JPH05117170A - Ｌ−カルニチンの製造法 - Google Patents
Ｌ−カルニチンの製造法Info
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- JPH05117170A JPH05117170A JP4090890A JP9089092A JPH05117170A JP H05117170 A JPH05117170 A JP H05117170A JP 4090890 A JP4090890 A JP 4090890A JP 9089092 A JP9089092 A JP 9089092A JP H05117170 A JPH05117170 A JP H05117170A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
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- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラセミ体分
割および得られたＬ−カルニチンニトリル塩の鹸化によ
るＬ−カルニチンの製造法。 【構成】 光学的に活性のＮ−アセチルプロリンを分解
試薬として使用し、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラ
セミ体を分解し、得られたＬ−カルニチンニトリル塩を
鹸化する。 【効果】 Ｌ−カルニチンは、７０％の収量および高い
エナンチオマー純度で得られる。
割および得られたＬ−カルニチンニトリル塩の鹸化によ
るＬ−カルニチンの製造法。 【構成】 光学的に活性のＮ−アセチルプロリンを分解
試薬として使用し、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラ
セミ体を分解し、得られたＬ−カルニチンニトリル塩を
鹸化する。 【効果】 Ｌ−カルニチンは、７０％の収量および高い
エナンチオマー純度で得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、分解試薬としての光学
活性のＮ−アセチル−プロリンの使用下に、Ｄ，Ｌ−カ
ルニチンニトリル塩のラセミ体分割および得られたＬ−
カルニチンニトリル塩の鹸化によってＬ−カルニチンを
製造するための方法に関する。
活性のＮ−アセチル−プロリンの使用下に、Ｄ，Ｌ−カ
ルニチンニトリル塩のラセミ体分割および得られたＬ−
カルニチンニトリル塩の鹸化によってＬ−カルニチンを
製造するための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＢTとも呼称されるＬ−カルニ
チンは、栄養学的および製薬学的製剤の場合に、心筋障
害、慢性の血行障害の処置並びに作業能力の向上のため
に、ますます使用されている。Ｌ−カルニチンの最も多
くの化学的製造法は、カルニチン前駆物質のラセミ体分
割を包含している。光学活性の酸の使用下での前駆物質
Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドのラセミ体分割は、
公知である（ドイツ民主共和国特許第２３２１７号明細
書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第２９２７６７２号
明細書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３３４２７１
３号明細書）。まず、Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリ
ドが、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドから意図的
に得られなければならないことは、殊に不利である。従
って、直接的にカルニチンへ鹸化することができるＤ，
Ｌ−カルニチンニトリルクロリドの段階でのラセミ体分
割に対して、付加的な段階が必要である。
チンは、栄養学的および製薬学的製剤の場合に、心筋障
害、慢性の血行障害の処置並びに作業能力の向上のため
に、ますます使用されている。Ｌ−カルニチンの最も多
くの化学的製造法は、カルニチン前駆物質のラセミ体分
割を包含している。光学活性の酸の使用下での前駆物質
Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリドのラセミ体分割は、
公知である（ドイツ民主共和国特許第２３２１７号明細
書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第２９２７６７２号
明細書、ドイツ連邦共和国特許出願公開第３３４２７１
３号明細書）。まず、Ｄ，Ｌ−カルニチンアミドクロリ
ドが、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドから意図的
に得られなければならないことは、殊に不利である。従
って、直接的にカルニチンへ鹸化することができるＤ，
Ｌ−カルニチンニトリルクロリドの段階でのラセミ体分
割に対して、付加的な段階が必要である。
【０００３】また、カルニチン前駆物質Ｄ，Ｌ−３−ク
ロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
クロリドでのラセミ体分割は、公知であるが、しかし、
工業的規模では、完全に満足なものではない（欧州特許
出願公開第０１５７３１５号明細書および欧州特許出願
公開第０３１２７２６号明細書を参照のこと）。
ロル−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
クロリドでのラセミ体分割は、公知であるが、しかし、
工業的規模では、完全に満足なものではない（欧州特許
出願公開第０１５７３１５号明細書および欧州特許出願
公開第０３１２７２６号明細書を参照のこと）。
【０００４】例えば、一般にＤ，Ｌ−３−クロル−２−
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドま
たはＤ，Ｌ−エポキシプロピルトリメチルアンモニウム
クロリドのシアン化によって製造されるようなＤ，Ｌ−
カルニチンニトリル塩、例えばＤ，Ｌ−カルニチンニト
リルクロリドのラセミ体分割の共通の特徴は、水酸化物
への塩化物の変換、光学活性の酸との反応、ジアステレ
オマーの塩の分離および強酸を用いたこのジアステレオ
マーの塩の分解であり、この場合、光学活性のカルニチ
ンニトリル塩は取得され、かつ使用した光学活性の酸は
回収される。
ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドま
たはＤ，Ｌ−エポキシプロピルトリメチルアンモニウム
クロリドのシアン化によって製造されるようなＤ，Ｌ−
カルニチンニトリル塩、例えばＤ，Ｌ−カルニチンニト
リルクロリドのラセミ体分割の共通の特徴は、水酸化物
への塩化物の変換、光学活性の酸との反応、ジアステレ
オマーの塩の分離および強酸を用いたこのジアステレオ
マーの塩の分解であり、この場合、光学活性のカルニチ
ンニトリル塩は取得され、かつ使用した光学活性の酸は
回収される。
【０００５】カルニチンニトリルクロリドのラセミ体分
割のための光学活性の酸として、例えばＤ−酒石酸およ
びＤ−樟脳−１０−スルホン酸が、提案されたが、しか
し、僅少な可溶性の相違によって、ジアステレオマーの
塩の頻繁な再結晶化を必要にした。実際に、Ｄ−樟脳−
１０−スルホン酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の組
合わせた使用は、改善をもたらしたが（Ｅ．Ｓｔｒａｃ
ｋ他、Ｚ．ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ３１８，１２９
（１９６０））、しかしながら２つの分解試薬は、高い
費用を惹起し、工業的な使用方法を不適当にしている。
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の単独の使用の際に、この２
つのジアステレオマーの間の可溶性の相違は、僅少であ
り、このことが、再び収量を損なっている。
割のための光学活性の酸として、例えばＤ−酒石酸およ
びＤ−樟脳−１０−スルホン酸が、提案されたが、しか
し、僅少な可溶性の相違によって、ジアステレオマーの
塩の頻繁な再結晶化を必要にした。実際に、Ｄ−樟脳−
１０−スルホン酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の組
合わせた使用は、改善をもたらしたが（Ｅ．Ｓｔｒａｃ
ｋ他、Ｚ．ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ３１８，１２９
（１９６０））、しかしながら２つの分解試薬は、高い
費用を惹起し、工業的な使用方法を不適当にしている。
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の単独の使用の際に、この２
つのジアステレオマーの間の可溶性の相違は、僅少であ
り、このことが、再び収量を損なっている。
【０００６】また、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラ
セミ体分割のために、分解酸としての光学活性のＮ−ア
セチル−グルタミン酸の使用も公知である（特開昭４３
−８２４８号公報、オランダ公開特許第６６１４３２１
号明細書）。前記のラセミ体分割の際、天然に存在する
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸ではなくて、十分な量
で提供できなくとも、あるいはＤ−カルニチンニトリル
クロリドで得られなくてはならなくとも、その対掌体Ｎ
−アセチル−Ｄ−グルタミン酸が必要である。しかし、
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を分解試薬として使用
し、まず難溶性の塩を、ジアステレオマー混合物のＤ−
カルニチンニトリルおよびＮ−アセチル−Ｌ−グルタミ
ン酸から分離する際、光学的に純粋なＬ−カルニチン−
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩の母液からの取得
は、数回の分別結晶を必要とし、この場合、著量の収量
損失を受認しなければならない。
セミ体分割のために、分解酸としての光学活性のＮ−ア
セチル−グルタミン酸の使用も公知である（特開昭４３
−８２４８号公報、オランダ公開特許第６６１４３２１
号明細書）。前記のラセミ体分割の際、天然に存在する
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸ではなくて、十分な量
で提供できなくとも、あるいはＤ−カルニチンニトリル
クロリドで得られなくてはならなくとも、その対掌体Ｎ
−アセチル−Ｄ−グルタミン酸が必要である。しかし、
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸を分解試薬として使用
し、まず難溶性の塩を、ジアステレオマー混合物のＤ−
カルニチンニトリルおよびＮ−アセチル−Ｌ−グルタミ
ン酸から分離する際、光学的に純粋なＬ−カルニチン−
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩の母液からの取得
は、数回の分別結晶を必要とし、この場合、著量の収量
損失を受認しなければならない。
【０００７】前記のラセミ体分割の効率を改善し、かつ
望ましいＬ−カルニチンニトリル塩の光学的純度を高め
るために、特開昭６２−２８６９５９号公報（１９８
７）の記載には、まず、ジアステレオマーの塩の混合物
に、分別結晶を施し、引続き、主要なＬ−カルニチンニ
トリルの光学活性の陰イオンを含有する粗ジアステレオ
マーを、光学的に不活性の酸の陰イオン、殊に過塩素酸
塩または蓚酸塩と交換し、かつ生じた塩を、更に分別結
晶によって精製することが提案されている。しかし、こ
の第２の分別結晶によって、処理費用は本質的に高めら
れる。更に就中、ラセミ体分割の際に、生産規模での収
量は減少し、かつ使用のための費用および選択すべき光
学的に不活性の酸の回収が発生する。
望ましいＬ−カルニチンニトリル塩の光学的純度を高め
るために、特開昭６２−２８６９５９号公報（１９８
７）の記載には、まず、ジアステレオマーの塩の混合物
に、分別結晶を施し、引続き、主要なＬ−カルニチンニ
トリルの光学活性の陰イオンを含有する粗ジアステレオ
マーを、光学的に不活性の酸の陰イオン、殊に過塩素酸
塩または蓚酸塩と交換し、かつ生じた塩を、更に分別結
晶によって精製することが提案されている。しかし、こ
の第２の分別結晶によって、処理費用は本質的に高めら
れる。更に就中、ラセミ体分割の際に、生産規模での収
量は減少し、かつ使用のための費用および選択すべき光
学的に不活性の酸の回収が発生する。
【０００８】特開昭６２−２８６９５９号公報の記載に
は、分解試薬に、数多くの他のものとともに光学活性の
Ｎ−アセチル−プロリンも記載されているが、しかしな
がら、この酸がＬ−型で使用されるのかあるいはＤ−型
で使用されるのかについて記載されていない。Ｌ−カル
ニチンニトリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩
が、（ＤＬ）の塩よりも結晶化が困難で、かつ提案され
た第２の分別結晶を必要とするような、Ｎ−アセチル−
Ｌ−グルタミン酸の使用下での実施例に関して、当業者
は、天然に存在する原料、即ちＬ−プロリン、容易に得
られるＮ−アセチル−Ｌ−プロリンの使用下で、比較可
能な挙動を予期することができる。
は、分解試薬に、数多くの他のものとともに光学活性の
Ｎ−アセチル−プロリンも記載されているが、しかしな
がら、この酸がＬ−型で使用されるのかあるいはＤ−型
で使用されるのかについて記載されていない。Ｌ−カル
ニチンニトリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩
が、（ＤＬ）の塩よりも結晶化が困難で、かつ提案され
た第２の分別結晶を必要とするような、Ｎ−アセチル−
Ｌ−グルタミン酸の使用下での実施例に関して、当業者
は、天然に存在する原料、即ちＬ−プロリン、容易に得
られるＮ−アセチル−Ｌ−プロリンの使用下で、比較可
能な挙動を予期することができる。
【０００９】ドイツ連邦共和国特許第Ｐ４０１５５７
３．０号明細書に記載の方法では、光学活性のＮ−アセ
チル−２，２，５，５−テトラアルキルチアゾリジン−
４−カルボン酸が、分解試薬として、Ｄ，Ｌ−カルニチ
ンニトリルクロリドのラセミ体分割のために使用されて
いる。しかし、前記の分解試薬は、合成過程でのみ得ら
れるものであり、かつその側でラセミ体分割を必要とす
るものである。
３．０号明細書に記載の方法では、光学活性のＮ−アセ
チル−２，２，５，５−テトラアルキルチアゾリジン−
４−カルボン酸が、分解試薬として、Ｄ，Ｌ−カルニチ
ンニトリルクロリドのラセミ体分割のために使用されて
いる。しかし、前記の分解試薬は、合成過程でのみ得ら
れるものであり、かつその側でラセミ体分割を必要とす
るものである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、特開
昭６２−２８６９５９号公報に記載の方法に対して改善
されたＬ−カルニチンの製造法を示すことであり、これ
は、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラセミ体分割およ
び得られたＬ−カルニチンニトリル塩の鹸化を包含する
ものである。
昭６２−２８６９５９号公報に記載の方法に対して改善
されたＬ−カルニチンの製造法を示すことであり、これ
は、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラセミ体分割およ
び得られたＬ−カルニチンニトリル塩の鹸化を包含する
ものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】ラセミ体分割のために、
十分な量で、光学活性の形で存在し、場合によっては簡
単な方法で化学的に変性された分解試薬が使用されてい
る。更に、ラセミ体分割の際には、Ｌ−カルニチンニト
リルを含有するジアステレオマーは、難溶性で、高い光
学的純度および高い収量で得られ、ひいては特開昭６２
−２８６９５９号公報に記載の方法で必要とされた第２
の分別結晶を、不用にするものである。
十分な量で、光学活性の形で存在し、場合によっては簡
単な方法で化学的に変性された分解試薬が使用されてい
る。更に、ラセミ体分割の際には、Ｌ−カルニチンニト
リルを含有するジアステレオマーは、難溶性で、高い光
学的純度および高い収量で得られ、ひいては特開昭６２
−２８６９５９号公報に記載の方法で必要とされた第２
の分別結晶を、不用にするものである。
【００１２】Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラセミ体
分割、この場合、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩は、ジ
アステレオマーの塩の形成のために、水酸化物への変換
の後に、分解試薬としての光学活性のＮ−アセチルプロ
リンと反応し、この２つのジアステレオマーの塩の１つ
を、分別結晶によって分離し、かつＬ−カルニチンニト
リルの塩を含有する主要な画分を光学活性のＮ−アセチ
ルプロリンの分解の目的のために、光学的に不活性の強
酸で処理し、かつ分解試薬を分離し並びに得られたＬ−
カルニチンニトリル塩のＬ−カルニチンへの鹸化による
Ｌ−カルニチンの製造法が見出され、これは、分解試薬
として、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンを使用し、この場
合、ジアステレオマーの（ＬＬ）の塩が、分別結晶の際
に、高い光学的純度で、結晶体で得られ、かつＮ−アセ
チル−Ｌ−プロリンの分解および分離の後に得られたＬ
−カルニチンニトリル塩が、後結晶化せずに鹸化に供給
されることにより特徴付けられている。
分割、この場合、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩は、ジ
アステレオマーの塩の形成のために、水酸化物への変換
の後に、分解試薬としての光学活性のＮ−アセチルプロ
リンと反応し、この２つのジアステレオマーの塩の１つ
を、分別結晶によって分離し、かつＬ−カルニチンニト
リルの塩を含有する主要な画分を光学活性のＮ−アセチ
ルプロリンの分解の目的のために、光学的に不活性の強
酸で処理し、かつ分解試薬を分離し並びに得られたＬ−
カルニチンニトリル塩のＬ−カルニチンへの鹸化による
Ｌ−カルニチンの製造法が見出され、これは、分解試薬
として、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンを使用し、この場
合、ジアステレオマーの（ＬＬ）の塩が、分別結晶の際
に、高い光学的純度で、結晶体で得られ、かつＮ−アセ
チル−Ｌ−プロリンの分解および分離の後に得られたＬ
−カルニチンニトリル塩が、後結晶化せずに鹸化に供給
されることにより特徴付けられている。
【００１３】本発明による方法では、自体公知の方法
で、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル陽イオンおよび光学的
に不活性の酸の陰イオンからなり、製造条件下でしばし
ばＤ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドが重要である塩
が、水酸化物へ、即ち、Ｄ，Ｌ−３−シアノ−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウム水酸化物へ変換
される。これに関して、殊にＯＨ-の形の強塩基性の無
機または有機イオン交換体または電気透析器が適してい
る。このＤ，Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物を、好ま
しくは水溶液中で、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンと反応
させ、この場合、ジアステレオマーの（ＤＬ）および
（ＬＬ）の塩が形成される。Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリ
ル水酸化物とＮ−アセチル−Ｌ−プロリンとのモル比
は、好ましくは、約１対１である。しかし、付加的に、
光学的に不活性の有機カルボン酸、例えば殊に酢酸を一
緒に使用する場合には、モル比を１対０．５〜１対１の
間で選択することも可能であり、この場合、Ｄ，Ｌ−カ
ルニチンニトリル水酸化物のモル比は、Ｎ−アセチル−
Ｌ−プロリンおよび有機の光学的に不活性のカルボン酸
との総和に対して、再び約１対１である。
で、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル陽イオンおよび光学的
に不活性の酸の陰イオンからなり、製造条件下でしばし
ばＤ，Ｌ−カルニチンニトリルクロリドが重要である塩
が、水酸化物へ、即ち、Ｄ，Ｌ−３−シアノ−２−ヒド
ロキシプロピルトリメチルアンモニウム水酸化物へ変換
される。これに関して、殊にＯＨ-の形の強塩基性の無
機または有機イオン交換体または電気透析器が適してい
る。このＤ，Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物を、好ま
しくは水溶液中で、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンと反応
させ、この場合、ジアステレオマーの（ＤＬ）および
（ＬＬ）の塩が形成される。Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリ
ル水酸化物とＮ−アセチル−Ｌ−プロリンとのモル比
は、好ましくは、約１対１である。しかし、付加的に、
光学的に不活性の有機カルボン酸、例えば殊に酢酸を一
緒に使用する場合には、モル比を１対０．５〜１対１の
間で選択することも可能であり、この場合、Ｄ，Ｌ−カ
ルニチンニトリル水酸化物のモル比は、Ｎ−アセチル−
Ｌ−プロリンおよび有機の光学的に不活性のカルボン酸
との総和に対して、再び約１対１である。
【００１４】減圧下での留去および／または適当な有機
溶剤を用いた共沸蒸留によるジアステレオマーの塩混合
物の形成および混合物の脱水後に、ジアステレオマーの
塩は、分別結晶によって、有機溶剤の使用下でそれぞれ
お互いから分離される。
溶剤を用いた共沸蒸留によるジアステレオマーの塩混合
物の形成および混合物の脱水後に、ジアステレオマーの
塩は、分別結晶によって、有機溶剤の使用下でそれぞれ
お互いから分離される。
【００１５】Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン陰イオンを有
するジアステレオマーの塩は、著しい可溶性の相違を示
し、かつジアステレオマーの好ましい分離を可能にして
いる。驚異的なことに、ジアステレオマーの（ＬＬ）の
塩（Ｌ−カルニチンニトリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−プロ
リン酸塩）は、（ＤＬ）の塩よりも難溶性であり、従っ
て、高い光学的純度および高い収量で、結晶体として取
得することができる。ジアステレオマーの（ＤＬ）の塩
（Ｄ−カルニチンニトリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリ
ン）を含有する母液からの結晶体の分離後に、前記結晶
は、望ましい場合には再結晶化される。
するジアステレオマーの塩は、著しい可溶性の相違を示
し、かつジアステレオマーの好ましい分離を可能にして
いる。驚異的なことに、ジアステレオマーの（ＬＬ）の
塩（Ｌ−カルニチンニトリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−プロ
リン酸塩）は、（ＤＬ）の塩よりも難溶性であり、従っ
て、高い光学的純度および高い収量で、結晶体として取
得することができる。ジアステレオマーの（ＤＬ）の塩
（Ｄ−カルニチンニトリル−Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリ
ン）を含有する母液からの結晶体の分離後に、前記結晶
は、望ましい場合には再結晶化される。
【００１６】１対のジアステレオマー塩の分別結晶のた
めの溶剤として、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコール、
殊に（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、殊にアセトンおよびメチ
ルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）のような（Ｃ3〜Ｃ7）
ケトン、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンの
ような環式エーテル、Ｃ原子３〜７個を有するアルキレ
ングリコールエーテル、殊にエチレングリコールモノメ
チルエーテルまたはこの種の溶剤の混合物が使用され
る。ジアステレオマー分離液のための特に有利な処理法
は、無水ジアステレオマー混合物を、第一級Ｃ3〜Ｃ5ア
ルコール中で、殊にｎ−ブタノール中で溶解し、かつケ
トン、殊にアセトンの添加によって、より難溶性の（Ｌ
Ｌ）の塩を沈澱させることにある。ジアステレオマー混
合物からの（ＬＬ）の塩の結晶化のために、ｎ−ブタノ
ールおよびアセトンは、１対１〜１対４、殊に１対２．
５〜３．５の容量比で使用される。光学的純度の上昇の
ために、晶出し、分離された（ＬＬ）の塩を、好ましく
はアセトンまたはメチルイソブチルケトンで、更に成長
させることができおよび／または必要に応じて、再結晶
させることができ、この場合、好ましくは、同一の溶剤
を、例えばジアステレオマー分離液の際のように使用す
る。特に有利に、再結晶のために、ｎ−ブタノールおよ
びアセトンを、１対１．５〜２．５の容量比で使用す
る。
めの溶剤として、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコール、
殊に（Ｃ1〜Ｃ4）アルコール、殊にアセトンおよびメチ
ルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）のような（Ｃ3〜Ｃ7）
ケトン、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンの
ような環式エーテル、Ｃ原子３〜７個を有するアルキレ
ングリコールエーテル、殊にエチレングリコールモノメ
チルエーテルまたはこの種の溶剤の混合物が使用され
る。ジアステレオマー分離液のための特に有利な処理法
は、無水ジアステレオマー混合物を、第一級Ｃ3〜Ｃ5ア
ルコール中で、殊にｎ−ブタノール中で溶解し、かつケ
トン、殊にアセトンの添加によって、より難溶性の（Ｌ
Ｌ）の塩を沈澱させることにある。ジアステレオマー混
合物からの（ＬＬ）の塩の結晶化のために、ｎ−ブタノ
ールおよびアセトンは、１対１〜１対４、殊に１対２．
５〜３．５の容量比で使用される。光学的純度の上昇の
ために、晶出し、分離された（ＬＬ）の塩を、好ましく
はアセトンまたはメチルイソブチルケトンで、更に成長
させることができおよび／または必要に応じて、再結晶
させることができ、この場合、好ましくは、同一の溶剤
を、例えばジアステレオマー分離液の際のように使用す
る。特に有利に、再結晶のために、ｎ−ブタノールおよ
びアセトンを、１対１．５〜２．５の容量比で使用す
る。
【００１７】ジアステレオマーの（ＬＬ）の塩からのＮ
−アセチル−Ｌ−プロリンの分解および分解試薬の回収
のために、（ＬＬ）の塩を、自体公知の方法で、光学的
に不活性の強酸で処理する。好ましい実施態様によれ
ば、（ＬＬ）の塩の水溶液は、まずＨ+の形の陽イオン
交換体で処理し、この後Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン
を、水でＬ−カルニチンニトリル負荷の陽イオン交換体
から分離し；最終的に、光学的に不活性の強酸、殊に鉱
酸、好ましくは塩酸で、前記の酸のＬ−カルニチンニト
リル塩を溶離する。この溶離物は、光学的に不活性のＬ
−カルニチンニトリル塩を含有し、かつ更にＬ−カルニ
チンニトリル塩の精製も結晶化もせずに、Ｌ−カルニチ
ンへの自体公知の鹸化に導くことができる。また、前記
の実施態様の場合、生産規模でもほとんど定量的に、９
６％を上回って回収することができる。
−アセチル−Ｌ−プロリンの分解および分解試薬の回収
のために、（ＬＬ）の塩を、自体公知の方法で、光学的
に不活性の強酸で処理する。好ましい実施態様によれ
ば、（ＬＬ）の塩の水溶液は、まずＨ+の形の陽イオン
交換体で処理し、この後Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン
を、水でＬ−カルニチンニトリル負荷の陽イオン交換体
から分離し；最終的に、光学的に不活性の強酸、殊に鉱
酸、好ましくは塩酸で、前記の酸のＬ−カルニチンニト
リル塩を溶離する。この溶離物は、光学的に不活性のＬ
−カルニチンニトリル塩を含有し、かつ更にＬ−カルニ
チンニトリル塩の精製も結晶化もせずに、Ｌ−カルニチ
ンへの自体公知の鹸化に導くことができる。また、前記
の実施態様の場合、生産規模でもほとんど定量的に、９
６％を上回って回収することができる。
【００１８】選択的に、実際により少なく有利に、ジア
ステレオマーの（ＬＬ）の塩は、直接的に、光学活性の
強酸と反応することができ、詳細にはモル比１対１であ
る。この後、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンを、水を遊離
した反応混合物から、例えばアセトンのような適当な有
機溶剤または例えばアセトン／エタノールのような有機
溶剤混合物で、抽出し、この場合、使用した光学的に不
活性の酸のＬ−カルニチンニトリル塩が、残分として残
留し、かつ鹸化に導かれる。
ステレオマーの（ＬＬ）の塩は、直接的に、光学活性の
強酸と反応することができ、詳細にはモル比１対１であ
る。この後、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンを、水を遊離
した反応混合物から、例えばアセトンのような適当な有
機溶剤または例えばアセトン／エタノールのような有機
溶剤混合物で、抽出し、この場合、使用した光学的に不
活性の酸のＬ−カルニチンニトリル塩が、残分として残
留し、かつ鹸化に導かれる。
【００１９】勿論、一般にまた、ジアステレオマー分離
液からのジアステレオマーの（ＤＬ）の塩を含有する母
液並びに再結晶からの母液を、分解試薬の回収のために
記載した方法で処理する。
液からのジアステレオマーの（ＤＬ）の塩を含有する母
液並びに再結晶からの母液を、分解試薬の回収のために
記載した方法で処理する。
【００２０】Ｌ−カルニチンへのＬ−カルニチンニトリ
ル塩の変換は、公知の方法で、鉱酸、殊に塩酸での加熱
および得られたＬ−カルニチン塩からの無機酸の陰イオ
ンの分離によって、好ましくは陰イオン交換体の使用下
で行われる。
ル塩の変換は、公知の方法で、鉱酸、殊に塩酸での加熱
および得られたＬ−カルニチン塩からの無機酸の陰イオ
ンの分離によって、好ましくは陰イオン交換体の使用下
で行われる。
【００２１】分解試薬としてのＮ−アセチル−Ｌ−プロ
リンの使用は、（ＬＬ）の塩の分離を、結晶性の光学的
に純粋な形および高い収量で、可能にしている。従っ
て、公知技術の水準に相応する第２の分別結晶は、不用
である。更に、分解試薬は、ほとんど当量的に、多くの
場合には９７〜９９．５％で回収することができる。
（ＤＬ）−カルニチンニトリルクロリドから開始して、
Ｌ−カルニチンは、本発明による方法で、７０％の収量
および高いエナンチオマー純度で得られるものである。
リンの使用は、（ＬＬ）の塩の分離を、結晶性の光学的
に純粋な形および高い収量で、可能にしている。従っ
て、公知技術の水準に相応する第２の分別結晶は、不用
である。更に、分解試薬は、ほとんど当量的に、多くの
場合には９７〜９９．５％で回収することができる。
（ＤＬ）−カルニチンニトリルクロリドから開始して、
Ｌ−カルニチンは、本発明による方法で、７０％の収量
および高いエナンチオマー純度で得られるものである。
【００２２】
例 １ Ｌ−Ｎ−アセチルプロリンを用いたＤ，Ｌ−カルニチン
ニトリルクロリドのラセミ体分割 ａ）ジアステレオマーの塩の形成および（ＬＬ）の塩の
分離 約６％のＤ，Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物水溶液１
モルを、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリン１５８．２ｇ（１．
００６モル）（Ｌ−ＮＡＰ、［α］D 20＝−１１６°＝
１、Ｈ2Ｏ）の添加によって、ｐＨ５．５に調節し、淡
黄色に着色した溶液を真空中で６０℃で濃縮した。残分
（黄色の油３３６ｇ）を、ｎ−ブタノール２５０ｍｌ中
に溶解し、かつ完全脱水のために、部分真空中で（排出
温度７０℃）、水分離器を介して留去する（水相約３０
ｍｌ）。沸点で、アセトン７５０ｍｌを添加された溶液
が得られた。室温への放置冷却の際に、溶液は結晶化を
開始した。懸濁液を、更に２時間、室温で撹拌し、沈澱
物を吸引濾過し、かつアセトンで洗浄した。引続き、ア
セトン湿潤の粗塩の対に、再結晶化のために、ｎ−Ｂｕ
ＯＨ２００ｍｌを添加し、かつ残留アセトン（約３５ｍ
ｌ）の蒸留下に加熱した。約１００℃で、固体は、溶液
中に溶解した。溶液が沸騰している間に、緩徐にアセト
ンを添加し、この場合、沈澱物が沈澱した。室温への放
置冷却の後に、更に２時間、前記温度で撹拌した。引続
き、固体を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、７０℃で真
空中で乾燥させた：無色の（ＬＬ）の塩１１７．０ｇ
（０．３９１モル；理論値の７８．２％）。
ニトリルクロリドのラセミ体分割 ａ）ジアステレオマーの塩の形成および（ＬＬ）の塩の
分離 約６％のＤ，Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物水溶液１
モルを、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリン１５８．２ｇ（１．
００６モル）（Ｌ−ＮＡＰ、［α］D 20＝−１１６°＝
１、Ｈ2Ｏ）の添加によって、ｐＨ５．５に調節し、淡
黄色に着色した溶液を真空中で６０℃で濃縮した。残分
（黄色の油３３６ｇ）を、ｎ−ブタノール２５０ｍｌ中
に溶解し、かつ完全脱水のために、部分真空中で（排出
温度７０℃）、水分離器を介して留去する（水相約３０
ｍｌ）。沸点で、アセトン７５０ｍｌを添加された溶液
が得られた。室温への放置冷却の際に、溶液は結晶化を
開始した。懸濁液を、更に２時間、室温で撹拌し、沈澱
物を吸引濾過し、かつアセトンで洗浄した。引続き、ア
セトン湿潤の粗塩の対に、再結晶化のために、ｎ−Ｂｕ
ＯＨ２００ｍｌを添加し、かつ残留アセトン（約３５ｍ
ｌ）の蒸留下に加熱した。約１００℃で、固体は、溶液
中に溶解した。溶液が沸騰している間に、緩徐にアセト
ンを添加し、この場合、沈澱物が沈澱した。室温への放
置冷却の後に、更に２時間、前記温度で撹拌した。引続
き、固体を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、７０℃で真
空中で乾燥させた：無色の（ＬＬ）の塩１１７．０ｇ
（０．３９１モル；理論値の７８．２％）。
【００２３】 Ｃ14Ｈ25Ｎ3Ｏ4（２９９．３７）計算値の分析： Ｃ ５６．１７ Ｈ ８．４２ Ｎ １４．０４ 実測値 Ｃ ５６．０１ Ｈ ８．５５ Ｎ １４．２
３ ［α］D 20＝−６９．４°（水、ｃ＝１） ｂ）ジアステレオマーの（ＬＬ）の塩の分解 （ＬＬ）の塩１０４．８ｇ（０．３５モル）を、水約９
００ｍｌ中に溶解し、かつイオン交換樹脂Ｌｅｗａｔｉ
ｔ ＳＰ １１２／Ｈ+型０．５ｌで充填したガラスカ
ラムを介してポンプ輸送した（滞留時間：２時間）。溶
離物中のｐＨ値は、ｐＨ１．８に低下し、かつ水で溶離
するにつれて、緩徐に再び上昇した。ｐＨ３．３までの
溶離物を、定量分析的な含量測定により（ＮａＯＨ０．
１ｎ）、合わせ、真空中で濃縮し、かつ残留残分を真空
中で、７５℃で乾燥させた：淡く着色したＬ−Ｎ−アセ
チルプロリン５４．８ｇ（０．３４９モル；９９．６
％）。［α］D 20＝−１１５．８°（水、ｃ＝１）イオ
ン交換カラムを、水で洗浄した後に、１０％の塩酸でｐ
Ｈ４〜５に溶離した。ライネッケ塩を有する溶離物中
に、カルニチンニトリルクロリドが、もはや検出されな
くなるまでの間は、塩酸をカラムを介してポンプ輸送し
た。
３ ［α］D 20＝−６９．４°（水、ｃ＝１） ｂ）ジアステレオマーの（ＬＬ）の塩の分解 （ＬＬ）の塩１０４．８ｇ（０．３５モル）を、水約９
００ｍｌ中に溶解し、かつイオン交換樹脂Ｌｅｗａｔｉ
ｔ ＳＰ １１２／Ｈ+型０．５ｌで充填したガラスカ
ラムを介してポンプ輸送した（滞留時間：２時間）。溶
離物中のｐＨ値は、ｐＨ１．８に低下し、かつ水で溶離
するにつれて、緩徐に再び上昇した。ｐＨ３．３までの
溶離物を、定量分析的な含量測定により（ＮａＯＨ０．
１ｎ）、合わせ、真空中で濃縮し、かつ残留残分を真空
中で、７５℃で乾燥させた：淡く着色したＬ−Ｎ−アセ
チルプロリン５４．８ｇ（０．３４９モル；９９．６
％）。［α］D 20＝−１１５．８°（水、ｃ＝１）イオ
ン交換カラムを、水で洗浄した後に、１０％の塩酸でｐ
Ｈ４〜５に溶離した。ライネッケ塩を有する溶離物中
に、カルニチンニトリルクロリドが、もはや検出されな
くなるまでの間は、塩酸をカラムを介してポンプ輸送し
た。
【００２４】塩酸を用いた溶離によって、イオン交換体
は、水で洗浄した後、既に次の塩の対の分解物のため
に、再び再生される。
は、水で洗浄した後、既に次の塩の対の分解物のため
に、再び再生される。
【００２５】ｃ）ジアステレオマーの（ＤＬ）の塩の分
解 （ＬＬ）の塩の沈澱並びに（ＬＬ）の塩の再結晶の合わ
せた母液を、有機溶剤の除去のために、まず常圧で７０
℃まで（アセトン）および引続き部分真空中で蒸留した
（ｎ−ＢｕＯＨ）。油の残分を、水１５００ｍｌ中に溶
解し、残存ブタノールの除去のために、真空中で剥離し
た。容易に着色した溶液を、塩の対の分解のために、前
記の強酸性イオン交換体を介してポンプ輸送した。溶離
物（滴定により、ｐＨ３．３までに含量制御）を回転さ
せ、かつ真空中で、７０℃で乾燥させた：淡く着色した
Ｌ−Ｎ−アセチルプロリン９３．０ｇ（０．５９２モ
ル；９６．２％）。［α］D 20＝−１１５．８°（水、
ｃ＝１）従って、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリンの全回収量
９７．４％であった。
解 （ＬＬ）の塩の沈澱並びに（ＬＬ）の塩の再結晶の合わ
せた母液を、有機溶剤の除去のために、まず常圧で７０
℃まで（アセトン）および引続き部分真空中で蒸留した
（ｎ−ＢｕＯＨ）。油の残分を、水１５００ｍｌ中に溶
解し、残存ブタノールの除去のために、真空中で剥離し
た。容易に着色した溶液を、塩の対の分解のために、前
記の強酸性イオン交換体を介してポンプ輸送した。溶離
物（滴定により、ｐＨ３．３までに含量制御）を回転さ
せ、かつ真空中で、７０℃で乾燥させた：淡く着色した
Ｌ−Ｎ−アセチルプロリン９３．０ｇ（０．５９２モ
ル；９６．２％）。［α］D 20＝−１１５．８°（水、
ｃ＝１）従って、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリンの全回収量
９７．４％であった。
【００２６】リサイクル運転で、水性のＬ−ＮＡＰ溶離
物を合わせ、濃厚にし、かつ約１３％の水溶液として
（水中で、室温でのＬ−ＮＡＰの可溶性：１６％）再び
分解過程に導いた。
物を合わせ、濃厚にし、かつ約１３％の水溶液として
（水中で、室温でのＬ−ＮＡＰの可溶性：１６％）再び
分解過程に導いた。
【００２７】ｄ）Ｌ−カルニチンニトリルクロリドの鹸
化およびＬ−カルニチンの単離 （ＬＬ）の塩の分解物から塩酸性のＬ−カルニチンニト
リルクロリド溶離物を、真空中で乾燥のために回転さ
せ、油の結晶性残分に３７％の塩酸１２０ｇ（１．２３
モル）を添加し、かつ標準条件下で鹸化した。５℃への
冷却の後に、沈澱した塩化アンモニウムを吸引濾過し、
冷たい濃厚なＨＣｌで後洗浄した。画分を、真空中で乾
燥するまで回転させた。油の結晶性残分を、水３００ｍ
ｌ中に溶解し、かつアンバーライトＩＲＡ４１０／ＯＨ
-型０．５ｍｌで充填されたガラスカラムを介して、ポ
ンプ輸送した。引続き、透明な溶液を、濃縮し、残分を
ｎ−ＢｕＯＨ１２５ｍｌ中に溶解し、かつ完全脱水のた
めに、水分離器で部分真空中で加熱した。この場合、既
に結晶性の沈澱物が沈澱した。引続き、沸点で、アセト
ン１２５ｍｌを添加し、かつ更に３０分間、還流しなが
ら撹拌した。２０℃への放置冷却の後に、１時間、後撹
拌し、沈澱物を吸引濾過し、アセトンで後洗浄し、かつ
７５℃で真空中で乾燥させた：無色のＬ−カルニチン５
１．０ｇ（０．３１６モル）（（ＬＬ）の塩に対して９
０．２％）。［α］D 20＝−３１．７°（水、ｃ＝１） ＨＰＬＣ：＞９９％ 例 ２ Ｌ−Ｎ−アセチルプロリンおよび酢酸を用いたＤ，Ｌ−
カルニチンニトリル水酸化物のジアステレオマーの塩の
形成 約６％のＤ，Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物の溶液
０．５モルに、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリン４７．１５ｇ
（０．３モル）および酢酸１２ｇ（０．２モル）を添加
した。ｐＨ６を有する淡く着色した溶液を得た。真空中
での塩の対の溶液の濃縮の後に、油の１５５．３ｇを
得、これに、ｎ−ブタノール１２５ｍｌを添加し完全脱
水のために部分真空中で、水分離器を介して蒸留した
（水相２５ｍｌ）。この残分に、沸点でアセトン３７５
ｍｌを添加した。溶液の放置冷却の際に、結晶性の沈澱
物が沈澱し、この沈澱物を吸引濾過および洗浄後に、ア
セトンで、ｎ−ＢｕＯＨ１００ｍｌ中で加熱した。アセ
トンの留去の間に、約１００℃で、沈澱物は溶解した。
引続き、沸点で、アセトン２００ｍｌを添加し、この場
合、結晶形成が生じた。２０℃への放置冷却の後に、更
に２時間、後撹拌し、沈澱物を吸引濾過し、アセトンで
後洗浄し、かつ７５℃で真空中で乾燥させた：無色の
（ＬＬ）の塩５１．５ｇ（０．１７２モル；理論値の６
８．８％）。
化およびＬ−カルニチンの単離 （ＬＬ）の塩の分解物から塩酸性のＬ−カルニチンニト
リルクロリド溶離物を、真空中で乾燥のために回転さ
せ、油の結晶性残分に３７％の塩酸１２０ｇ（１．２３
モル）を添加し、かつ標準条件下で鹸化した。５℃への
冷却の後に、沈澱した塩化アンモニウムを吸引濾過し、
冷たい濃厚なＨＣｌで後洗浄した。画分を、真空中で乾
燥するまで回転させた。油の結晶性残分を、水３００ｍ
ｌ中に溶解し、かつアンバーライトＩＲＡ４１０／ＯＨ
-型０．５ｍｌで充填されたガラスカラムを介して、ポ
ンプ輸送した。引続き、透明な溶液を、濃縮し、残分を
ｎ−ＢｕＯＨ１２５ｍｌ中に溶解し、かつ完全脱水のた
めに、水分離器で部分真空中で加熱した。この場合、既
に結晶性の沈澱物が沈澱した。引続き、沸点で、アセト
ン１２５ｍｌを添加し、かつ更に３０分間、還流しなが
ら撹拌した。２０℃への放置冷却の後に、１時間、後撹
拌し、沈澱物を吸引濾過し、アセトンで後洗浄し、かつ
７５℃で真空中で乾燥させた：無色のＬ−カルニチン５
１．０ｇ（０．３１６モル）（（ＬＬ）の塩に対して９
０．２％）。［α］D 20＝−３１．７°（水、ｃ＝１） ＨＰＬＣ：＞９９％ 例 ２ Ｌ−Ｎ−アセチルプロリンおよび酢酸を用いたＤ，Ｌ−
カルニチンニトリル水酸化物のジアステレオマーの塩の
形成 約６％のＤ，Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物の溶液
０．５モルに、Ｌ−Ｎ−アセチルプロリン４７．１５ｇ
（０．３モル）および酢酸１２ｇ（０．２モル）を添加
した。ｐＨ６を有する淡く着色した溶液を得た。真空中
での塩の対の溶液の濃縮の後に、油の１５５．３ｇを
得、これに、ｎ−ブタノール１２５ｍｌを添加し完全脱
水のために部分真空中で、水分離器を介して蒸留した
（水相２５ｍｌ）。この残分に、沸点でアセトン３７５
ｍｌを添加した。溶液の放置冷却の際に、結晶性の沈澱
物が沈澱し、この沈澱物を吸引濾過および洗浄後に、ア
セトンで、ｎ−ＢｕＯＨ１００ｍｌ中で加熱した。アセ
トンの留去の間に、約１００℃で、沈澱物は溶解した。
引続き、沸点で、アセトン２００ｍｌを添加し、この場
合、結晶形成が生じた。２０℃への放置冷却の後に、更
に２時間、後撹拌し、沈澱物を吸引濾過し、アセトンで
後洗浄し、かつ７５℃で真空中で乾燥させた：無色の
（ＬＬ）の塩５１．５ｇ（０．１７２モル；理論値の６
８．８％）。
【００２８】塩の中のＬ−カルニチンニトリル含量のた
めに、キラ−モニター（ＨＰＬＣ）を用いたジアステレ
オマーの塩の試験は、９６．９％ｅｅを生じた。
めに、キラ−モニター（ＨＰＬＣ）を用いたジアステレ
オマーの塩の試験は、９６．９％ｅｅを生じた。
【００２９】（ＬＬ）の塩１５ｇ（５９ミリモル）を、
水中に溶解し、塩酸でｐＨ２に調節した。引続き、溶液
を乾燥のために回転させ、かつ残分をエタノール中に収
容した。この後、新たに乾燥のために回転させ、引続き
残分をアセトン５０ｍｌと一緒に撹拌した。不溶性のＬ
−カルニチンニトリルクロリドを、吸引濾過し、かつア
セトンで洗浄した。乾燥後に、回転値［α］D 20＝−２
６．４°（水、ｃ＝１）を有するＬ−カルニチンニトリ
ルクロリド８．５ｇ（４７．６ミリモル；ＬＬの塩に対
して９５．２％） 例 ３ 例１と同様にラセミ体分割を実施したが、Ｄ，Ｌ−カル
ニチンニトリルクロリド１２０モルを使用した。粗製
（ＬＬ）の塩の分離のために、ジアステレオマーの塩１
モル当り、ｎ−ブタノール２５０ｍｌを溶解のためにお
よびアセトン７５０ｍｌを沈澱のために使用した。再結
晶化のために、塩１モル当り、ｎ−ブタノール２００ｍ
ｌで溶解し、アセトン４００ｍｌで沈澱させた。純粋な
（ＬＬ）の塩の収量：５２．３モル；理論値の８７．２
％；Ｌ−カルニチンニトリルクロリドのエナンチオマー
純度を、塩の測定により、キラ−モニター（ＨＰＬＣ、
標準外）に関して測定した：９６．８％ｅｅ。例１ｂに
よる（ＬＬ）の塩の分解の際に、使用したＮ−アセチル
−Ｌ−プロリン９６．９％を回収した。塩酸性のＬ−カ
ルニチンニトリルクロリドの溶離物を、例１ｄにより、
Ｌ−カルニチンへ変換した。
水中に溶解し、塩酸でｐＨ２に調節した。引続き、溶液
を乾燥のために回転させ、かつ残分をエタノール中に収
容した。この後、新たに乾燥のために回転させ、引続き
残分をアセトン５０ｍｌと一緒に撹拌した。不溶性のＬ
−カルニチンニトリルクロリドを、吸引濾過し、かつア
セトンで洗浄した。乾燥後に、回転値［α］D 20＝−２
６．４°（水、ｃ＝１）を有するＬ−カルニチンニトリ
ルクロリド８．５ｇ（４７．６ミリモル；ＬＬの塩に対
して９５．２％） 例 ３ 例１と同様にラセミ体分割を実施したが、Ｄ，Ｌ−カル
ニチンニトリルクロリド１２０モルを使用した。粗製
（ＬＬ）の塩の分離のために、ジアステレオマーの塩１
モル当り、ｎ−ブタノール２５０ｍｌを溶解のためにお
よびアセトン７５０ｍｌを沈澱のために使用した。再結
晶化のために、塩１モル当り、ｎ−ブタノール２００ｍ
ｌで溶解し、アセトン４００ｍｌで沈澱させた。純粋な
（ＬＬ）の塩の収量：５２．３モル；理論値の８７．２
％；Ｌ−カルニチンニトリルクロリドのエナンチオマー
純度を、塩の測定により、キラ−モニター（ＨＰＬＣ、
標準外）に関して測定した：９６．８％ｅｅ。例１ｂに
よる（ＬＬ）の塩の分解の際に、使用したＮ−アセチル
−Ｌ−プロリン９６．９％を回収した。塩酸性のＬ−カ
ルニチンニトリルクロリドの溶離物を、例１ｄにより、
Ｌ−カルニチンへ変換した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウス フートマツハー ドイツ連邦共和国 ゲルンハウゼン レル ヒエンヴエーク 18 (72)発明者 ヘルベルト クレンク ドイツ連邦共和国 ハーナウ ９ グライ ヴイツツアー シユトラーセ 21
Claims (5)
- 【請求項１】 Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩のラセミ
体分割により、Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩を、ジア
ステレオマーの塩の形成のために、水酸化物への変換の
後に、分解試薬としての光学活性のＮ−アセチルプロリ
ンと反応させ、２つのうちの１つのジアステレオマーの
塩を分別結晶によって分離させ、かつ主要なＬ−カルニ
チンニトリルの塩を有する画分を、光学活性のＮ−アセ
チルプロリンの分解の目的のために、光学的に不活性の
強酸で処理し、かつ分解試薬を分離させ、かつ得られた
Ｌ−カルニチンニトリル塩を鹸化してＬ−カルニチンに
変えることによってＬ−カルニチンを製造する方法にお
いて、分解試薬としてＮ−アセチル−Ｌ−プロリンを使
用し、この場合、ジアステレオマー（ＬＬ）の塩を、分
別結晶の際に、高度な光学的純度で結晶状態で得、かつ
Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンの分解および分離の後に得
られたＬ−カルニチンニトリル塩を、後結晶化せずに鹸
化に供給することを特徴とする、Ｌ−カルニチンの製造
法。 - 【請求項２】 Ｄ，Ｌ−カルニチンニトリル塩を、水溶
液中で強塩基性イオン交換体を用いる処理によってＤ，
Ｌ−カルニチンニトリル水酸化物へ変換させる、請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 ジアステレオマーの塩の混合物から、低
級アルコールまたはアルコール混合物中のジアステレオ
マーの塩の無水溶液に低級ケトンまたはケトン混合物を
添加することにより、（ＬＬ）の塩を晶出させる、請求
項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 結晶の形で分離したジアステレオマー
(ＬＬ)の塩を、必要に応じて、この同じジアステレオマ
ー(ＬＬ)の塩の再結晶後に、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリ
ンの分解および回収のために、強酸性イオン交換体で処
理し、かつ強力な光学的に不活性の酸を用いた溶離によ
り、前記の酸のＬ−カルニチンニトリル塩を水溶液の形
で取得する、請求項１から３までのいずれか１項記載の
方法。 - 【請求項５】 （ＬＬ）の塩の結晶化のために、ｎ−ブ
タノールおよびアセトンを、１対１〜１対４の容量比で
使用する、請求項３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111913A DE4111913A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus d,l-carnitinnitrilsalzen |
| DE4111913.4 | 1991-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117170A true JPH05117170A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=6429412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4090890A Pending JPH05117170A (ja) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | Ｌ−カルニチンの製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166426A (ja) |
| EP (1) | EP0508133B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05117170A (ja) |
| AT (1) | ATE118476T1 (ja) |
| CA (1) | CA2065806A1 (ja) |
| DE (2) | DE4111913A1 (ja) |
| ES (1) | ES2068624T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008231046A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性カルニチンアミドハロゲン化物の精製方法 |
| JP2009102263A (ja) * | 2007-10-24 | 2009-05-14 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | Ｌ−カルニチンの単離精製方法 |
Families Citing this family (6)
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