JPS6121939B2

JPS6121939B2 -

Info

Publication number: JPS6121939B2
Application number: JP12817184A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Kimoto
Original assignee: KONGO CHEMICAL
Current assignee: KONGO CHEMICAL
Priority date: 1984-06-21
Filing date: 1984-06-21
Publication date: 1986-05-29
Also published as: JPS617238A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、下記式で示される dl−クロルプレナリンの工業的に有利な光学分割
法に関するものである。

〔従来の技術〕

dl−クロルプレナリンは気管支攣縮物質の遊離
抑制作用を有し、気管支筋を特異的に緩解するの
で、気管支喘息等の呼吸器系疾患に使用されてい
る。光学活性体のｌ−クロルプレナリンは、更に
優れた薬理作用を有する事が知られているにも拘
わらず、その光学活性体の分離方法についての報
告は見当らない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明は、安価な原料を用いて容易な操作で効
率良く光学分割を行う事が出来、高品質の光学活
性体を得る事が出来ると共に、これに使用する光
学分割剤の回収率も高くて、工業生産業上有利な
方法を見出そうとするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、反応溶媒として水、メタノール、
エタノール等を用い、光学分割剤としては安価で
しかも大量入手が容易なｄ−酒石酸、Ｌ−グルタ
ミン酸、Ｌ−アスパラギン酸等を選び、更にこれ
らアミノ酸のアセチル、ベンゾイル、クロルベン
ゾイル、ニトロベンゾイル等のアシル誘導体や、
ｄ−酒石酸のアシル誘導体やアミド或はアニリド
誘導体等の比較的簡単な化合物を合成し、dl−ク
ロルプレナリンとの塩の生成について種々検討し
た。

殆どの場合、ジアステレオマー塩の結晶が析出
しないで飴状となつたり、ラセミ体のまま結晶化
したりして光学分割の目的を果す事が出来なかつ
たが、これらの中でただニトロタルトラニル酸と
ｌ−クロルプレナリンとからなるジアステレオマ
ー塩のみが特異的に水に殆ど溶けない結晶を生成
し、ｄ−クロルプレナリンの塩は結晶しない事を
発見した。

更に本発明者はこの事実に基き、水を溶媒とし
て用いて、１モルのdl−クロルプレナリンに1/2
モルのニトロタルトラニル酸と1/2モルの塩酸と
を同時に作用させ、ｌ−クロルプレナリンとニト
ロタルトラニル酸からなるジアステレオマー塩の
二水和物を結晶として析出させ、ｄ−クロルプレ
ナリンは水に易溶性の塩酸塩にして両者を効率良
く分離する事に成功し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、下記式で示されるdl−ク
ロルプレナリンに、該dl−クロルプレナリンの1/2当量の下記一般式
で示されるニトロタルトラニル酸と無機酸或は有機酸とを水中で反応させて水に難溶
性のｌ−クロルプレナリン・ニトロタルトラニル
酸塩の結晶を生成し、該ｌ−クロルプレナリン・
ニトロタルトラニル酸塩の結晶と水に溶けたｄ−
クロルプレナリンの無機酸又は有機酸との塩を分
離することを特徴とするdl−クロルプレナリンの
光学分割法にかかるものである。

ここで、光学分割用に使用する前記一般式で
示されるニトロタルトラニル酸は、メタニトロ体
及びパラニトロ体が使用出来る。これらはｄ−酒
石酸に無水酢酸を反応させて得られるジアセチル
酒石酸無水物を、クロロホルム中でメタニトロア
ニリン或はパラニトロアニリンと加温反応させ、
冷後水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホル
ム溶液から抽出すると同時に加水分解を行つてア
セチル基を脱し、液を塩酸で酸性にすることによ
り容易に結晶を得る事が出来る。このニトロタル
トラニル酸は塩酸酸性の水及びアンモニア水には
比較的安定で、取り扱いも容易であり、又水には
溶け難いのでその回収率も非常に良く、光学分割
剤として優れている。

ｌ−クロルプレナリン・ニトロタルトラニル酸
塩を形成させる際に使用する無機酸としては塩
酸、硫酸、リン酸等、又有機酸としては酢酸、マ
レイン酸等が挙げられるが、ｄ−クロルプレナリ
ンを水に溶け易い塩にしてｌ体ジアステレオマー
塩を分離可能とするものであれば使用可能であ
る。

〔作用〕

ｌ−クロルプレナリンのニトロタルトラニル酸
塩は、新規なジアステレオマー塩で比較的安定な
化合物であり、その二水和物は非常に結晶化し易
く水には殆ど溶けないから、光学分割に際し殆ど
定量的に結晶となつて析出し、又ｄ−クロルプレ
ナリンはニトロタルトラニル酸とは塩を形成せ
ず、塩酸塩のままであり、このｄ−クロルプレナ
リン塩酸塩は水に非常によく溶けるので、過す
る事により両者を容易に分離する事が出来る。結
晶は水洗によりｌ体を損失する事無く、ｄ体を完
全に除去する事が出来る。

ジアステレオマー塩結晶に希塩酸を加えてかき
混ぜれば、簡単にニトロタルトテニル酸が脱れて
結晶となつて析出し、ｌ−クロルプレナリンは塩
酸塩となつて水に溶ける。このｌ−クロルプレナ
リン塩酸塩水溶液及び前記ｄ−クロルプロレナリ
ン塩酸塩含有液をアルカリ性にしてやれば、そ
れぞれｌ体とｄ体に分割された高品質の光学活性
クロルプレナリンを得る事が出来、その操作も容
易である。

本発明の方法は、ｌ体のみのジアステレオマー
塩を生成させればよいので、一般に行われている
ジアステレオマー塩による光学分割法に比し、効
果を損う事無く分割剤の使用量を半分に減らす事
が出来るので優れており、又この為に分割剤の回
収作業を一段と容易にしている。

〔実施例〕

以下、実施例に基づき本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。

実施例１ 2.0の水に粉末状のパラニトロタルトラニル
酸〔〔α〕^２０ _Ｄ＝＋106.2゜（ｃ＝0.3、ジメチルホル
ムアミド）、m.p.216.5℃〕135ｇ及び濃塩酸45ml
を加え、40℃に加温し、撹拌しながらdl−クロル
プレナリン213.5ｇを加えると結晶形が変化し、
ｌ−クロルプレナリンのパラニトロタルトラニル
酸塩の結晶が析出した。40℃で２時間撹拌を続け
た後、室温にし、過、水洗、乾燥し、ｌ−クロ
ルプレナリン・パラニトロタルトラニル酸塩二水
和物の白色結晶259ｇを得た〔含量100.3％（非水
滴定法、無水物換算）、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋24.0゜（ｃ＝
1.0、ジメチルホルムアミド）、m.p.101.0℃（分
解）、水分6.9％（カールフイツシヤー法）〕。収率
はほぼ定量的であつた。元素分析値は次の通りで
あつた。

元素分析 C₂₁H₂₆ClN₃O₈・2H₂Oとして計算値(%)；Ｃ：48.51、Ｈ：5.82、Ｎ：8.08 実測値(%)；Ｃ：48.21、Ｈ：5.84、Ｎ：8.03 この結晶を水1.5に懸濁し、濃塩酸100mlを加
え、室温で撹拌し続けると、結晶は一旦溶解し、
代つてパラニトロタルトラニル酸の白色針状結晶
が析出した。２時間撹拌した後、過、水洗、乾
燥し、パラニトロタルトラニル酸130ｇを回収し
た〔含量100.1％（アルカリ滴定法）、〔α〕^２０ _Ｄ＝
＋
107.0゜（ｃ＝0.3、ジメチルホルムアミド）、m.
p.216.2℃〕。次いで液と洗浄水とを合し、活性
炭処理して得られた無色液にクロロホルムを加
え、更にアンモニア水を加えてアルカリ性とな
し、分液した。クロロホルム溶液を水洗、乾燥、
濃縮し、ｌ−クロルプレナリン塩基の白色結晶
106ｇを得た〔含量100.1％（非水滴定法）、〔α〕
^２０ _Ｄ＝−71.3゜（ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミ
ド）、m.p.90.2℃〕。収率はほぼ定量的であつた。

ｌ−クロルプレナリン・パラニトロタルトラニ
ル酸塩の結晶取後の液には、ｄ−クロルプレ
ナリン塩酸塩が含まれている。ｌ−クロルプレナ
リン塩基を得た時と同様な処理を行い、ｄ−クロ
ルプレナリン塩基の白色結晶104ｇを得た〔収率
97.4％、含量99.9％（非水滴定法）、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋
66.6゜（ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド）、m.
p.90.8℃〕。

前述のｌ−クロルプレナリン塩基に当量の塩化
水素をアルコール中で反応させて得られた結晶を
アルコールより再結晶し、ｌ−クロルプレナリン
塩酸塩の白色砂状結晶を得た〔含量100.0％（非
水滴定法）、〔α〕^２０ _Ｄ＝−64.5゜（ｃ＝1.0、ジメ
チ
ルホルムアミド）、m.p.198.2℃〕。又、ｄ−クロ
ルプレナリン塩基も同様に処理し、ｄ−クロルプ
レナリン塩酸塩の白色砂状結晶を得た〔含量
100.2％、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋64.2゜（ｃ＝1.0、ジメチル
ホルムアミド）、m.p.198.0℃〕。

精製したｌ−及びｄ−クロルプレナリン塩酸塩
より生成した各塩基を更にノルマルヘキサンより
再結晶して得た白色針状結晶の比旋光度は次の通
りであつた。

ｌ−クロルプレナリン塩基：〔α〕^２０ _Ｄ＝−72.2゜（ｃ＝1.0、ジメチルホルム
アミド）ｄ−クロルプレナリン塩基：〔α〕^２０ _Ｄ＝＋72.0゜（ｃ＝1.0、ジメチルホルム
アミド）実施例２メタニトロタルトラニル酸〔〔α〕^２０ _Ｄ＝84.9゜
（ｃ＝0.3、ジメチルホルムアミド）、m.p.203.0
℃〕を用い、実施例１と同様な操作を行ない、ｌ
−クロルプレナリン・メタニトロタルトラニル酸
塩二水和物の白色結晶258ｇを得た〔含量100.2％
（非水滴定法、無水物換算）、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋17.1゜
（ｃ＝1.0、ジメチルホルムアミド）、m.p.103.8
℃、水分7.0％（カールフイツシヤー法）〕。収率
はほぼ定量的であつた。元素分析値は次の通りで
あつた。

元素分析C₂₁H₂₆ClN₃O₈・2H₂Oとして計算値(%)；Ｃ：48.51、Ｈ：5.82、Ｎ：8.08 実測値(%)；Ｃ：48.33、Ｈ：5.93、Ｎ：8.01 この結晶及び液を実施例１と同様に処理し、
ｌ−及びｄ−クロルプレナリン塩基の白色結晶を
夫々得た。ｌ−塩基：含量100.2％（非水滴定
法）、〔α〕^２０ _Ｄ＝−71.9゜（ｃ＝1.0、ジメチルホ
ル
ムアミド）、m.p.90.6℃；ｄ−塩基：含量100.4％
（非水滴定法）、〔α〕^２０ _Ｄ＝＋68.3゜（ｃ＝1.0、
ジメ
チルホルムアミド）、m.p.90.7℃ 又、メタニトロタルトラニル酸もほぼ定量的に
回収された。

〔発明の効果〕

以上述べたように本発明のdl−クロルプレナリ
ンの光学分割法によれば、下記の如き種々の優れ
た効果を発揮する。

() ニトロタルトラニル酸を光学分割剤として
使用するので、ｌ−クロルプレナリンはニトロ
タルトラニル酸と水に不溶性のジアステレオマ
ー塩を生成し結晶化するが、ｄ−クロルプレナ
リンはジアステレオマー塩を形成せず、水に易
溶性の無機又は有機酸塩のまま存在するので、
ｌ−体とｄ−体の分離が容易であり、光学分割
を容易に行える。

() ｌ−クロルプレナリン・ニトロタルトラニ
ル酸塩を酸処理することにより簡単にｌ−クロ
ルプレナリン塩酸塩が得られ、薬理活性の高い
ｌ−クロルプレナリンが容易に得られる。

() ニトロタルトラニル酸は比較的安定で取り
扱いも容易であり、水に溶け難いので、ｌ−ク
ロルプレナリンとの分離が容易であり且つ回収
率も高い。従つて、光学分割剤として優れてい
る。

() 光学分割剤ニトロタルトラニル酸はｌ−ク
ロルプレナリンとのみジアステレオマー塩を形
成し結晶化するので、使用量がdl−クロルプレ
ナリンの1/2当量でよいため、経済的である。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式で示されるdl−クロルプレナリン
に、該dl−クロルプレナリンの1/2当量の下記一般式
で示されるニトロタルトラニル酸と無機酸或は有機酸とを水中で反応させて水に難溶
性のｌ−クロルプレナリン・ニトロタルトラニル
酸塩の結晶を生成し、該ｌ−クロルプレナリン・
ニトロタルトラニル酸塩の結晶と水に溶けたｄ−
クロルプレナリンの無機酸又は有機酸との塩を分
離することを特徴とするdl−クロルプレナリンの
光学分割法。