CZ388397A3 - Způsob přípravy enantiomerně čisté azedidin-2-karboxylové kyseliny - Google Patents

Description

Způsob přípravy enantiomerně čisté azedidin-2-karboxylové kyše 1iny

Oblast techniky:

Tento vynález se týká způsobu přípravy enantiomerně čisté azet idin-2-karboxylové kyseliny.

Dosavadní stav techniky:

L“Ažetiďíh-2- kařboxyl^VáT^k ýsěrřň'á'ΓΕ~Ηζβυητ- -“je známá' yako vhodná pro syntézu inter alia vysokomolekulárních peptidu a zejména jako analog velmi dobře známé aminokyselinové proli n.

Dříve popisované přípravy enantiomerně čisté AzeOH (např. D-a/nebo L-AzeOH) z racemátu (DL-AzeOH) zahrnují dlouhé a relativně složité mnohastupňové postupy.

Čtyřstupňová příprava zahrnující chránění, rozštěpení a následné sejmutí chránící skupiny z DL-AzeOH je známá z J.Heterocyclic Chem. (1969) 6,993. V tomto postupu je

DL-AzeOH chráněná N-karbobenzoxyskupinou rozštěpena použitím L-tyrozin hydrazidu jako štěpícího činidla, a potom izolována před konečným stupněm odstranění chránění. Tento postup má další nevýhodu v tom, že L-tyrozinhydrazid je drahý.

Další popsané přípravy L-AzeOH zahrnují pětistupňovou přípravu přes homoserin lakton, vycházející z N-tosylem chráněného L-methioninu (viz. např. Japonskou patentovou přihlášku č. 14457/74 a Bul 1.Chem.Soc.Jpn.(1973) 46, 699) a pětistupňovou přípravu přes L-4-amino-2-chlorbutanovou kyselinu, vycházející z L-2,4-diaminobutanové kyseliny (viz

Biochem.J.(1956) 64, 323).

		>>	w
♦ e	•	«	•	•		•	•
♦	•	«	•	•	* «	•	• ·
•	• ·	• 9	•	• ·		*	•
*	«	•	•	•		•	•	•
··· ·	«·	··		»·	• ·

Podstata vynálezu^:

Po mnoho let je známo, že kyselina vinná existuje ve třech stereochemických formách, L-formě, D-formě a meso-formě. Dva z těchto diastereoisomerů, kyseliny L- a D-vinná jsou enant i omery.

Nyní jsmě překvapivě zjistili, že enantiomerně čistá AzeOH může být vyráběna v extrémně vysokých výtěžcích novým a účinným postupem, který obsahuje vytvoření homogenního roztoku racemické AzeOH a bud D- nebo L-vinné kyseliny, krystalizaci získané vinné soli z roztoku, a následně uvolňování volné aminokyseliny.

Zejména jsme zjistili, že krystalizace racemické AzeOH s kyselinou D-vinnou poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého L-A2eOH-D-vinanu v krystalické formě, z, nějž se může uvolňovat opticky čistá L-AzeOH. Obdobně jsme zjistili, že krystalizace použitím kyseliny L-vinné poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého

D-AzeOH-L-vinanu, z D-AzeOH.	nějž se	muže uvolňovat	opt i cky	čistá
Postupem	podle	vynálezu	se poskytuje	způsob	výroby
enant iomerně	čisté	AzeOH,	který obsahuje selektivní
krystalizaci	jeho	diastereomerně čisté	vinné	soli,

následované uvolněním volné aminokyseliny.

Selektivní krystalizaci” diastereomerně čisté AzeOH-vinné racemické AzeOH a jedné nebo kyseliny.

se míní krystalizace soli z homogenního roztoku druhé z D- nebo L-vinné

Ačkoliv se může postup podle předloženého vynálezu použít pro přípravu bud L-AzeOH-D-vinanu nebo D-AzeOH-L-vinanu s diastereomerním přebytkem (d.e.) vyšším než 90 %, diastereomerně čistou AzeOH-vinnou solí míníme AzeOH-vinnou

« φφφφ φ φ φφ φ » ·· φ *Φ

Φ Φ φφ Φ··· sůl s d.e. vyšším než 40 %.

Ačkoliv se může postup podle předloženého vynálezu použít pro přípravu bud L-AzeOH nebo D-AzeOH s optickou čistotou (enantiomerní přebytek; e.e.) vyšší než 90 %, enantiomerně čistou AzeOH“ míníme AzeOH enantiomer s e.e. vyšším než 50

Vhodné systémy rozpouštědel, v nichž se racemická AzeOH a kyselina vinná rozpouští, zahrnují jedno nebo více organických rozpouštědel, s nebo bez přítomnosti vody. Organická rozpouštědla, která mohou být použita, zahrnují ta, která jsou mísitelná s a/nebo rozpustná ve vodě, a v nichž jsou díastereomerně čisté soli AzeOH-vinanu špatně rozpustné při teplotě místnosti nebo nižší. Příklady vhodných organických rozpouštědel zahrnují monofunkční alkoholy (např. ethanol, methanol nebo isopropanol), difunkční alkoholy (např. ethylenglykol), Ci-s jedno- nebo dvojvazné karboxylové kyseliny ( např. kyselinu mravenčí nebo kyselinu octovou), C4-6lineární nebo cyklické ethery (např. monoglym, diglym, tetrahydrofuran nebo dioxan). Zejména výhodná organická rozpouštědla zahrnují ethanol a C1-3 karboxylové kyseliny.

Po rozpuštění racemické AzeOH a L- nebo D-vinné kyseliny v rozpouštědlovém systému může být směs, pokud je to nezbytné, upravena příslušnými postupy do formy homogenního roztoku, například zahřátím na zvýšenou teplotu (např. pod refluxem).

Vhodné molární poměry L- a D-vinné kyseliny k racemické AzeOH, které lze použít, jsou v rozmezí 0,5:1,0 až 2,0:1,0, výhodně 0,6:1,0 až 1,1=1,0, a zejména 0,8=1,0 až 1,0=1,0.

Krystalizace diastereomerně čisté AzeOH-vinné soli se dosáhne ochlazením roztoku AzeOH a vinné kyseliny na teplotu přesycení. Výsledné krystal i začni teploty pro výše zmíněné rozpouštědlové systémy jsou typicky v rozmezí -10 až 30 °C, například -5 až 10 °C a výhodně 0 až 5 °C.

• fa • fa * • fa ·· • fa· «••fa«· fafa ·* fa fa · fa • fa fafa • fafa fa fa • fa · • fa ··

Krystalizace muže být prováděna s nebo be2 nukleace krystaly příslušné diastereomerně čisté AzeOH-vinné soli. My však dáváme přednost krystal isací způsobené nukleací.

Krystalická sůl se izoluje použitím postupů, které jsou odborníkovi ze stavu techniky dobře známé, například dekantací, filtrací a odstředěním.

Po uvolnění enantiomerně čisté aminokyseliny z krystalické soli následuje selektivní krystalizace, které je dosaženo vytěsněním kyseliny vinné z AzeOH-vinné soli reakcí s uhličitanem.

oxidem, hydroxidem nebo chloridem kovu, o kterém je známo, že tvoří vápníkem nebo draslíkem), zahrnují chlorid vápenatý, zahrnují hydroxid draselný.

soli s kyselinou vinnou (např.

Zejména vhodné vápenaté soli

Zejména výhodné draselné soli

Vytěsňovací reakce může probíhat při teplotě nad teplotou místnosti (např. mezi 30 a 60 °C) za přítomnosti příslušného rozpouštědla, v němž je AzeOH rozpustná a kovová vinná sůl je špatně rozpustná (např. voda) i

Volná opticky čistá aminokyselina může být oddělena z vysráženého kovového vinanu (nebo hydrogenvinanu) běžnými postupy (jako filtrací, odstředěním nebo dekantací).

Enantiomerně čistá D- nebo L-AzeOH může být dále purifikována použitím běžných postupů (například rekrystali2ací 2 vhodného ro2pouštědla, jako je aceton nebo voda, nebo jejich kombinacemi).

Způsob podle vynálezu se rovněž může použít k optickému obohacení opticky nečistých AzeOH-vinných solí.

Racemická AzeOH se může připravit postupy popsanými v literatuře (viz např. J.Heterocyclic Chem. (1969) 6, 435 a v tomtéž (1973 10, 795).

Způsob podle vynálezu má výhodu, že enantiomerně čistý AzeOH se připraví s velkým výtěžkem, s velkou optickou

• ·	•	•	• ·	« *	Ψ1 • ·	• ·
♦	•	•	• ·	•	• ·	• ·
•	•	»	• · ·	• »'	·♦ ·	• ·
•	•	•	• *	•	•	• *
««· ·				• ···		• ·

,¾ čistotou, způsobem, který zahrnuje méně stupňů ( a be2 potřeby chránících skupin), v kratší době, běžněji a v nižší 'r ceně, než postupy dříve používanými pro výrobu enantiomerně čisté AzeOH. Navíc, kyselina vinná může být odstraněna s postupu podle vynálezu ve formě, která je dostatečně čistá pro další použití v postupu (tedy může recyklovat bez potřeby _Λ přídavné purifikace)

J Vynález je doložen, ale nikoliv omezen, následujícími příklady. Krystalické produkty se analyzují na obsah AzeOH rozpuštěním vzorku v kyselině octové:kyše 1 ině mravenčí (40^;3), následuje titrace 0,1M kyselinou chloristou, a obsah kyseliny vinné se stanoví titrací s 0, 1 M hydroxidem sodným. Optická čistota se stanoví použitím HPLC (UV, 250 nm) u GITC-odvozených vzorků (viz J.Chromát.(1980) 202, 375) použitím křemenné kolony (Kromasil C8, 5wm, 150x4,6 mm), promýváním 35 % methanolu a 65 % vody obsahující 0,1% kyseliny trifluorootové.

Příklady provedení ' Příklad 1
Příprava L-Azetidin-2-karboxylové (L-AzeOH-D-vinanu)	kyše1 i ny-D-v i nanu

DL-AzeOH (7,08 g; 70 mmol) a D-vinná kyselina (10,5 g> 70 mmol) se suspenduje v ethanolu (94%; 30 g) a vodě (25 g). Zahřívání výsledného roztoku pod refluxem poskytne homogenní roztok. Po zahřátí se přidá krystal L-AzeOH-D-vinanu, a vše se postupně ochladí na 0 °C. Tato teplota se udržuje 2 hodiny. Krystalický produkt se zfiltruje, promyje se rozpouštědlovým systémem a suší se pod vakuem při 50 °C za vzniku 8,1 g ( 92 %) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 95 %.

Příklad 2

Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,0

6	9 · •	• 9 * 9	• 9 • 9	• 9 9	99 9 9 9 9	99 9 • ·	9
	9	• 9	9 9 9	9 ·	99·	•	9
	•	• ·	9	9	•	*	9
	9999	··	• 9	•999	99	9 9

g; 20 mmol), kyseliny D-vinné (5,5 g:

36,6 mmol), ethanolu (94%; 6, 7g) a vody (3,3 g) za vzniku 2,5 g (100 %)

L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 85 %.

Příklad 3
Opakuje se	postup z	příkladu	1 s	použ i t í m	DL-AzeOH (3,7
g; 37 mmol),	kyseliny	D-vinné	(3, 0	g; 20,0	mmol), ethanolu

(4,5g) a vody (5,5 g) za vzniku 3,8 g (83 %)

L-AzeOH-D-vinanu s d,e. 95 %.

Příklad 4

Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vinné (4,3 g; 29 mmol), ethylenglykolu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,9 g (109 %, jak je vypočteno z teoretického výtěžku) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 60 %.

Příklad 5

Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vinné (4,3 g; 29 mmol), tetrahydrofuranu (5,5 g) a vody (4,5 g) 2a vzniku 3,9 g (109 %, jak je vypočteno z teoretického výtěžku) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 65 %.

Příklad 6

Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vinné (4,3 g; 29 mmol), 1,4-dioxanu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,4 g (109 %, jak je vypočteno z teoretického výtěžku) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 73 '9 .

Příklad 7

L-AzeOH-D-vinan (4,0 g; e.e. 10%) se suspenduje v ethanolu

•	• ·
•	• «
•	• · ·
«	·. t
• · ·	i·

		• «
•	•	•
• ·	• «
• «	•
··	·«·»

• · · · * · ·· ··· · * • * · ·* ·· (10,7 g) a vodě (9.3 g), Zahřívání výsledného roztoku pod refluxem poskytuje homogenní roztok. Po zahřátí se přidá krystal L-AzeOH-D-vínanu a vše se postupně ochladí na 0°C. Tato teplota se udržuje po 2 hodiny. Krystalický produkt se zfiltruje, promyje rozpouštědlovým systémem a suší se pod vakuem při 50 °C za vzniku 2,0 g L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 96 % .

Příklad 8

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s použitím kyseliny octové namísto ethanolu.

Příprava L-Azetidin-2-karboxylové kyseliny <L-AzeOH)

Příklad 9

L-AzeOH-D-vinan (7,2 g; 28 mmol: e.e. 99 %) se rozpustí v horké vodě (16 ml). Při asi 45 °C se přidá vodný hydroxid draselný (6 ml: 6M: 24 mmol) za 15 minut. Roztok se ochladí na 5 °C, při této teplotě se tvoří hydrogenvinan draselný, který se zfiltruje a promyje se chladnou vodou (3 ml). Spojené filtráty se koncentrují pod vakuem za vzniku surového produktu, který se míchá po dobu 1 hodiny při 60 °C s vodou (1 ml) a acetonem (30 ml). Produkt se odfiltruje a suší se za

vzniku 2,5 g <89	L-AzeOH s e.e, 96 %.
Příprava D-Azetldin-2-karboxylové (D-AzeOH-L-vinanu)
Příklad 10
Postup popsaný	v příkladu 1 výše
DL-AzeOH, L-vinné D-AzeOH-L- v i nanu.	kyseliny, ethanolu

se opakuje použitím a vody za vzniku kyseliny-L-vinanu

* · * * • · · · ·

Příprava D-Azetidin-2-karboxylové kyseliny (D-AzeOH)

Příklad 11

Postup popsaný v příkladu 9 výše se opakuje poušitím D-AzeOH-L-vinanu, vody a hydroxidu draselného za vzniku D-AzeOH.

Claims (13)

1. <

   » w w 4 V BB 9 · • • to • « to · · · • · · • · • · « • · • • to to • · to » 4 ··· 4 4 • to·· · to to ·· • · · 4· to··· to • to to ·· •

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy enantiomerně čisté AzeOH, který obsahuje selektivní krystalizaci její diastereomerne čisté vinanové soli, následované uvolněním volné aminokyseliny.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že selektivní krystalizace je z rozpouštědlového systému, který obsahuje vodu a jedno nebo více organických rozpouštědel.
3. 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující setím, že organické rozpouštědlo se zvolí z jednoho nebo více alkoholů, Ci-s karboxylových kyselin nebo C4-6 lineárních nebo cyklických etherů.
4. 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je ethanol.
5. 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je C1-3 karboxylová kyselina.
6. 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že selektivní krystalizace je z roztoku, který obsahuje molární poměr enantiomerně čisté vinné kyseliny k racemické azetidin-2-karboxylové kyselině v rozmezí 0,5=1,0 až 2,0=1,0.
7. 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se t í m, še molární poměr je v rozmezí 0,6=1,0 až 1,1=1,0.
8. 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, še molární poměr je v rozmezí 0,8=1,0 až 1,0=1,0.
9. 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, še selektivní krystalizace se dosáhne ochlazením na teplotu

   10 0 0 0 • 0 * 0 0 0 0 0 · « 0 • 0 • 0 ·”· 0 0 · *00 • · « 000 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • a 0Φ00 ·· 00 • 000 00 00

   v rozmezí -10 až 30 °C.

   ιί , J λ’
10. 10.

    Způsob τη, že

    Způsob m, že podle nároku teplota je v podle nároku nad rozmezí -5 až 10 °C.

    teplota je v rozmezí O až °C.

    12.

    Způsob podle nároku 1 v y 2 m, že volná aminokyselina se uvolní vytěsněním kyseliny vinné použitím chloridu vápenatého.
11. 13. Způsob podle nároku 1 vyznačující se t í m, že volná aminokyselina se uvolní vytěsněním kyseliny vinné použitím hydroxidu draselného.
12. 14. L-Azetidin-2-karboxylová kyselina-D-vinan.
13. 15. D-Azetidin-2-karboxylová kyselina-L-vinan.