CZ388397A3 - Způsob přípravy enantiomerně čisté azedidin-2-karboxylové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy enantiomerně čisté azedidin-2-karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ388397A3 CZ388397A3 CZ973883A CZ388397A CZ388397A3 CZ 388397 A3 CZ388397 A3 CZ 388397A3 CZ 973883 A CZ973883 A CZ 973883A CZ 388397 A CZ388397 A CZ 388397A CZ 388397 A3 CZ388397 A3 CZ 388397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azeoh
- tartrate
- acid
- carboxylic acid
- azetidine
- Prior art date
Links
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 33
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWIXENPCUPDSOS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-GSVOUGTGSA-N (R)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N L-homoserine lactone Chemical compound N[C@H]1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- -1 ethylene glycol) Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Způsob přípravy enantiomerně čisté azedidin-2-karboxylové kyše 1iny
Oblast techniky:
Tento vynález se týká způsobu přípravy enantiomerně čisté azet idin-2-karboxylové kyseliny.
Dosavadní stav techniky:
L“Ažetiďíh-2- kařboxyl^VáT^k ýsěrřň'á'ΓΕ~Ηζβυητ- -“je známá' yako vhodná pro syntézu inter alia vysokomolekulárních peptidu a zejména jako analog velmi dobře známé aminokyselinové proli n.
Dříve popisované přípravy enantiomerně čisté AzeOH (např. D-a/nebo L-AzeOH) z racemátu (DL-AzeOH) zahrnují dlouhé a relativně složité mnohastupňové postupy.
Čtyřstupňová příprava zahrnující chránění, rozštěpení a následné sejmutí chránící skupiny z DL-AzeOH je známá z J.Heterocyclic Chem. (1969) 6,993. V tomto postupu je
DL-AzeOH chráněná N-karbobenzoxyskupinou rozštěpena použitím L-tyrozin hydrazidu jako štěpícího činidla, a potom izolována před konečným stupněm odstranění chránění. Tento postup má další nevýhodu v tom, že L-tyrozinhydrazid je drahý.
Další popsané přípravy L-AzeOH zahrnují pětistupňovou přípravu přes homoserin lakton, vycházející z N-tosylem chráněného L-methioninu (viz. např. Japonskou patentovou přihlášku č. 14457/74 a Bul 1.Chem.Soc.Jpn.(1973) 46, 699) a pětistupňovou přípravu přes L-4-amino-2-chlorbutanovou kyselinu, vycházející z L-2,4-diaminobutanové kyseliny (viz
Biochem.J.(1956) 64, 323).
| >> | w | |||||||
| ♦ e | • | « | • | • | • | • | ||
| ♦ | • | « | • | • | * « | • | • · | |
| • | • · | • 9 | • | • · | * | • | ||
| * | « | • | • | • | • | • | • | |
| ··· · | «· | ·· | »· | • · |
Podstata vynálezu:
Po mnoho let je známo, že kyselina vinná existuje ve třech stereochemických formách, L-formě, D-formě a meso-formě. Dva z těchto diastereoisomerů, kyseliny L- a D-vinná jsou enant i omery.
Nyní jsmě překvapivě zjistili, že enantiomerně čistá AzeOH může být vyráběna v extrémně vysokých výtěžcích novým a účinným postupem, který obsahuje vytvoření homogenního roztoku racemické AzeOH a bud D- nebo L-vinné kyseliny, krystalizaci získané vinné soli z roztoku, a následně uvolňování volné aminokyseliny.
Zejména jsme zjistili, že krystalizace racemické AzeOH s kyselinou D-vinnou poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého L-A2eOH-D-vinanu v krystalické formě, z, nějž se může uvolňovat opticky čistá L-AzeOH. Obdobně jsme zjistili, že krystalizace použitím kyseliny L-vinné poskytuje extrémně vysoké výtěžky diastereomerně čistého
| D-AzeOH-L-vinanu, z D-AzeOH. | nějž se | muže uvolňovat | opt i cky | čistá | |
| Postupem | podle | vynálezu | se poskytuje | způsob | výroby |
| enant iomerně | čisté | AzeOH, | který obsahuje selektivní | ||
| krystalizaci | jeho | diastereomerně čisté | vinné | soli, |
následované uvolněním volné aminokyseliny.
Selektivní krystalizaci” diastereomerně čisté AzeOH-vinné racemické AzeOH a jedné nebo kyseliny.
se míní krystalizace soli z homogenního roztoku druhé z D- nebo L-vinné
Ačkoliv se může postup podle předloženého vynálezu použít pro přípravu bud L-AzeOH-D-vinanu nebo D-AzeOH-L-vinanu s diastereomerním přebytkem (d.e.) vyšším než 90 %, diastereomerně čistou AzeOH-vinnou solí míníme AzeOH-vinnou
« φφφφ φ φ φφ φ » ·· φ *Φ
Φ Φ φφ Φ··· sůl s d.e. vyšším než 40 %.
Ačkoliv se může postup podle předloženého vynálezu použít pro přípravu bud L-AzeOH nebo D-AzeOH s optickou čistotou (enantiomerní přebytek; e.e.) vyšší než 90 %, enantiomerně čistou AzeOH“ míníme AzeOH enantiomer s e.e. vyšším než 50
Vhodné systémy rozpouštědel, v nichž se racemická AzeOH a kyselina vinná rozpouští, zahrnují jedno nebo více organických rozpouštědel, s nebo bez přítomnosti vody. Organická rozpouštědla, která mohou být použita, zahrnují ta, která jsou mísitelná s a/nebo rozpustná ve vodě, a v nichž jsou díastereomerně čisté soli AzeOH-vinanu špatně rozpustné při teplotě místnosti nebo nižší. Příklady vhodných organických rozpouštědel zahrnují monofunkční alkoholy (např. ethanol, methanol nebo isopropanol), difunkční alkoholy (např. ethylenglykol), Ci-s jedno- nebo dvojvazné karboxylové kyseliny ( např. kyselinu mravenčí nebo kyselinu octovou), C4-6lineární nebo cyklické ethery (např. monoglym, diglym, tetrahydrofuran nebo dioxan). Zejména výhodná organická rozpouštědla zahrnují ethanol a C1-3 karboxylové kyseliny.
Po rozpuštění racemické AzeOH a L- nebo D-vinné kyseliny v rozpouštědlovém systému může být směs, pokud je to nezbytné, upravena příslušnými postupy do formy homogenního roztoku, například zahřátím na zvýšenou teplotu (např. pod refluxem).
Vhodné molární poměry L- a D-vinné kyseliny k racemické AzeOH, které lze použít, jsou v rozmezí 0,5:1,0 až 2,0:1,0, výhodně 0,6:1,0 až 1,1=1,0, a zejména 0,8=1,0 až 1,0=1,0.
Krystalizace diastereomerně čisté AzeOH-vinné soli se dosáhne ochlazením roztoku AzeOH a vinné kyseliny na teplotu přesycení. Výsledné krystal i začni teploty pro výše zmíněné rozpouštědlové systémy jsou typicky v rozmezí -10 až 30 °C, například -5 až 10 °C a výhodně 0 až 5 °C.
• fa • fa * • fa ·· • fa· «••fa«· fafa ·* fa fa · fa • fa fafa • fafa fa fa • fa · • fa ··
Krystalizace muže být prováděna s nebo be2 nukleace krystaly příslušné diastereomerně čisté AzeOH-vinné soli. My však dáváme přednost krystal isací způsobené nukleací.
Krystalická sůl se izoluje použitím postupů, které jsou odborníkovi ze stavu techniky dobře známé, například dekantací, filtrací a odstředěním.
Po uvolnění enantiomerně čisté aminokyseliny z krystalické soli následuje selektivní krystalizace, které je dosaženo vytěsněním kyseliny vinné z AzeOH-vinné soli reakcí s uhličitanem.
oxidem, hydroxidem nebo chloridem kovu, o kterém je známo, že tvoří vápníkem nebo draslíkem), zahrnují chlorid vápenatý, zahrnují hydroxid draselný.
soli s kyselinou vinnou (např.
Zejména vhodné vápenaté soli
Zejména výhodné draselné soli
Vytěsňovací reakce může probíhat při teplotě nad teplotou místnosti (např. mezi 30 a 60 °C) za přítomnosti příslušného rozpouštědla, v němž je AzeOH rozpustná a kovová vinná sůl je špatně rozpustná (např. voda) i
Volná opticky čistá aminokyselina může být oddělena z vysráženého kovového vinanu (nebo hydrogenvinanu) běžnými postupy (jako filtrací, odstředěním nebo dekantací).
Enantiomerně čistá D- nebo L-AzeOH může být dále purifikována použitím běžných postupů (například rekrystali2ací 2 vhodného ro2pouštědla, jako je aceton nebo voda, nebo jejich kombinacemi).
Způsob podle vynálezu se rovněž může použít k optickému obohacení opticky nečistých AzeOH-vinných solí.
Racemická AzeOH se může připravit postupy popsanými v literatuře (viz např. J.Heterocyclic Chem. (1969) 6, 435 a v tomtéž (1973 10, 795).
Způsob podle vynálezu má výhodu, že enantiomerně čistý AzeOH se připraví s velkým výtěžkem, s velkou optickou
| • · | • | • | • · | « * | Ψ1 • · | • · |
| ♦ | • | • | • · | • | • · | • · |
| • | • | » | • · · | • »' | ·♦ · | • · |
| • | • | • | • * | • | • | • * |
| ««· · | • ··· | • · |
,¾ čistotou, způsobem, který zahrnuje méně stupňů ( a be2 potřeby chránících skupin), v kratší době, běžněji a v nižší 'r ceně, než postupy dříve používanými pro výrobu enantiomerně čisté AzeOH. Navíc, kyselina vinná může být odstraněna s postupu podle vynálezu ve formě, která je dostatečně čistá pro další použití v postupu (tedy může recyklovat bez potřeby Λ přídavné purifikace)
J Vynález je doložen, ale nikoliv omezen, následujícími příklady. Krystalické produkty se analyzují na obsah AzeOH rozpuštěním vzorku v kyselině octové:kyše 1 ině mravenčí (40;3), následuje titrace 0,1M kyselinou chloristou, a obsah kyseliny vinné se stanoví titrací s 0, 1 M hydroxidem sodným. Optická čistota se stanoví použitím HPLC (UV, 250 nm) u GITC-odvozených vzorků (viz J.Chromát.(1980) 202, 375) použitím křemenné kolony (Kromasil C8, 5wm, 150x4,6 mm), promýváním 35 % methanolu a 65 % vody obsahující 0,1% kyseliny trifluorootové.
| Příklady provedení ' Příklad 1 | |
| Příprava L-Azetidin-2-karboxylové (L-AzeOH-D-vinanu) | kyše1 i ny-D-v i nanu |
DL-AzeOH (7,08 g; 70 mmol) a D-vinná kyselina (10,5 g> 70 mmol) se suspenduje v ethanolu (94%; 30 g) a vodě (25 g). Zahřívání výsledného roztoku pod refluxem poskytne homogenní roztok. Po zahřátí se přidá krystal L-AzeOH-D-vinanu, a vše se postupně ochladí na 0 °C. Tato teplota se udržuje 2 hodiny. Krystalický produkt se zfiltruje, promyje se rozpouštědlovým systémem a suší se pod vakuem při 50 °C za vzniku 8,1 g ( 92 %) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 95 %.
Příklad 2
Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,0
| 6 | 9 · • | • 9 * 9 | • 9 • 9 | • 9 9 | 99 9 9 9 9 | 99 9 • · | 9 |
| 9 | • 9 | 9 9 9 | 9 · | 99· | • | 9 | |
| • | • · | 9 | 9 | • | * | 9 | |
| 9999 | ·· | • 9 | •999 | 99 | 9 9 |
g; 20 mmol), kyseliny D-vinné (5,5 g:
36,6 mmol), ethanolu (94%; 6, 7g) a vody (3,3 g) za vzniku 2,5 g (100 %)
L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 85 %.
| Příklad 3 | |||||
| Opakuje se | postup z | příkladu | 1 s | použ i t í m | DL-AzeOH (3,7 |
| g; 37 mmol), | kyseliny | D-vinné | (3, 0 | g; 20,0 | mmol), ethanolu |
(4,5g) a vody (5,5 g) za vzniku 3,8 g (83 %)
L-AzeOH-D-vinanu s d,e. 95 %.
Příklad 4
Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vinné (4,3 g; 29 mmol), ethylenglykolu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,9 g (109 %, jak je vypočteno z teoretického výtěžku) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 60 %.
Příklad 5
Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vinné (4,3 g; 29 mmol), tetrahydrofuranu (5,5 g) a vody (4,5 g) 2a vzniku 3,9 g (109 %, jak je vypočteno z teoretického výtěžku) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 65 %.
Příklad 6
Opakuje se postup z příkladu 1 s použitím DL-AzeOH (2,9 g; 29 mmol), kyseliny D-vinné (4,3 g; 29 mmol), 1,4-dioxanu (5,5 g) a vody (4,5 g) za vzniku 3,4 g (109 %, jak je vypočteno z teoretického výtěžku) L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 73 '9 .
Příklad 7
L-AzeOH-D-vinan (4,0 g; e.e. 10%) se suspenduje v ethanolu
| • | • · |
| • | • « |
| • | • · · |
| « | ·. t |
| • · · | i· |
| • « | ||
| • | • | • |
| • · | • « | |
| • « | • | |
| ·· | ·«·» |
• · · · * · ·· ··· · * • * · ·* ·· (10,7 g) a vodě (9.3 g), Zahřívání výsledného roztoku pod refluxem poskytuje homogenní roztok. Po zahřátí se přidá krystal L-AzeOH-D-vínanu a vše se postupně ochladí na 0°C. Tato teplota se udržuje po 2 hodiny. Krystalický produkt se zfiltruje, promyje rozpouštědlovým systémem a suší se pod vakuem při 50 °C za vzniku 2,0 g L-AzeOH-D-vinanu s d.e. 96 % .
Příklad 8
Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje s použitím kyseliny octové namísto ethanolu.
Příprava L-Azetidin-2-karboxylové kyseliny <L-AzeOH)
Příklad 9
L-AzeOH-D-vinan (7,2 g; 28 mmol: e.e. 99 %) se rozpustí v horké vodě (16 ml). Při asi 45 °C se přidá vodný hydroxid draselný (6 ml: 6M: 24 mmol) za 15 minut. Roztok se ochladí na 5 °C, při této teplotě se tvoří hydrogenvinan draselný, který se zfiltruje a promyje se chladnou vodou (3 ml). Spojené filtráty se koncentrují pod vakuem za vzniku surového produktu, který se míchá po dobu 1 hodiny při 60 °C s vodou (1 ml) a acetonem (30 ml). Produkt se odfiltruje a suší se za
| vzniku 2,5 g <89 | L-AzeOH s e.e, 96 %. |
| Příprava D-Azetldin-2-karboxylové (D-AzeOH-L-vinanu) | |
| Příklad 10 | |
| Postup popsaný | v příkladu 1 výše |
| DL-AzeOH, L-vinné D-AzeOH-L- v i nanu. | kyseliny, ethanolu |
se opakuje použitím a vody za vzniku kyseliny-L-vinanu
* · * * • · · · ·
Příprava D-Azetidin-2-karboxylové kyseliny (D-AzeOH)
Příklad 11
Postup popsaný v příkladu 9 výše se opakuje poušitím D-AzeOH-L-vinanu, vody a hydroxidu draselného za vzniku D-AzeOH.
Claims (13)
- <
» w w 4 V BB 9 · • • to • « to · · · • · · • · • · « • · • • to to • · to » 4 ··· 4 4 • to·· · to to ·· • · · 4· to··· to • to to ·· • PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy enantiomerně čisté AzeOH, který obsahuje selektivní krystalizaci její diastereomerne čisté vinanové soli, následované uvolněním volné aminokyseliny. - 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že selektivní krystalizace je z rozpouštědlového systému, který obsahuje vodu a jedno nebo více organických rozpouštědel.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačující setím, že organické rozpouštědlo se zvolí z jednoho nebo více alkoholů, Ci-s karboxylových kyselin nebo C4-6 lineárních nebo cyklických etherů.
- 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je ethanol.
- 5. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je C1-3 karboxylová kyselina.
- 6. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že selektivní krystalizace je z roztoku, který obsahuje molární poměr enantiomerně čisté vinné kyseliny k racemické azetidin-2-karboxylové kyselině v rozmezí 0,5=1,0 až 2,0=1,0.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se t í m, še molární poměr je v rozmezí 0,6=1,0 až 1,1=1,0.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, še molární poměr je v rozmezí 0,8=1,0 až 1,0=1,0.
- 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, še selektivní krystalizace se dosáhne ochlazením na teplotu
10 0 0 0 • 0 * 0 0 0 0 0 · « 0 • 0 • 0 ·”· 0 0 · *00 • · « 000 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • a 0Φ00 ·· 00 • 000 00 00 v rozmezí -10 až 30 °C.ιί , J λ’ - 10.Způsob τη, žeZpůsob m, že podle nároku teplota je v podle nároku nad rozmezí -5 až 10 °C.teplota je v rozmezí O až °C.12.Způsob podle nároku 1 v y 2 m, že volná aminokyselina se uvolní vytěsněním kyseliny vinné použitím chloridu vápenatého.
- 13. Způsob podle nároku 1 vyznačující se t í m, že volná aminokyselina se uvolní vytěsněním kyseliny vinné použitím hydroxidu draselného.
- 14. L-Azetidin-2-karboxylová kyselina-D-vinan.
- 15. D-Azetidin-2-karboxylová kyselina-L-vinan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502381A SE9502381D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid |
| SE9600435A SE9600435D0 (sv) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ388397A3 true CZ388397A3 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=26662332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973883A CZ388397A3 (cs) | 1995-06-30 | 1996-06-24 | Způsob přípravy enantiomerně čisté azedidin-2-karboxylové kyseliny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942630A (cs) |
| EP (1) | EP0840724B1 (cs) |
| JP (2) | JP4167726B2 (cs) |
| KR (1) | KR100441571B1 (cs) |
| CN (1) | CN100439333C (cs) |
| AR (2) | AR002573A1 (cs) |
| AT (1) | ATE224871T1 (cs) |
| AU (1) | AU699338B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609451A (cs) |
| CA (1) | CA2225896C (cs) |
| CZ (1) | CZ388397A3 (cs) |
| DE (1) | DE69623966T2 (cs) |
| DK (1) | DK0840724T3 (cs) |
| EE (1) | EE03393B1 (cs) |
| ES (1) | ES2181899T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901713A3 (cs) |
| IL (1) | IL122708A (cs) |
| IN (1) | IN187238B (cs) |
| IS (1) | IS4636A (cs) |
| MY (1) | MY132147A (cs) |
| NO (1) | NO308949B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ311834A (cs) |
| PL (1) | PL324403A1 (cs) |
| PT (1) | PT840724E (cs) |
| RU (1) | RU2163595C2 (cs) |
| SK (1) | SK179097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199701742T1 (cs) |
| TW (1) | TW338035B (cs) |
| WO (1) | WO1997002241A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN187238B (cs) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| SE9601600D0 (sv) * | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Astra Ab | Improved process |
| DE69834276T2 (de) * | 1997-01-24 | 2007-04-12 | Sumitomo Chemical Co. Ltd. | Verfahren zur Verbesserung der optischen Reinheit von Azetidin-2-carbonsäure |
| JP3757629B2 (ja) * | 1998-07-17 | 2006-03-22 | 住友化学株式会社 | 光学活性ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸化合物の製造方法 |
| SE9802939D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | New process |
| SE9901712D0 (sv) * | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Astra Ab | New process |
| US6838567B1 (en) | 1999-05-14 | 2005-01-04 | Kaneka Corporation | Process for producing optically active azetidine-2-carboxylic acids |
| JP2000344739A (ja) | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| AU2003211367A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Novel dehydrogenase and gene encoding the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE435499B (sv) * | 1974-12-13 | 1984-10-01 | Merck & Co Inc | Diastereomert salt av s-1-t-butylamino-2,3-dihydroxipropan |
| JPS56104866A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Production of (2r,4r)-4-alkyl-2-piperidinecarboxylic acid or its l-tartarate salt |
| FR2610323B1 (fr) * | 1987-02-04 | 1989-06-23 | Delalande Sa | Enantiomeres de configuration absolue s de derives amide de l'amino-3 quinuclidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| IT1231158B (it) * | 1989-07-20 | 1991-11-19 | Dompe Farmaceutici Spa | Procedimento per la risoluzione ottica della dropropizina. |
| JPH04108774A (ja) * | 1990-08-25 | 1992-04-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 光学活性なｎ―インダニルニコチン酸アミド誘導体及びこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤 |
| US5095014A (en) * | 1990-12-07 | 1992-03-10 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-azetidine carboxamides having anticonvulsant activity |
| JPH05286933A (ja) * | 1992-04-10 | 1993-11-02 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | アザスピロオクタン誘導体の塩 |
| FR2690161B1 (fr) * | 1992-04-16 | 1995-06-30 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne. |
| IN187238B (cs) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab |
-
1996
- 1996-06-17 IN IN1325DE1996 patent/IN187238B/en unknown
- 1996-06-21 AR ARP960103279A patent/AR002573A1/es unknown
- 1996-06-24 US US08/716,388 patent/US5942630A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-24 AT AT96922327T patent/ATE224871T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-24 EP EP96922327A patent/EP0840724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-24 IL IL12270896A patent/IL122708A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-24 CZ CZ973883A patent/CZ388397A3/cs unknown
- 1996-06-24 KR KR1019970709849A patent/KR100441571B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-24 BR BR9609451A patent/BR9609451A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-24 CN CNB961951133A patent/CN100439333C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-24 AU AU63232/96A patent/AU699338B2/en not_active Ceased
- 1996-06-24 NZ NZ311834A patent/NZ311834A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-24 CA CA002225896A patent/CA2225896C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-24 ES ES96922327T patent/ES2181899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-24 WO PCT/SE1996/000826 patent/WO1997002241A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-24 TR TR97/01742T patent/TR199701742T1/xx unknown
- 1996-06-24 RU RU98101507/04A patent/RU2163595C2/ru active
- 1996-06-24 JP JP50505797A patent/JP4167726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-24 DE DE69623966T patent/DE69623966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-24 SK SK1790-97A patent/SK179097A3/sk unknown
- 1996-06-24 DK DK96922327T patent/DK0840724T3/da active
- 1996-06-24 PT PT96922327T patent/PT840724E/pt unknown
- 1996-06-24 PL PL96324403A patent/PL324403A1/xx unknown
- 1996-06-24 EE EE9700353A patent/EE03393B1/xx unknown
- 1996-06-24 HU HU9901713A patent/HUP9901713A3/hu unknown
- 1996-06-29 MY MYPI96002683A patent/MY132147A/en unknown
- 1996-08-15 TW TW085109938A patent/TW338035B/zh active
-
1997
- 1997-04-18 AR ARP970101587A patent/AR006711A2/es unknown
- 1997-12-19 IS IS4636A patent/IS4636A/is unknown
- 1997-12-23 NO NO976056A patent/NO308949B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-14 JP JP2008127145A patent/JP2008247922A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| JP2008247922A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| HU195952B (en) | Process for the separation of racemates of bicyclic imino-alpha-carboxylic acid esters | |
| JP2009120611A (ja) | エナンチオマーとして純粋なアゼチジン−２−カルボン酸の改良された製造方法 | |
| US6054594A (en) | Process for the production of enantiomerically enriched N-acylazetidine-2-carboxylic acids | |
| MXPA97010269A (es) | Proceso para la produccion de acido azetidin-2-carboxilico enantiomericamente puro | |
| EP1817273B1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| EP0784608B1 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| US5872296A (en) | Synthesis of optically active aminoindanol | |
| MXPA98008788A (en) | Improved process for the production of azetidin-2- carboxylic acid enantiomerically p | |
| US20080171885A1 (en) | Process for Preparation of Highly Pure Trandolapril | |
| HU216076B (hu) | Eljárás racém 0,0'-dibenzoil-borkősav enantiomerjeinek elválasztására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |