映体纯的酒石酸盐选择性地结晶，随后释放游离氨基酸，其特征在于从包括水和乙醇的溶剂体系中选择性地结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从包括摩尔比在0.5∶1.0-2.0∶1.0范围内的旋光异构体纯的酒石酸与外消旋氮杂环丁烷-2-羧酸的溶液中选择性地结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于摩尔比在0.6∶1.0-1.1∶1.0的范围内。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于摩尔比在0.8∶1.0-1.0∶1.0的范围内。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通过冷却到-10℃-30℃的温度范围内实现选择性结晶。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述温度是在-5-10℃的范围内。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述温度是在0-5℃的范围内。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通过利用氯化钙替代酒石酸释放游离氨基酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通过利用氢氧化钾替代酒石酸释放游离氨基酸。
10.L-氮杂环丁烷-2-羧酸-D-酒石酸盐。
11.D-氮杂环丁烷-2-羧酸-L-酒石酸盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081203 Termination date: 20110624 |