NO143046B - Innretning for renskjaering av frukt og groennsaker - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazinderivater med 3,4-dihydroksyfenyl-alanin-dekarboksylase-inhiberende virkning.

Denne oppfinnelse angår fremstilling

av hydrazinderivater.

Det ble funnet at hydrazinderivater

som har den alminnelige formel:

i hvilken X representerer et halogenatom n betyr 0, 1, 2 eller 3,

R representerer en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en som inneholder 1—4 karbon-

atomer eller en cykloalkylgruppe, og

R' representerer et hydrogenatom eller

en av gruppene -COY og -SO,,Y, hvori Y

betyr et lavere alkyl- eller eventuelt lavere alkylsubstituert arylradikal, resp. syreaddisjonssalter av disse hydrazinderivater, er virksomme inhibitorer for slike enzymer som bevirker dekarboksylering av 3,4-dihy-droksyfenylalanin (DOPA) og av 5-hydrok-sytryptofan (5HTP), både in vitro og in

vivo. Disse forbindelser er også inhibitorer for dopamin-hydroksylase, dvs. det enzym som bevirker oksydasjon av |3-(3,4-dihyd-roksyfenyl)etylamin(dopamin) til norad-

renalin. Når det gis til pattedyr inklusive mennesker, innvirker de på sentralnerve-systemet og kan anvendes for behandling av mentale sykdommer, spesielt slike som har forbindelse med unormale mengder av katekolaminer og 5-hydroksytryptamin (5HT).

I det følgende er angitt en tabell som illustrerer de nye egenskaper ved forbin-

delser fremstilt ved fremgangsmåten iføl-

ge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med en kjent forbindelse a-metyl (DOPA),

dvs. a-metyl-3,4-dihydroksyfenylalanin,

som anvendes i medisin og har (DOPA) dekarboksylase-inhiberende aktivitet. De før-

ste tre forbindelser som er nevnt i tabellen,

er forbindelser fremstilt ved fremgangsmå-

ten ifølge foreliggende oppfinnelse, og det ses at de er langt mer aktive ved inhibe-

ring av (DOPA) dekarboksylase enn den kjente forbindelse.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse består fremgangsmåten for fremstilling av hydrazinderivater som har den alminnelige formel I i at man reduserer et N-nitrosamin som har den alminnelige formel:

i hvilken X, n, R og R' har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter man, hvis det ønskes, hydrolyserer bort gruppen -COY, hvis en slik er til stede.

Denne reduksjon kan skje ved hjelp av sink i nærvær av eddiksyre.

Utgangsstoffene av den alminnelige formel II kan fremstilles ved at et sekun-dært amin som har den alminnelige formel:

i hvilken X, n, R og R' har de foran angitte betydninger, omsettes med salpetersyrling, eller med et lavere alkylnitrit i nærvær av syre.

I de ovenfor angitte formler kan den lavere alkylgruppe R være f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl eller cyklobutyl, og det eventuelt til-stedeværende halogen X kan være f. eks. klor eller brom.

De substituerte hydraziner kan fremstilles i form av deres syreaddisjonssalter. De kan anvendes for behandling av sykdommer, deriblant mentale sykdommer, som sådanne eller i form av deres fysiolo-gisk tålbare syreaddisjonssalter. Slike salter kan dannes ved hjelp av f. eks. oksalsyre, fosforsyre, mandelsyre eller saltsyre. De for behandling anvendte preparater kan inneholde den aktive bestanddel og en bærer eller et fortynningsmiddel.

Som eksempler på sekundære aminer som har den alminnelige formel III og som kan benyttes som utgangsmaterialer for fremstilling av nitrosaminer, som har den alminnelige formel II, kan nevnes:

1. N-(3-hydroksybenzyl)metylamin

2. N-(3-brom-6-hydroksybenzyl) metylamin

3. N-(2-hydroksybenzyl)metylamin

4. N-(3-klor-6-hydroksybenzyl)metylamin 5. N- (3-benzensulfonyloksy-6-klorben-zyl)metylamin 6. N-(3-benzensulfonyloksy-6-klor-benzyl)etylamin 7. N- (3-benzensulfonyloksy-6-benzyl) - etylamin 8. N- (3-benzensulf onyloksy-6-brom- benzyl) metylamin En forbindelse som har den alminnelige formel III, kan fås ved å hydrere en Schiffs base, som har den alminnelige formel

i hvilken X, n, R og R' har de foran angitte betydninger og hvis det ønskes, hy-drolysere bort gruppen -COY hvis en så-dan er til stede.

Hydreringen kan hensiktsmessig skje ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hy-dreringskatalysator, som f. eks. platina.

En Schiffs base med den alminnelige formel IV kan fremstilles ved å konden-sere et aldehyd som har den alminnelige formel

i hvilken X, n og R' har de foran angitte betydninger, med et primært amin som har den alminnelige formel

i hvilken R har den foran angitte betyd-ning.

Eksempler på grupper som R' kan re-presentere, er benzensulfonyl og p-toluensulfonyl. Disse kan hydrolyseres bort ved hjelp av alkali, f. eks. metanolisk kaliumhydroksyd.

En forbindelse med den alminnelige formel III kan også fremstilles ved å la et substituert benzylbromid, som har den alminnelige formel

i hvilken X, n og R' har de foran angitte betydninger, reagere med et primært amin, som har den alminnelige formel VI.

De hydrazinderivater som resulterer fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan i henhold til et videre trekk ved oppfinnelsen, isoleres i form av et hydrazon, som er blitt dannet fra et med vanndamp flyktig aldehyd, f. eks. benzaldehyd eller salicylaldehyd, og deretter er blitt regene-rert ved at hydrazonet utsettes for inn-virkning fra vandig syre ved forhøyet tem-peratur, og fjernelse av det således dan-nede aldehyd ved vanndampdestillasjon.

Utførelsen av de foran beskrevne re-aksjoner kan skje på den måte som er beskrevet i de følgende eksempler. I disse eksempler er alle temperaturer angitt i "Celsius.

Eksempel 1.

N- ( 3- hydroksybenzyl) - metylnitrosamin.

(i) N- (3 -hy droksy benzyl) -metylamin (6,85 g; 0,05 mol) ble løst opp i tørr etanol

(100 ml), som inneholdt hydrogenklorid (1.825 g; 0,05 mol), og amylnitrit (6,97 g;

0,055 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble opphetet med tilbakeløp i 2 timer, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under nedsatt trykk. Den brune, oljeaktige rest ble fordelt mellom etylacetat og vann, og vannlaget ble skilt fra og kastet. Etter vasking med vann og tørking over natriumsulfat ble etylacetatekstrakten konsentrert under nedsatt trykk, og resten ble omkrystallisert fra di-n-butyleter; man fikk 2,6 g (31 pst.) med smp. 77—78° C.

Det rene nitrosamin krystalliserte fra di-n-butyleter i form av fargeløse plater, med smp. 77—78° C. (ii) N- (3-hydroksybenzyl)-metylamin (2,74 g; 0,02 mol) ble suspendert i vann (20 ml) og 1 ekvivalent 4N hydroklorsyre ble tilsatt. Eddiksyre (1,2 ml, 0,02 mol) ble tilsatt til oppløsningen som deretter ble avkjølt til 0° C og natriumnitritt (1,38 g. 0,02 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter; reaksjonsblandingen ble holdt på 0—5° C.

Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten tørket over natriumsulfat og deretter inndampet til tørrhet under nedsatt trykk. Den resterende olje krystallisert fra di-n-butyleter gir 1,0 g produkt (30 pst.), smp. 76—77° C.

Eksempel 2.

A. N- ( 3- hydroksybenzyl) - N- metyl-hydrazin.

Sinkpulver (analytisk renhetsgrad) (10,45 g, 0,16 g-atom) ble i små porsjoner i løpet av % time tilsatt til en kraftig omrørt opp-løsning av N-(3-hydroksybenzyl)-metylnitrosamin (6,64 g, 0,04 mol) i 75 pst.'s van-dik eddiksyre (45 ml). Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter og deretter ble reaksjonsblandingen filtrert. Filterkaken ble vasket med litt varmt vann og filtratet pluss vaskevann ble inndampet til tørr-het i en film-fordamper ved 50—60° C og under nedsatt trykk. Resten ble løst opp i vann (50 ml) og sinkioner ble fjernet fra oppløsningen ved å behandle denne med en alkoholisk oppløsning av oksin (16 g i 64 ml oppløsning). Sinkoksinet ble filtrert fra og filtratet ble ekstrahert med kloroform (3 x 10 ml). Inndampning av den vandige oppløsning under nedsatt trykk ga en gul olje (9,25 g).

B. Salicylaldehyd- N- ( 3- hydroksybenzyl ) - N- metylhydrazon.

Den gule olje fra delen A i dette eksempel ble løst opp i 25 pst. vandig etanol (20 ml) og oppløsningen ble behandlet med salicylaldehyd (4,88 g, 0,04 mol). Etter opphetning av blandingen under omrøring på et dampbad i 5 minutter ble den av-kjølt og salicylaldehyd -N-(3-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazon 6,89 g (67 pst.) smp. 110—114° ble filtrert fra. Omkrystallisert fra 50 pst. vandig etanol var forbindelsen fargeløse prismer med smp. 113

—114°. C. Di-[- N-( 3- hydroksybenzyl)- N- metyl-hydrazinium-( 1+) ] oksalat.

Salicylaldehyd-N- (3-hydroksybenzyl) - N-metylhydrazon (4 g, 0,0156 mol) ble suspendert i en oppløsning av oksalsyre (1,4 g, 0,0156 mol) i vann (40 ml) og blandingen ble dampdestillert inntil intet salicylaldehyd kunne oppdages i destillatet. Den klare vandige oppløsning ble inndampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk en olje som krystalliserte fra varm isopropanol. 3,13 g, smp. 125—130°.

En enkelt omkrystallisasj on fra en blanding av isopropanal (20 ml) og vann (4 ml) hevet smeltepunktet til 175—177°

(spaltning), 1,22 g, (39 pst. beregnet på hydrazonet).

Den rene forbindelse utskiller seg fra vandig isopropanol i form av fargeløse plater, smp. 179—180° (spaltning). Analyse viser at den er di-(N-(3-hydroksybenzyl)-N-metyl-hydrazinium- (1 +)) -oksalat. D. N-( 3- hydroksybenzyl)- N- metyl-hydrazinium ( 1+) - dihy drogen- f os f at.

Salicylaldehyd-N- (3-hydroksybenzyl) - N-metylhydrazon (12,25 g, 0,0478 mol) ble

suspendert i vann (120 ml) som inneholdt 90 pst. orto-fosforsyre (5,33 g, 0,0478 mol)

og blandingen ble dampdestillert inntil destillatet ikke lenger ga en utfelning med 2,4-dinitrofenylhydrazin-oppløsning. Opp-løsningen ble kjølt og ekstrahert med eter for å fjerne alt i vann uoppløselig materiale og den vandige oppløsning ble inndampet og tørket under nedsatt trykk. Den oljeaktige rest stivnet og ble omkrystallisert fra metanol. N-(3-hydroksybenzyl)-N-metyl-hydrazinium (1 + ) dihydrogenfosfat krystalliserte som fargeløse krystaller, smp. 146—147°. 9,5 g, (79 pst.).

Eksempel 3.

N- ( 2- hydroksybenzyl) - metylnitrosamin.

Natriumnitrit (1,54 g, 0,022 mol) ble satt til en oppløsning av N-(2-hydroksybenzyl)-metylammoniumklorid (3,45 g, 0,02 mol) i vann (10 ml). Oppløsningen ble varmet på et dampbad i 30 minutter, av-kjølt, og ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatoppløsningen ble tørket (Na»S04), filtrert gjennom en aluminiumoksydsøyle og inndampet, hvorved man fikk 1,88 g av nitrosaminet, smp. 107—108,5° C. Produktet krystalliserte fra di-n-butyleter som lysebrune prismer, 1,5 g (45 pst.) smp. 109—110°.

Eksempel 4.

A. N-( 2- hydroksybenzyl)- N- metyl-hydrazin.

Sinkpulver av analytisk renhetsgrad (33,5 g, 0,515 g-atom) ble i små porsjoner og i løpet av 30 minutter tilsatt til en kraftig omrørt, vannkjølt suspensjon av N-(2-hydroksybenzyl)-metylnitrosamin (19,5 g, 0,12 mol) i 75 pst.'s vandig eddiksyre (148 ml). Temperaturen ble holdt på 33—45° C i hele tilsetningsperioden. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filterkaken ble vasket med litt varmt vann og filtrat pluss vaskevæske ble inndampet til tørrhet i en film-fordamper, under nedsatt trykk. Resten ble løst opp i vann (200 ml) og sinkioner ble fjernet fra oppløsningen ved å behandle denne med en alkoholisk oppløsning av oksin (46 g i 180 ml etanol). Sinkoksinat ble filtrert fra, og filtratet ble ekstrahert med kloroform (3 x 100 ml). Ved inndampning av den vandige oppløsning under nedsatt trykk fikk man en gul olje.

B. Salicylaldehyd- N - ( 2- hydroksyben-

zyl) - N - metylhy dr azon.

Den gule olje fra delen A av dette eksempel ble løst opp i 25 pst.'s vandig etanol (66 ml) og oppløsningen ble behandlet med salicylaldehyd (14,4 g, 0,12 mol). Etter oppvarmning av blandingen på et dampbad i 5 minutter ble den avkjølt og det rå salicylaldehyd-N- (2-hydroksybenzyl) -N-metylhydrazon ble filtrert fra. Dette ble omkrystallisert fra 100—120 petroleumeter og ga 22,9 g, (75 pst. utbytte), smp. 95—96°. Ved omkrystallisasjon fra 100— 120 petroleumeter fikk man lysegule prismer med smp. 96—97° C. C. N-( 2- hydroksybenzyl)- N- metyl-hydrazinium ( 1+)- hydrogen- oksalat.

Salicylaldehyd-N- (2-hydroksybenzyl) - N-metylhydrazon (2,6 g, 0,01 mol) ble suspendert i en oppløsning av oksalsyre (0,9 g, 0,01 mol) i vann (80 ml), og blandingen ble dampdestillert inntil intet salicylaldehyd kunne oppdages i destillatet. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter (50 ml) og inndampet under nedsatt trykk. Resten ble vasket med eter og ga N-(2-hydroksybenzyl) -N-metyl-hydrazinium -

(1 + )-hydrogen-oksalat 2,1 g (87 pst.), smp. 140—141°. Dette, krystallisert fra etanol, ga nåler 0,93 g med smp. 142,5—143°.

Eksempel 5.

N-( 3- klor- 6- hydroksybenzyl)-metylnitrosamin.

Natriumnitrit (13,8 g, 0,2 mol) ble satt til en oppløsning av N-(3-klor-6-hydroksybenzyl)-metylammoniumklorid (26,9 g, 0,18 mol) i vann (100 ml). Etter to timers for-løp ble N-(3-klor-6-hydroksybenzyl)-metylnitrosamin filtrert fra, 25,0 g, (95 pst.), smp. 117—117,5°. To omkrystallisasjoner fra di-n-butyleter ga produktet i form av lysebrune prismer. Smp. 120—120,5°.

Eksempel 6.

A. N-( 3- klor- 6- hydroksybenzyl)-metylhydrazin.

Dette ble fått fra N-(3-klor-6-hydroksybenzyl)-metylnitrosamin ved den i eksempel 4, del A, angitte måte.

B. Salicylaldehyd- N - ( 3- klor- 6- hydroksybenzyl) - N- metyl- hydrazon.

Dette ble erholdt fra produktet fra delen A i dette eksempel ved den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 4, del B. Produktet krystalliserte fra 100—120 petroleumeter som lysegule plater med 48 pst. utbytte, smp. 100—101°. C. N-( 3- klor- 6- hydroksybenzyl)- N- me-tylhydrazinium- ( 1+) oksalat.

Dette ble erholdt fra produktet fra delen B i dette eksempel ved den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 4, del C.

Eksempel 7.

N- ( 3- brom- 6- hydroksybenzyl) -

metylnitrosamin.

Dette fikk man fra N-(3-brom-6-hydroksybenzyl) -metylammoniumklorid ved den i eksempel 5 beskrevne metode, med den forskjell at reaksjonsblandingen fikk stå natten over ved romtemperatur. Forbindelsen erholdtes med 71,5 pst. utbytte i form av lysegule nåler, smp. 118—119°, ved krystallisasjon fra 50 pst.'s vandig etanol.

Eksempel 8.

A. N - ( 3- brom- 6- hydroksybenzyl) - metylhydrazin.

Dette ble erholdt fra N-(3-brom-6-hydroksybenzyl)-metylnitrosamin ved fremgangsmåten i eksempel 4, del A.

B. Salisylaldehyd- N- ( 3- brom- 6- hydroksybenzyl) - N- metyl- hydrazon.

Dette fikk man fra produktet fra delen A i dette eksempel ved fremgangsmåten i eksempel 4, del B. Det krystalliserte fra 100—120 petroleumeter med 70 pst. utbytte, smp. 107—108°. C. N-( 3- brom- 6- hydroksybenzyl) - N-metylhydrazinium-( 1+) oksalat.

Dette ble erholdt fra produktet fra delen B i dette eksempel, ved fremgangsmåten i eksempel 4, delen C.

Eksempel 9.

N-( 3- benzensulf onyloksy- 6- klorben-zyl) - metylnitrosamin.

N-(3-benzensulf onyloksy-6-klorben-zyl)-metylammoniumklorid (17,4 g, 0,05 mol) ble løst opp i varmt vann (270 ml) og den uklare oppløsning (det foregår noe hydrolyse) ble kjølt hurtig til 40°. En opp-løsning av natriumnitrit (3,45 g, 0,05 mol) i vann (30 ml) ble tilsatt under kraftig omrøring og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 30 minutter ved romtemperatur samt ytterligere 30 minutter på et dampbad. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket i rekkefølge med vann, med 2n saltsyre, vann, 2n natrium-hydroksydoppløsning, og igjen med vann.

(Litt natriumklorid ble tilsatt til vaske-vannene for å lette operasjonen). Etylace-tatoppløsningen ble tørket (over Na2SO.) og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk, hvorved man fikk en olje (12,85 g, 75 pst.) som man ikke fikk til å stivne.

Eksempel 10.

A. N- ( 3- benzensulf onyloksy- 6- klorben-zyl) - N- metylhydrazin.

Rått N- (3-benzensulfonyloksy-6-klor-benzyl)-metylnitrosamin (12,6 g, 0,04 mol) ble løst opp i en blanding av eddiksyre (60 ml) og vann (20 ml), og sinkpulver av analytisk renhet (10, 45 g, 0,16 g-atomer) ble tilsatt i små porsjoner under omrøring slik at temperaturen på reaksjonsblandingen steg til og ble holdt på 40—45°. Til-setningen krevet ca. 45 minutter og om-røring ble fortsatt i 15 minutter. Ikke opp-løst sink ble filtrert fra og filterkaken ble vasket med litt vann. Det kombinerte filtrat og vaskevæske ble inndampet til tørr-het under nedsatt trykk, og resten ble opp-løst i vann (100 ml). Det ble tilsatt tilstrek-kelig meget 10n natriumhydroksydoppløs-ning til at den opprinnelige utfelning av sinkhydroksyd ble oppløst igjen, og produktet ble ekstrahert med eter (200 ml). Den eteriske oppløsning ble tørket over natriumsulfat.

B. Di-[ N-( 3- benzensulf onyloksy- 6-klorbenzyl) - N- metyl- hydrazinium-( l+)] oksalat.

Den eteriske oppløsning som erholdtes i delen A av dette eksempel ble behandlet med en oppløsning av oksalsyre (3,60 g,

0,04 mol) i varmt etylacetat (25 ml). Produktet (11,4 g, smp. 140—150°) ble oppsamlet og omkrystallisert fra 50 pst.'s vandig isopropanol (80 ml). Man fikk farge-løse krystaller med smp. 167—169° (spaltning), (8,23 g, 54,6 pst.).

Eksempel 11.

A. N-( 2- klor- 5- hydroksybenzyl)- N-metylhydrazin.

Di- (N- (3-benzensulf onyloksy-6-klor-benzyl) -N-metylhydrazinium (1 +) oksalat (5,53 g, 0,0149 mol) ble satt til en oppløs-ning av 85 pst.'s kalsiumhydroksyd (4,94 g, 0,075 mol) i metanol (40 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter. Vann (30 ml) som inneholdt eddiksyre (4,2 ml, 0,07 mol) ble tilsatt og det meste av metanolen ble destillert fra.

B. Salicylaldehyd- N - ( 2- klor- 5- hydroksybenzyl) - N- metylhydrazon.

Salicylaldehyd (1,83 g, 0,0149 mol) ble satt til produktet fra delen A i dette eksempel og blandingen ble varmet på et dampbad under omrøring i 5 minutter. Når blandingen var blitt avkjølt til romtemperatur ble produktet ekstrahert med eter.

Salicylaldehyd-N-(klor-5-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazon ble isolert fra eterekstrakten i form av en olje, som stivnet til fast stoff, smp. 117—121°, 2,63 g, (61 pst.). Hydrazonet kan renses ved gjen-tatt ekstrahering med kokende petroleumeter (100—120°) eller ved omkrystallisasjon fra toluen (3 deler v/w). Hydrazonet danner fargeløse krystaller, smp. 123— 124,5°.

Dette hydrazon kan brukes for fremstilling av andre salter av N-(2-klor-5-hydroksybenzyl) -N-metyl-hydrazin. Mere hensiktsmessig kan det imidlertid fremstilles for dette formål av den isolerte fri base fra delen A i eksempel 10 ved at denne base hydrolyseres med 3 mol kaliumhydroksyd, oppløst i metanol, på liknende måte som beskrevet i delen A i eksempel 11, hvoretter det gås frem som i delen B i eksempel 11. Herved fikk man salicylaldehyd-N-N- (2-klor-5-hydroksybenzyl) -N-metylhydrazon med 56 pst. samlet utbytte fra nitrosaminet. C. N-( 2- klor- 5- hydroksybenzyl)- N- metyl- hydrazinium- dihydrogen- fosfat.

Salicylaldehyd-N-(2-klor-5-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazon (1,45 g, 0,005 mol) ble suspendert i vann (30 ml), som inneholdt orto-fosforsyre (0,543 g, 0,0055 mol), og suspensjonen ble dampdestillert inntil praktisk talt alt salicylaldehyd var blitt fjernet. Etter avkjøling ble appara-tets innhold ekstrahert med eter for å fjerne litt oljeaktig materiale, og den vandige oppløsning ble inndampet til tørrhet ved nedsatt trykk. Ved omrøring sammen med varm isopropanol (10 ml) stivnet den oljeaktige rest og det faste stoff ble oppsamlet og veiet, 940 mg, smp. 133—136°.

Ved omkrystallisasjon av det faste stoff fra varm etanol (17 ml) fikk man N-(2-klor-5-hydroksybenzyl)-N-metyl-hydrazinium-dihydrogenfosfat i form av fargeløse små plater, smp. 135—135,5° C.

(680 mg, 47,8 pst.).

Eksempel 12.

N-( 3- benzensulf onyloksy- 6- klorben-zyl)- etylnitrosamin.

Dette erholdtes som en lysebrun, lett bevegelig olje (94,5 pst. utbytte) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9, fra N-(3-benzensulfonyloksy-6-klorbenzyl)-etyl-ammoniumklorid.

Eksempel 13.

A. Salicylaldehyd- N- ( 2- klor- 5- hy dr ok-sybenzyl)- N- etylhydrazon.

Ved den fremgangsmåte som er angitt etter delen B i eksempel 11 fikk man denne forbindelse fra produktet i eksempel 12 med 38 pst. samlet utbytte, smp. 109—110°, etter krysstallisering fra 100—120 petroleumeter.

B. Di- \_ N - ( 2- klor- 5- hydroksybenzyl) -

N- etylhydrazinium ( 1 +J] oksalat.

Dette erholdtes ved fremgangsmåten i delen B i eksempel 10 med 69 pst.'s utbytte i form av fargeløse krystaller med smp. 161—162° etter omkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel 14.

N- ( 3- benzensulfonyloksy- benzyl) - etylnitrosamin.

Dette ble erholdt som en meget lysegul olje (89 pst. utbytte) ved fremgangsmåten i eksempel 9 fra N-(3-benzensulfonyloksy-benzyl)-etylammoniumklorid.

Eksempel 15.

A. N-( 3- benzensulf onyloksy- benzyl) -

N- etylhydrazin.

Dette fikk man ved fremgangsmåten i delen A i eksempel 10 fra produktet i eksempel 14.

B. N-( 3- benzensulf onyloksy- benzyl) -

N- etylhydrazinium ( 1 +) hydrogen-oksalat.

Dette ble fått ved en fremgangsmåte liknende den i delen B av eksempel 10 fra produktet fra delen A i det nærværende eksempel. Det erholdtes som fargeløse krystaller fra 10 deler v/w av en 5 : 1 blanding av isopropanol og vann, smp. 145— 145,5° (spaltning), (50 pst. utbytte).

Eksempel 16.

N-( 3- benzensulfonyloksy- 6- brom-benzyl)- metyl- nitrosamin.

Dette ble erholdt som en lysegul olje (93 pst. utbytte) ved fremgangsmåten i

eksempel 9 fra N-(3-benzensulf onyloksy-6 -brombenzyl) -metylammoniumklorid. I

dette tilfelle ble imidlertid nitroseringen

utført ved romtemperatur i en oppløsning

av vandig eddiksyre (7 deler iseddik til 3 deler vann) under sluttoppvarmning til 60° i 30 minutter. Nitrosaminet erholdtes som en lysegul olje (93 pst. utbytte).

Eksempel 17.

A. N-( 3- benzensulf onyloksy- 6- brom-benzyl) - N- metylhydrazin.

Dette ble erholdt ved fremgangsmåten i delen A i eksempel 10, av produktet fra eksempel 16.

B. N-( 3- benzensulf onyloksy- G- brom-benzyl)- N- metylhydrazinium ( 1 +)

hydrogen- oksalat.

Dette ble fått ved en fremgangsmåte liknende den i delen B i eksempel 10 åv produktet fra delen A i nærværende eksempel. Det erholdtes som fargeløse krystaller fra 10 deler v/w av en 10 : 1 blanding av isopropanol og vann, smp. 169— 171° (spaltning), (49 pst. utbytte).

Eksempel 18.

A. N- ( 3- hydroksybenzyl) - N- etyl hydrazin.

Rått N- (3-benzensulfonyloksy-benzyl) - N-etylhydrazin, erholdt ved fremgangsmåten i delen A i eksempel 10 fra produktet fra eksempel 14 (10 g 0,032 mol) ble løst opp i metanol (20 ml) og 17 pst.'s metanolisk kaliumhydroksyd (40 ml, 0,05 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble opphetet med tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt, og syret med etanolisk hydrogenklorid. Utfelningen ble filtrert fra, filtratet ble inndampet til tørrhet, resten ble behandlet med et overskudd av vannfritt kaliumkarbo-nat og ekstrahert med kloroform (200 ml). Det faste stoff ble filtrert fra og klorofor-men ble fordampet.

B. N-( 3- hydroksybenzyl)- N- etylhydra-zinium ( 1 +) - hydrogen- oksalat.

Produktet fra delen A av nærværende eksempel ble oppløst i isopropanol (15 ml) og behandlet med en oppløsning av oksalsyre (3 g) i isopropanol (10 ml). Det faste stoff som falt ut ved henstand ved —10° C ble omkrystallisert fra isopropanol/vann (10 : 1) og ga N-(3-hydroksybenzyl)-N-etylhydrazinium (1 +) hydrogen-oksalat i form av fargeløse krystaller, smp. 133— 134° C (4,5 g, 54 pst.).

Eksempel 19.

A. N-( 3- hydroksy- 6- brombenzyl)-N- metyl- hydrazin.

Rått N- (3-benzensulfonyloksy-6-brom-benzyl)-N-metylhydrazin, erholdt fra delen A i eksempel 17, (22,9 g, 0,06 mol) ble oppløst i metanol (34 ml) og 17 pst.'s metanolisk kaliumhydroksyd (66 ml, 0,18 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløp i 20 minutter, kjølt og iseddik (10 ml) ble tilsatt. Utfeiningen ble filtrert fra og filtratet ble inndampet til tørrhet.

B. Salicylaldehyd- N-( 3- hydroksy- 6-brombenzyl) - N- metylhydrazon.

Produktet i delen A i nærværende eksempel ble oppløst i etanol (50 ml) og vann (100 ml) og salicylaldehyd (6,7 ml, 0,06 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter, kjølt, og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket med 2n saltsyre, vann, fortynnet na-triumkarbonat og vann, tørket (Na,,S04), og eteren ble destillert bort, hvilket ga en rest (10,35 g) av salicylhydrazon som ikke stivnet. C. N-( 3- hydroksy- 6- brombenzyl)- N-metylhydrazinium ( 1 +) hydrogen-oksalat.

Produktet fra delen B i nærværende eksempel ble behandlet med vann (150 ml) og oksalsyre (2,78 g), og blandingen ble destillert med vanndamp inntil destillatet ga en negativ reaksjon på salicylaldehyd (6 timer). Den resterende vandige oppløsning ble ekstrahert med eter og inndampet til tørrhet, og ga en halv-fast rest. Omkrystallisasjon fra isopropanol/vann (10 : 1) ga fargeløse krystaller av N-(3-hydroksy-6-brombenzyl)-N-metyl-hydrazinium (1 +)-hydrogen-oksalat, smp. 163—164° (spaltning), (5,1 g, 26 pst.).

Eksempel 20.

N-( 2- p- toluensulfonyloksy- benzyl)-metylnitrosamin.

N- (2-p-toluensulfonyloksybenzyl) - metylammoniumklorid (10 g, 0,031 mol) ble løst opp i en blanding av iseddik (50 ml) og vann (50 ml) ved 35°, og natriumnitrit (2,11 g, 0,031 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble rystet inntil nitritet hadde løst seg opp, og fikk deretter stå ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende utfelning ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff 8,3 g, smp. 83,5—84,5° C. Ved å fortynne moderlutene med vann (200 ml) fikk man et ytterligere utbytte, smp. 82— 82,5° -(0,72 g). Samlet utbytte 9 g, (92 pst.).

Eksempel 21.

A. Salicylaldehyd- N-( 2- hydroksybenzyl) - N- metylhydrazon.

N- (2-p-toluensulfonyloksybenzyl) - metylnitrosamin (9 g, 0,028 mol) ble løst opp i metanol (40 ml) under oppvarmning, og en oppløsning av kaliumhydroksyd (6 g, 0,09 mol) i metanol (40 ml) ble tilsatt, idet blandingen den hele tid ble holdt under nitrogen. Blandingen ble opphetet ved 50° i 10 min. og fikk deretter stå ved romtemperatur i 2 timer. Det ble tilsatt iseddik (6 ml), det utfelte kalium-p-to-luensulfonat ble filtrert fra og vasket med litt metanol; iseddik (32 ml) og vann (16 ml) ble tilsatt, og metanolen ble destillert av i svakt vankuum. Resten ble opphetet til 50° C under omrøring, og sinkpulver av analysert renhet (8 g, 0,123 g-atom) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter, hvorunder temperaturen ble holdt på 50—55° C. Omrøringen ble deretter fortsatt i 1 time, hvorpå ikke reagert sink ble filtrert fra, filtratet ble fortynnet til 200 ml med vann, og salicylaldehyd (3,2 ml, 0,0285 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet i 5 minutter på dampbad, deretter avkjølt, og den utfelte olje ■— som stivnet ved å skrape glassveggen — ble filtrert fra, vasket med vann og tørket.

Man fikk 5,8 g (samlet utbytte 75 pst.) salicylhydrazon, smp. 91—93° C.

B. N-( 2- hydroksybenzyl)- N- metyl-hydrazin.

Produktet fra delen A i nærværende eksempel ble suspendert i en oppløsning av svovelsyre (2,4 g, 0,0245 mol) i vann (50 ml), og blandingen ble destillert med vanndamp. Etter 1 times forløp fantes det ikke salicylaldehyd i destillatet. Resten ble ekstrahert med eter (50 ml) og den vandige fase ble behandlet med 1 ekvivalent mettet bariumhydroksyoppløsning. Utfelningen ble en kort tid behandlet med CO,, og ble deretter sentrifugert for å fjerne bariumsulfat og -karbonat. Det viste seg ved analyse at oppløsningen inneholdt 3,1 g (90 pst.) av det fri hydrazin. C. N- ( 2- hydroksybenzyl) - N- metyl-hydrazinium ( 1 +)- mandelat.

En vandig oppløsning av det fri hydrazin (50 ml, innhold 1 g) ble behandlet med racemisk mandelsyre (1,0 g). Oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet ved nedsatt trykk, og resten ble vasket med eter, hvorved man fikk N-(2-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazinium (1 +) mandelat med smp. 120—121°, 1,8 g. Dette krystalliserte som fargeløse prismer fra isopropanol, smp. 123—124°.

Eksempel 22.

N- ( 2- benzensulf onyloksy- 3- brom-benzyl) - metylnitrosamin.

Dette ble fremstilt av N-(2-benzensulfonyloksy-3-brombenzyl) -metyl-ammoniumklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16. Forbindelsen erholdtes som en lysegul olje.

Eksempel 23.

N- ( 3- benzensulfonyloksy- 4- brom-benzyl) - metylnitrosamin.

Dette ble fremstilt av N-(3-benzensulfonyloksy-4-brombenzyl)-metyl-ammoniumklorid ifølge fremgangsmåten i eksempel 16. Forbindelsen ble fått som en lysegul olje som man ikke fikk til å stivne.

Eksempel 24.

N'-( 3- benzensulfonyloksy- benzyl) - isopropyl- nitrosamin.

Dette ble fremstilt fra N-(3-benzensulf onyloksybenzyl)-isopropyl-ammoniumklorid ved fremgangsmåten i eksempel 16. Forbindelsen erholdtes med 81 pst. utbytte i form av et fargeløst fast stoff, smp. 64,5—65° C.

Eksempel 25.

N - ( 2- p- toluensulf onyloksy- benzyl) - isopropyl- nitrosamin.

Dette ble fremstilt av N- (2-p-toluensulfonyloksybenzyl) -isopropyl-ammoniumklorid ved fremgangsmåten i eksempel 16 men i dette tilfelle var oppløsningsmid-let 90 pst.'s eddiksyre. Produktet ble isolert ved å inndampe reaksjonsblandingen til omtrent dens halve begynnelsesvolum og deretter helle den langsomt i vann under omrøring. Nitrosaminet erholdtes med 59 pst. utbytte, smp. 92—93,5° C etter omkrystallisasjon fra etanol som lange, lyst kremfargede nåler, smp. 93,5—94,5° C.

Eksempel 26.

A. N-( 2- hydroksybenzyl)- isopropyl-nitrosamin.

N- (2-p-toluensulfonyloksy-benzyl) - isopropyl-nitrosamin (74,3 g, 0,213 mol) ble suspendert i metanol (150 ml) og suspensjonen ble omrørt under nitrogen mens en oppløsning av kaliumhydroksyd (42,1 g, 0,64 mol) i metanol (280 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter syret til pH 6 med eddiksyre, før den ble inndampet i en roterende filmfordamper. Vann ble tilsatt til resten og produktet ble tatt opp i eter. Eterekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje (47,5 g), som ble løst opp i varm di-n-butyleter (60 ml). Ved kjøling av oppløs-ningen krystalliserte produktet som lysegule prismer, smp. 79—81° C. En annen porsjon krystaller ble erholdt ved å kon-sentrere moderlut til omkring 30 ml, slik at man fikk et samlet utbytte på 35,02 g, (84,7 pst.).

N- (2-hydroksybenzyl) -isopropyl-nitrosamin krystalliserer fra di-n-butyl-eter (5 deler v/w) som meget lyst kremfargede prismer, smp 79—80° C.

B. N-( 3- brom- 2- hydroksybenzyl)- metylnitrosamin.

Dette ble erholdt ved fremgangsmåten i delen A i nærværende eksempel med et samlet utbytte på 97 pst. fra N-(2-benzensulf onyloksy-3-brombenzyl)-metylammoniumklorid, men i dette tilfelle krystalliserte det rå produkt ved uthelling i vann, slik at ekstrahering med eter var unødvendig. Det rå produkt smeltet ved 85—90°. Rent N-(2-hydroksy-3-bromben-zyl)-metyl-nitrosamin krystalliserer fra di-n-butyleter (10 deler v/w) som farge-løse prismer, smp. 108—109°. C. N-( 4- brom- 3- hydroksybenzyl)-metyl- nitrosamin.

Dette ble fått ved fremgangsmåten i delen A i nærværende eksempel med et samlet utbytte på 92 pst., smp. 132—134,5°, fra N- (4-brom-3-hydroksybenzensulfonyl-oksybenzyl)-metyl-nitrosamin. Den rene forbindelse krystalliserte som små staver fra di-n-butyleter (20 deler v/w) smp. 134,5—135,5°. D. N-( 3- hydroksybenzyl) - cyklopropyl-nitrosamin.

Dette fikk man ifølge fremgangsmåten i delen A i nærværende eksempel fra N- (3-hydroksybenzensulf onyloksybenzyl)-cyklopropyl-nitrosamin. Det rå produkt ble isolert som en olje med 85 pst. samlet utbytte. Man fikk ikke nitrosaminet til å krystallisere.

Eksempel 27.

A. Salicylaldehyd- N'-( 2- hydroksybenzyl) - N'- isopropyl- hydrazon.

N- (2-hydroksybenzyl) -isopropyl-nitrosamin (33,5 g, 0,173 mol) ble løst opp i eddiksyre (150 ml) og vann (50 ml) ble satt til oppløsningen. Analytisk rent sinkpulver (45,05 g, 0,69 g-atom) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter til den omrørte oppløsning ved 50° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 50° og deretter filtrert. Filterkaken ble rørt ut i vann (50 ml) og filtrert om <igjen>T<.>il de kombinerte filtrater ble det tilsatt salicylaldehyd (20,4 g, 0,167 mol) og etter at blandingen hadde fått stå i 15 minutter ble vann (ca. 200 ml) tilsatt langsomt under omrøring. Produktet 41,47 g, (84,3 pst.) smp. 130—132,5° C ble omkrystallisert fra varm toluen (125 ml).

39,1 g (79,7 pst.) hydrazon, smp. 132—

134° erholdtes.

Den rene forbindelse krystalliserer fra di-n-butyleter (10 deler v/w) som fargeløse prismer, smp. 133—134° C.

B. Salicylaldehyd- N'-( 3- brom- 2- hydroksybenzyl) - N'- metyl- hydrazon.

Dette fikk man ved fremgangsmåten ifølge delen A i nærværende eksempel fra N- (3-brom-2-hydroksybenzyl) -metylnitrosamin med 62 pst. utbytte, smp. 124,5— 126,5° etter omkrystallisasjon av det rå produkt fra etanol (10 deler v/w).

Den rene forbindelse krystalliserer fra etanol som prismer, smp. 129—130° C. C. Salicylaldehyd- N'-( 4- brom- 3- hydroksybenzyl) - N'- metyl- hydrazon. Dette ble erholdt ved fremgangsmåten i delen A i nærværende eksempel fra N-(4-brom-3-hydroksybenzyl)-metyl-nitrosamin med 78 pst.'s utbytte, smp. 123,5 —125° etter omkrystallisasjon av det rå produkt fra etanol. D. Salicylaldehyd- N'- ( 3- hydroksybenzyl)- N'- cyklopropylhydrazon.

Dette ble erholdt ved fremgangsmåten i delen A i nærværende eksempel fra N-(3-hydroksybenzyl) -metyl-nitrosamin med 55,4 pst.'s utbytte, smp. 135—138° etter omkrystallisering av det rå produkt fra di-n-butyl-eter (ca. 8 deler v/w).

Det rene hydrazon krystalliserer fra det ovennevnte oppløsningsmiddel som meget lyst gule prismer, smp. 139—140,5° C.

Eksempel 28.

N- ( 3- benzensulfonyloksybenzyl) - cyklopropyl- nitrosamin.

Dette ble fremstilt fra N-(3-benzensulf onyloksybenzyl) -cyklopropylamin ved

fremgangsmåten i eksempel 16. Det ble isolert som en lys merskumfarget olje, som man ikke fikk til å stivne.

Eksempel 29.

Salicylaldehyd- N'-( 3- hy droksyben-zyl)- N'- isopropyl- hydrazon.

En metanolisk oppløsning av N-(3-_ hydroksybenzy 1) -isopropyl-nitrosamin, erholdt ved fremgangsmåten i delen A i eksempel 26 fra N- (3-benzensulf onyloksybenzyl)-isopropyl-nitrosamin, ble syret med eddiksyre og deretter redusert med sink på den i del A av eksempel 27 beskrevne måte. Produktet erholdtes med 65 pst. samlet utbytte. Omkrystallisasjon fra toluen (1,5 deler v/w) ga små prismer, smp. 116—117°.

Eksempel 30.

N-( 3- brom- 4- hydroksybenzyl)-metyl- nitrosamin.

En oppløsning av N-(3-brom-4-hydroksybenzyl)-metyl-ammoniumklorid (2 g, 0,008 mol) i vann (25 ml), som inneholdt iseddik (0,5 ml) ble behandlet med natriumnitrit (0,55 g, 0,008 mol). Etter henstand ved romtemperatur i 30 minutter ble utfelningen filtrert fra, vasket med vann og tørket.

Omkrystallisasjon fra di-n-butyl-eter (10 deler v/w) ga produktet som gule prismer, smp, 139,5—140,5° med 77 pst. utbytte.

Eksempel 31.

Salicylaldehyd- N'-( 3- brom- A-hydroksybenzyl) - N:'- metyl- hydrazon.

Dette erholdtes ved fremgangsmåten i eksempel 27, del A, fra N-(3-brom-4-hydroksybenzyl)-metyl-nitrosamin med 81 pst.'s utbytte som prismer, smp. 184,5— 185,5°, etter omkrystallisering av det rå produkt fra toluen (10 deler v/w).

Eksempel 32.

N'-( 3- hydroksybenzyl) - N'- isopro-pylhydrazinium-( l +) dihydrogenfosfat.

Salicylaldehyd-N'-(3-hydroksybenzyl)-N-isopropylhydrazon (5,42 g, 0,019 mol) ble suspendert 1 n svovelsyre (28 ml) og blandingen ble underkastet dampdestillasjon inntil intet salicylaldehyd kunne oppdages i dampdestillatet. Oppløsningen ble behandlet med 88 pst. o-fosforsyre (2,12 g, 0,019 mol) og deretter med kalium-karbonat (2,62 g, 0,019 mol) og deretter med trekull. Oppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet i en roterende film-fordamper under vannstråletrykk. For å fjerne spor av vann ble resten behandlet to ganger med isopropanol (2 x 50 ml) og inndampet til tørrhet i filmfordamperen. Resten ble så ekstrahert med kokende metanol (100 ml) og kaliumsulfat ble fjernet ved filtrering. Ved inndampning av meta-noloppløsningen til tørrhet fikk man N'-(3-hydroksybenzyl)-N'-isopropyl-hydrazinium-dihydrogenfosfat som et fast stoff 2,36 g 44,7 pst., smp. 173—175°. Det ble renset ved å løses opp i varm 75 pst.'s vandig isopropanol (15 ml), filtrering av opp-løsningen og tilsetning av isopropanol (15 ml) til filtratet, 2,19 g, (41,4 pst.), smp. 176—178° C.

Det rene salt utskiller seg fra varm 75 pst.'s isopropanol i form av prismer, smp. 177—178° C.

Eksempel 33.

N'-( 2- hydroksybenzyl) - N'- isopro-pylhydrazinium-( l +) dihydrogenfosfat.

Dette ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 32 fra salicylaldehyd-N'-(2-hydroksybenzyl)-N'-isopropyl-hydrazon. Resten fra metanolekstrakten krystalliserte ikke før den var blitt løst opp i en varm blanding av etanol og isopropanol (ca. 10 deler v/w, 1:1), fra hvilken saltet krystalliserte ut meget langsomt 40,5 pst. utbytte, smp. 155—160°.

Hydraziniumfosfatet kan renses ved at man oppløser det i varm metanol (5 deler v/w) og tilsetter isopropanol (5 deler v/w) til den filtrerte oppløsning. Farge-løse prismer, smp. 164,5—165,5°.

Eksempel 34.

Di( N'- 3- hydroksybenzyl) - N'- cyklopropyl- hydrazinium-( l +) oksalat.

Dette ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 32 fra salicylaldehyd N'-(3-hydroksybenzyl) -N'cyklopropy 1-hydrazon men den teoretiske mengde oksalsyre ble anvendt i stedet for fosforsyre. Utbyt-tet av produkt med smp. 174—174,5° (spaltning) var 51 pst. etter omkrystallisasjon av det rå salt fra 10 deler v/w 60 pst.'s vandig isopropanol.

Den rene forbindelse krystalliserer fra metanol (20 deler v/w) som, fargeløse rhomber, smp. 174,5—175° C (spaltning).

Eksempel 35.

N'- ( 3- brom- 2- hydroksybenzyl) - N'- metyl- hydrazinium ( 1 +) dihy-drogen- fosfat.

Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 32 fra salicylaldehyd-N'-(3-brom-2-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazon med den forskjell at sulfationer ble fjernet fra oppløsningen etter dampdestillasjon ved tilsetning av den teoretiske mengde bariumhydroksydoppløsning og fjernelse av det utfelte bariumsulfat i en sentrifuge. Deretter ble fosforsyre satt til oppløsningen og hydraziniumfosfatet ble som beskrevet i eksempel 32 isolert ved inndampning av oppløsningen til tørrhet og følgende rensing. 43 pst. utbytte, smp. 185—186°.

Det rene salt krystalliserer fra vandig isopropanol som små plater, smp. 191—192°.

Eksempel 36.

N-' ( 4- brom- 3- hydroksybenzyl) - N'- metyl- hydrazinium ( 1 +) dihydro-gen- fosfat.

Dette ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 35 fra salicylaldehyd N'-(4-brom-3-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazon med 76 pst. utbytte. Det erholdtes som fargeløse plater, smp. 176—177°, etter omkrystallisering fra metanol.

Eksempel 37.

N'-( 3- brom- 4- hydroksybenzyl)-N'- metyl- hydrazinium ( 1 +) klorid.

Dette ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i eksempel 32 fra salicylaldehyd-N'-(3-brom-4-hydroksybenzyl)-N-metylhydrazon, med den forskjell at den rå sul-fatopløsning som resulterte fra dampde-stillasjonen ble behandlet med et overskudd av natriumkarbonatoppløsning, hvorved det fri hydrazin ble utfelt som et gummiaktig fast stoff. Dette ble løst opp i etanol, et lite overskudd etanolisk HC1 ble tilsatt, oppløsningen ble ophetet til koking, og behandlet ved anvendelse av supercell, filter og trekull, filtrert varmt, avkjølt og fortynnet med eter. Det herved erholdte krystallinske salt ble omkrystallisert fra etanol (10 deler v/w) og ga fargeløse prismer, smp. 182—182,5° med 35 pst. utbytte.

I det følgende beskrives hvorledes man kan fremstille utgangsmaterialer for noen av de ovenstående eksempler.

Fremstilling 1.

Det N- (3-brom-6-hydroksybenzyl) -metylammoniumklorid som behøves for eksempel 7 er fremstilt som følger: A. 6- brom- N- metyl- 3, 4- dihydro- l , 3, 2-benzoksazin.

Fremstilt av p-brom-fenol,25—30 pst. vandig metylamin og 37—41 pst. vandig formaldehyd ved den metode som er beskrevet av W. J. Burke og C. Wayne Stephens, J. Am. C.S. 74, 1518. Utbytte 36,5 pst., fargeløse prismer med smp. 86—87° C.

B. N-( 3- brom- 6- hydroksybenzyl)-metylammoniumklorid.

Fremstilles ved å koke 6-brom-N-metyl-3,4-dihydro-l,3,2-benzoksazin under til-bakeløp sammen med konsentrert saltsyre i etanol etter den metode som er beskrevet av W. J. Burke og C. Wayne Stephens, J. Am. C.S. 74, 1518. Utbytte 78 pst., smp. 174—175° C — fargeløse terninger.

Fremstilling 2.

Det N- (3-benzensulf onyloksy-6-klor-benzyl)-metyl-ammoniumklorid som be-høves for eksempel 9 ble fremstilt som følger: A. 3- benzensulf onyloksy- 6- klorbenzyl-bromid.

3-benzensulfonyloksy-6-klortoluen (133 g, 0,471 mol) ble løst opp i kokende tetra-klorkullstoff (650 ml) og oppløsningen ble opphetet med tilbakeløp mens brom (75,5 g, 0,472 mol) ble tilsatt dråpevis, med slik hastighet at ingen permanent farge for-ble i reaksjonsblandingen. Bromineringen ble katalysert ved bestråling av oppløsnin-gen med en 500 watts wolfram-glødetråd-lampe som hadde en klar glasspære.

Oppløsningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk en seig væske som krystalliserte ved henstand;

175 g (teoretisk utbytte 171 g). Det rå produkt ble brukt for det neste trnn, men forbindelsen kan omkrystalliseres fra etanol (3 deler v/w), fra hvilken den skiller seg ut i form av fargeløse nåler, smp. 60,5— 61,5°.

B. N-( 3- benzensulf onyloksy- 6- klor-benzyl) - metyl- ammoniumklorid.

3-benzensulfonyloksy-6-klorbenzyl-bromid (18,07 g, 0,05 mol) ble tilsatt langsomt under omrøring til en kjølt (0°) opp-løsning av metylamin i benzen (84,5 ml av en 7,33 pst.'s oppløsning, 0,2 mol). Reaksjonsblandingen fikk stå i 2 timer ved 0° og fikk herunder varme seg opp til romtemperatur. Vann (50 ml) ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert en gang med eter og eterekstrakten ble tilsatt til benzenoppløs-ningen, som deretter ble vasket en gang med vann og tørket over magnesiumsulfat. Ved inndampning av oppløsningen under nedsatt trykk fikk man en olje (14,2 g) som ble omdannet til N-(3-benzensulfonyloksy-6-klorbenzyl)-metyl-ammoniumklorid ved å løse den opp i en blanding av eter og etanol (20 ml, 1:1) og tilsette et lite overskudd av 5,6 n etanolisk hydro-genkloridoppløsning. Saltet (8,1 g, 46,5 pst.) erholdtes som fargeløse krystaller, smp. 212—215° C.

Forbindelsen kan renses ved omkrystallisasjon fra etanol, fra hvilken det fal-ler ut som små plater, smp. 214—216° C.

Fremstilling 3.

Det N- (3-benzensulfonyloksy-6-klor-benzyl)-etyl-ammoniumklorid som behø-ves for eksempel 12 ble fremstilt som beskrevet i delen B av fremstilling 2, under anvendelse av etylamin i stedet for metylamin. Det erholdtes med 51 pst. utbytte, smp. 142—143°. Det omkrystalliserte fra isopropanol i form av fargeløse krystaller, smp. 146—147,5°.

Fremstilling 4.

Det N-(3-benzensulfonyloksybenzyl)-etylammoniumklorid som behøves for eksempel 14 ble fremstilt som følger: A. 3- benzensulf onyloksy- benzyl- bromid.

Dette ble fremstilt ved arbeidsmåten i delen A av fremstillingen 2, fra 3-benzensulf onyloksy toluen. Det krystalliserte som fargeløse prismer fra etanol (1,5 deler v/w), smp. 64—66°. (60 pst. utbytte).

B. N-( 3- benzensulf onyloksy- benzyl) -

etyl- ammoniumklorid.

Dette ble fremstilt ved fremgangsmåten i delen B av fremstillingen 2 fra produktet fra delen A i nærværende fremstilling. Det ble fått som fargeløse krystaller med 57 pst. utbytte, smp. 152—153° etter omkrystallisering fra etanol.

Fremstilling 5.

Det N-(3-benzensulfonyloksy-6-brom-benzyl)-metylammoniumklorid som behø-ves for eksempel 17 ble fremstilt på føl-gende måte: A. 3- benzensulf onyloksy- 6- bromben-zyl- bromid.

Dette ble fremstilt ved arbeidsmåten i delen A av fremstillingen 2 fra 3-benzensulfonyloksy-6-bromtoluen. Det krystalliserte som fargeløse prismer fra etanol (3 deler v/w), smp. 89—90° (68 pst. utbytte).

B. N- ( 3- benzensulf onyloksy- 6- brom-benzyl) - metylammonium- klorid.

Dette ble fremstilt ved fremgangsmåten i delen B av fremstillingen 2 fra produktet i delen A i nærværende fremstilling. Det erholdtes som fargeløse krystaller med 76 pst. utbytte, smp. 195—200° etter omkrystallisasjon fra etanol.

Fremstilling 6.

Det N-(2-p-toluensulf onyloksy -benzyl )-metylammoniumklorid som behøvdes for eksempel 20 ble fremstilt som følger: A. 2- p- toluensulf onyloksy- benzyliden-N- metylimin.

p-toluensulfonyl-klorid (50 g, 0,26 mol) ble i løpet av 10 minutter satt por-sjons vis til en omrørt oppløsning av salicylaldehyd (30,5 g, 0,25 mol) i pyridin (100 ml) mens temperaturen ble holdt på 0—5° C ved hjelp av et kjølebad. Oppløsningen fikk stå i 2 timer ved romtemperatur og ble deretter helt ut i vann (750 ml). Den utfelte olje, som stivnet når beholderveg-gen ble gnidd, ble filtrert fra, vasket grun-dig med vann, og den fuktige filterkake ble rørt ut i etanol (50 ml). Det ble tilsatt 33 pst.'s etanolisk metylaminoppløsning

(37,5 ml, 0,4 mol) og blandingen ble rystet inntil det faste stoff hadde løst seg opp. Etter 1 times henstand ved romtemperatur ble oppløsningen fortynnet med vann (100 ml) og det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med litt isopropanol og omkrystallisert fra isopropanol (75 ml), hvorved man fikk produktet i form av fargeløse prismer, smp. 88—88,5° C. Utbytte 58,7 g (81,5 pst.).

B. N- ( 2- p- toluensulf onyloksy- benzyl) -

metylammonium- klorid.

2-p-toluensulf onyloksy-benzyliden-N-metylimin (224 g, 0,775 mol), 5 pst. platina på trekull (10 g) og etanol (400 ml) ble anbrakt i en 1-liters rysteautoklav, og denne ble fylt med hydrogen av 80 atm. trykk. Etter 12 timer ved 70° var trykket falt til 35 atm. (romtemperatur). Den resulterende brune oppløsning ble ved filtrering befridd for katalysatoren, og det ble tilsatt etanolisk HC1 (100 ml = 30 g HC1). Den fargeløse utfelning ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk produktet i form av fargeløse nåler, smp. 194—195° C. Utbytte 142 g (56 pst.).

A. 2-( p- toluensul)' onyloksy- benzyliden) -

N- isopropylimin.

Salicylaldehyd (73 g, 0,6 mol) i pyridin (270 ml) ble behandlet med p-toluensulfonyl-klorid (114,3 g, 0,6 mol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1—y2 time og ble deretter langsomt helt ut i vann (1— y2 1) under omrøring. Det faste stoff som dannet seg ble løst opp i eter og den eteriske oppløsning ble vasket med 2n saltsyre og deretter med vann. Den eteriske oppløsning ble tørket (Na.,S04) og inndampet til tørrhet. Resten ble løst opp i isopropanol (250 ml) og til oppløsnin-gen ble det satt isopropylamin (76 ml, 0,6 mol). Blandingen ble varmet på et dampbad for å bevirke fullstendig oppløsning og ble deretter holdt på 5° C natten over. Produktet ble filtrert fra og en annen porsjon ble erholdt ved inndampning av moderlutene til halvparten av det opprinnelige volum. 150 g, (79 pst.), smp. 79°.

Den rene forbindelse krystalliserer fra isopropanol i form av prismer, smp. 79,5 —81,5° C.

B. N-( 2- p- toluensulfonyloksybenzyl) -

is opropylammonium- klorid.

2-p-toluensulfonyloksy-benzyliden-N-isopropylimin (3,17 g, 0,01 mol) oppløst i etanol (20 ml) ble hydrert ved atmosfære-trykk og romtemperatur i nærvær av 10 pst. platina på trekull (300 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble inndampet til tørrhet ved 15 mm. Den gjen-blivende olje ble løst opp i eter (50 ml) og til den filtrerte oppløsning ble det satt et lite overskudd av 7n etanolisk hydrogen-

kloridoppløsning. Det faste stoff, 2,75 g, smp. 173—176°, ble oppsamlet og tørket.

Den rene forbindelse krystalliserer fra etanol i form av fargeløse prismer, smp. 189,5—190,5°.

Fremstilling 8.

A. 2- benzensulf onyloksy- 3- br omben-zyl- bromid.

Dette ble fremstilt fra 2-benzensulfonyloksy-3-bromtoluen ved arbeidsmåten i delen A i fremstillingen 2. Det erholdtes med 66 pst. utbytte, smp. 114—116° etter omkrystallisering fra en 1:4 blanding av kloroform og petroleumeter (60—80°). Forbindelsen krystalliserer som fargeløse nåler, smp. 117—118°, fra en blanding av etylacetat og petroleumeter (60—80°).

B. N-( 2- benzensulf onyloksy- 3- brom-benzyl) - metylammoniumklorid.

Dette ble fremstilt fra 2-benzensulfo-riyl-3-brombenzylbromid med 70 pst. utbytte, smp. 167—169°, ved fremgangsmåten i delen B i fremstillingen 2. Det krystalliserer som fargeløse krystaller, smp. 173—174° fra isopropanol (12 deler v/w).

Fremstilling 9.

A. 3- benzensulf onyloksy- 4- bromben-zyl- bromid.

Dette ble fremstilt fra 3-benzensulfonyloksy-4-bromtoluen ved fremgangsmåten i delen A av fremstillingen 2 men kunne ikke fås i fast form.

B. N- ( 3- benzensulf onyloksy- 4- brom-benzyl) - metylammoniumklorid.

Dette ble fremstilt fra det rå produkt i delen A av denne fremstilling med 45 pst. utbytte, smp. 184—186°, véd fremgangsmåten i delen B av fremstillingen 2. Det krystalliserte i form av fargeløse nåler, smp. 185—186°, fra etanol (10 deler v/w).

Fremstilling 10.

A. N-( 3- brom- 4- hydroksybenzyl)- metylammoniumklorid.

33 pst. etanolisk metylaminoppløsning (9,4 ml, 0,1 mol) ble satt til en suspensjon av 3-brom-4-hydroksy-benzaldehyd (10,05 g, 0,05 mol) i etanol (40 ml), den resulterende oppløsning ble oppvarmet en kort stund, avkjølt og satt til en suspensjon på

forhånd utredusert platina (fra 100 mg

PtOL.) i etanol (10 ml). Oppløsningen ble

redusert ved romtemperatur og trykk; ab-sorpsjonen av hydrogen var komplett i lø-pet av 1—<1>4 time.

Katalysatoren ble filtrert fra, etanolisk HC1 (11 ml = 3,3 g HC1) ble tilsatt,

filtratet inndampet til tørrhet og den resulterende gummi ble triturert med eter,

hvorved man fikk et fargeløst fast stoff,

smp. 185—189°.

Omkrystallisering fra etanol (8 deler v/

w) ga produktet i form av fargeløse prismer, smp. 200—201° med 56 pst. utbytte.

Fremstilling 11.

N- ( 3- benzensulfonyloksybenzyl) -

isopropylammoniumklorid.

Dette ble fremstilt fra 3-benzensulfo-nyloksybenzylbromid og isopropylamin

med 85 pst. utbytte, smp. 180—182°, ved

arbeidsmåten i delen B i fremstillingen 2.

Det krystalliserte som fargeløse krystaller,

smp. 183,5—184,5° fra etanol.

Fremstilling 12.

N- ( 3- benzensulf onyloksybenzyl) -

cyklopropylammoniumklorid.

Dette ble fremstilt fra 3-benzensulfo-nyloksybenzylbromid og cyklopropylamin

med 81 pst. utbytte, smp. 151—153° ved arbeidsmåten i delen B i fremstillingen 2.

Det krystalliserte som små fargeløse staver, smp. 156—157° fra isopropanol (5 deler v/w).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av hydrazinderivater med 3,4-dihydroksyfe-

nylalanin-dekarboksylase-inhiberende virkning og med den generelle formel:

hvori X betyr et halogenatom, n betyr 0, 1, 2 eller 3, R betyr en lavere alkyl- eller cykloalkylgruppe, og R' betyr et hydrogenatom eller en av gruppene -COY og -SOL.Y, hvori Y betyr et lavere alkyl- eller et eventuelt lavere alkylsubstituert arylradikal samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at et N-nitrosamin med den generelle formel: hvori X, n, R, og R' har den samme betyd-ning som ovenfor, reduseres, fortrinsvis med sink i nærvær av eddiksyre, hvoretter hydrazinet isoleres, fortrinsvis i form av et hydrazon dannet fra et dampflyktig aldehyd, idet hydrazinet deretter regenere-res ved å underkaste hydrazonet virknin-gen av en vandig syre ved forhøyet tem-peratur og fjerne det således dannete aldehyd ved dampdestillasjon, og OR' gruppen eventuelt hydrolyseres til en OH grup-pe, idet det således fremstilte hydrazin-derivat omdannes, hvis ønskes, til et syre-addisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at N-(3-hydroksybenzyl)metylnitrosamin reduseres.