NO130479B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO130479B NO130479B NO01062/70A NO106270A NO130479B NO 130479 B NO130479 B NO 130479B NO 01062/70 A NO01062/70 A NO 01062/70A NO 106270 A NO106270 A NO 106270A NO 130479 B NO130479 B NO 130479B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- bromine
- chlorine
- hours
- morpholine
- Prior art date
Links
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- DDRZRXLHWPGQPP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-4-morpholin-4-ylbutan-1-one Chemical class C1=CC(N)=CC=C1C(=O)CCCN1CCOCC1 DDRZRXLHWPGQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSOCQCWIEBVSLF-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1COCCN1 MSOCQCWIEBVSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N Harmaline hydrochloride Natural products C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940054053 antipsychotics butyrophenone derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N harmine Natural products CC1=CN=CC=2NC3=CC(=CC=C3C=21)OC VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- BVUUWWFHQIFUNM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-chlorobutanoyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 BVUUWWFHQIFUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive Y-morfolino-p-amino-butyrofenoner.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogif remgangsmåte til fremstilling av nye farmakologisk virksomme butyrofenonderivater og farmasoytisk anvendelige addisjonssalter av disse. De nye bu-tyrof enonderivater , hvis fremstilling er gjenstand for nærværende oppfinnelse, har den generelle formel I
hvor R betyr hydrogen eller et alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer,
og salter av disse. Slike basiske ketoner og deres salter er
virksomme som selektive monoaminoksydase- (MAO-) inhibitorer, hvis vesentligste farmakologiske egenskaper består i deres aktivitet som antidepressive stoffer som kan anvendes til mange kliniske formål.
Ifolge nærværende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at butyrofenon som er p-substituert i benzenringen og y-substituert i den alifatiske sidekjede med klor, brom eller jod omsettes med et morfolinderivat og ved at der i p-stilling i butyrofenonets benzenring etableres en aminogruppe. Ifolge en spesiell utforelsesform anvendes der ved fremgangsmåten butyrofenon som er substituert i den alifatiske sidekjede som foran anfort og substituert i benzenringen med en aminogruppe som er beskyttet ved acylering og at aminogruppen etableres ved hydrolyse.
De nevnte forbindelser kan således fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvor X er klor, brom eller jod og
Y er fluor, klor eller brom,
med et morfolinderivat med den generelle formel III
hvor R har samme betydning som foran angitt,
i nærvær av et syrebindende middel eller i nærvær av et overskudd av morfolinderivatet, fortrinnsvis et overskudd på 1 mol av denne forbindelse, hvorved det oppnås en forbindelse med den generelle formel .IV
hvor R og Y har samme betydning som foran angitt.
Mellomproduktet IV omsettes deretter med ammoniak eller natrium-amid. Reaksjonen kan utfores i et indifferent opplosningsmid-del eller fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd.
Stoffene kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel V
hvor X er klor, brom eller jod og
Ac er et lavere acyl,
med et morfolinderivat med den generelle formel III
i nærvær av et syrebindende middel eller et stort overskudd av morfolinderivatet. Herved oppnås en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R og Ac har samme betydning som foran angitt. Dette mellomprodukt hydrolyseres ved koking i en vandig opp-losning av en mineralsyre etterfulgt av alkalisering, hvorved det onskede basiske butyrofenon fremkommer.
Mellomproduktet IV kan fremstilles ved en Grignard-syntese, idet y-(3-alkylmorfolino)-butyronitril omsettes med brombenzen som kan være substituert i p-stillingen med fluor, klor eller brom. Det kan også i denne syntese anvendes
estere eller sure halogenider, som klorider, i stedet for de ovenfor nevnte nitrilforbindelser. Bruken av nitrilderivat-ene av morfoliner er imidlertid å foretrekke.
Det som utgangsmateriale anvendte y-(3-alkylmorfolino)-butyro-nitril kan fremstilles på en hvilken som helst i og for seg kjent egnet måte, f.eks. ved de folgende reaksjonstrinn:
Det således oppnådde y-(3-alkylmorfolino)-butyronitril tilsettes fortrinnsvis i form av en eteropplosning til en Grignardopplosning, som er fremstilt av magnesrum og brombenzen, som fortrinnsvis er substituert i p-stilling med fluor, klor eller brom. Den oppstående blanding tilbakelopsbehandles og rives, f.eks. ved tilsetning av vann og en mettet ammoniumkloridopp-losning. Det dannede ketimin befinner seg i den eteriske fase, som skilles fra og inndampes til torrhet i vakuum. Til resten tilsettes 5-n HC1, hvoretter blandingen tilbakelopsbehandles i ca. 20 timer til hydrolysering av ketiminet til ketonet, hvoretter ikke reagert morfolinsubstituert nitril hydrolyseres til den tilsvarende aminosyre som ikke er opploselig i organiske opplosningsmidler. Etter kjoling tilsettes overskudd av ammoniak, og reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med eter. Eterfasen inndampes til torrhet og inndampningsresten destilleres .
De nye forbindelser utover inhiberende virkning på reserpin, tetrabenazin og krampelbsende virkninger. Stoffene har en selektiv inhiberende virkning in vivo på MAO og har en betyde-lig antidepresserende virkning.
De etterfolgende tabeller 1 og 2 viser noen av de konstaterte virkninger av disse forbindelser.
Reserpinantagonismen studeres på mus. Den forbindelse som skulle proves, injiseres oralt tre ganger i lopet av 24 timer.
3 timer etter den siste dose ble 1,0 mg/kg administrert i.v.
Den opptredende ptosis ble bedomt 3 timer etter reserpinadmini-strasjonen. Ved ED5g skal det forstås den dose som beskytter 50 % av dyrene mot den reserpininduserte ptosis.
Tetrabenazinantagonismen undersokes hos rotter. Provestoffet administreres oralt på rotter tre ganger i 24 timer. 3 timer etter administrasjon av den siste dose ble der administrert 50 mg/kg tetrabenazin i.p. Ptosis ble bedomt 1 time etter ad-ministrasjonen. Ved ED^0 skal det forstås den dose som beskytter 50 % av dyrene mot tetrabenazinindusert ptosis.
MAO-inhibering in vivo ble undersokt ved administrasjon av provestoffet pr. os på mus. Dyrene ble drept 3 timer etter behandlingen, hjernen ble tatt ut og MAO-aktiviteten bestemt ved forskjellige substrater.
Den krempelosende virkning ble studert ved maksimalt elektro-sjokk-prdven. Musene ble fastgjort med elektrodeklerrmer i hals-skinnet og halen. En elektrisk strom på 120 Volt, 20 mA i 0,2 sekunder frembragte maksimale toniske anfall. Proveforbin-delsen ble administrert subcutant 30 minutter for elektrosjokket. ED^0 sr den dose som beskytter 50 % av dyrene mot toniske sam-mentrekninger.
Den akutte toksisitet ble studert ved oral administrering på mus. Provestoffet FG 5 310 viser den sterkeste inhibisjon ved 5 HT som substrat. FG 5310 inhiberer hovedsakelig de harmin-folsomme former av MAO. hvorimot isokarboksazid og tranylcypromin inhiberer både harminf61somme og harminresistente former. Oral behandling med FG 5 310 i doser opp til 10 mg/kg gir ingen tyra-minpotensering og kan svak MAO-inhibering på leveren og tarmene.
Oppfinnelsen skal i det folgende belyses med noen eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling a v y- morfolino-p-aminobutyrofenonhydroklorid. 100,3 g (0,5 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon, 87,1 g (1,0 mol) morfolin og 250 ml toluen innfores i en 1 liters reaksjonskolbe med omrorer, tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblåndingen tilbakelopbehandles i 8 timer og kjoles deretter til romtemperatur. Det dannede morfolinhydroklorid suges fra og , vaskes på filteret med tre porsjoner toluen, hver på 50 ml. Modervæskene slås sammen og det tilsetter 500 ml eter, hvoretter opplosningen vaskes med tre ganger 50 ml vann og torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Inndampningsresten destilleres, hvorved det fremkommer 78 g (62 %) av produktet, y-morfolin-p-fluorbutyrofenon. Dette har et kokepunkt på 115 - 120°C ved 0,01 mm Hg, og et smeltepunkt på 51 - 53°C. 78 g (0,31 mol) y-morfolin-p-fluorbutyrofenon samt 25 g flytende ammoniak og 150 ml dimetylsulfoksyd anbringes i en autoklav og behandles her ved 130 - 140°C i 70 timer. Reaksjonsblandingen kjoles og helles ut i vann (2 liter). Det fremkommer en olje som opptas i kloroform. Kloroformopplosningen vaskes med 4 porsjoner på hver 50 ml vann og torkes over na-triumsulf at, filtreres og inndampes til torrhet. Den krystal-linske rest omkrystalliseres fra etanol og gir 46 g (60 %) av et fast stoff, som smeltes ved 131 - 133°C. Av dette fremstilles hydroklorid på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 234 - 236°C.
Analyse: Cl" (beregnet) = 12,45 %
Cl" (funnet) = 12,37 %.
E KSEMPEL 2
Fremstilling av y-morfolin-p-aminobutyrofenonhydroklorid.
47,9 g (0,2 mol) y-klor-p-acetamidobutyrofenon og 250 ml morfolin innfores i en 500 ml's flaske med omrorer, tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblandingen tilbakelopsbehandles i 21 timer og inndampes til torrhet. Inndampningsresten opptas i kloroform. Opplosningen vaskes med 4 porsjoner vann
på hver 50 ml, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Inndampningsresten omkrystalliseres fra benzen,
hvorved det oppnås 39,5 g (68 %) y-morfolin-p-acetaminobutyro-
fenon med smeltepunkt 121 - 122°C.
39,5 g y-morfolin-p-acetamidobutyrofenon og 250 ml 5-n saltsyre innfores i en 500 ml reaksjonskolbe med tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblåndingen tilbakelopsbehandles i 3
timer, kjoles til romtemperatur og gjbres alkalisk med 300 ml 5-n natriumhydroksyd. Det danner seg en olje som opptas i kloroform. Kloroformopplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den krystal-linske inndampningsrest omkrystalliseres fra etanol og gir 26,2 g (79 %) av et fast stoff, som smelter ved 130 - 133°C.
Av dette fremstilles et hydroklorid på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 234 - 236°C.
Analyse: Cl" (beregnet) = 12,45 %
Cl" (funnet) = 12,31 %.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av y-(3-morf olino) -p-aminobutyrofenon-p-toluen-
sulfonat.
20.1 g (0,1 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon, 20,2 g (0,2 mol) 3-metylmorfolin og 100 ml toluen innfores i en 250 ml reaksjons-
kolbe med tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblåndingen tilbakelopsbehandles i. 10 timer og kjoles til romtempe-
ratur. Den herved oppnådde mengde 3-metylmorfolinhydroklorid suges fra og vaskes på filteret med toluen. Modervæskene samles og det tilsettes 500 ml eter. Opplosningen vaskes med vann,
torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Fordampningsresten destilleres og det oppnås 17,2 g (65 %) y-(3-metylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon med et kokepunkt på
127 - 132°C/0,1 im Hg.
17.2 g (0,065 mol) y-(3-metylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon,
10 g flytende ammoniak og 50 ml dimetylsulfoksyd innfores i en autoklav og oppvarmes til 130 - 140°C i 70 timer. Reaksj ons-blandingen kjoles og helles ut i vann (1 liter). Det danner seg en olje som opptas i kloroform, hvoretter kloroformopplosningen vaskes med vann og torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Krystallisasjonsresten omkrystalliseres fra etanol og gir 12,5 g (7 3 %) av et fast stoff, som smelter ved 62 - 67°C.
p-toluensulfonat fremstilles på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 188 - 190°C.
Analyse: ekvivalentvekt (beregnet) = 434,5
(funnet) = 435,0.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av y-(3-tert.-butylmorfolin)-p-aminobutyrofenonhydroklorid.
Til en Grignardopplosning som fremstilles av 70,0 g (0,4 mol) p-fluor-brombenzen og 9,8 g (0,4 mol) magnesium i 1000 ml eter tilsettes dråpevis 21,0 g (0,1 mol) y-(3-tert.-butylmorfolin)-butyronitril i 250 ml tetrahydrofuran. Etter fullforelsen av Tilsetningen tilbakelopsbehandles reaksjonsblandingen i 9 timer, hvoretter det tilsettes vann og tilslutt en mettet ammonium-kloridopplosning til spaltning av reaksjonsblandingen. Eterfasen skilles fra og vannfasen ekstraheres med eter. De kombi-nerte eteropplosninger inndampes i vakuum. Til inndampningsresten tilsettes 500 ml 5-n saltsyre, og blandingen tilbakelopsbehandles i 30 timer. Ecter kjoling tilsettes et overskudd av konsentrert ammoniak og reaksjonsblandingen ekstraheres med eter. Eteropplosningen inndampes i vakuum og inndampningsreden destilleres. Man får 23,1 g (75 %) y-(3-tert.-butylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon ved 140 - 145°C (0,1 mm Hg).
23,1 g (0,07 5 mol) y-(3-tert.-butylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon, 25 g flytende ammoniak og 50 ml dimetylsulfoksyd innfores i en autoklav og holdes oppvarmet til 130 - 140°C i 70 timer. Deretter kjoles reaksjonsblandingen og helles ut i 1 liter vann. Det dannes en olje som opptas i kloroform, som deretter vaskes
med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Inndampningsresten omkrystalliseres fra benzen:ligroin, hvorved man får 15,1 g (66 %) av et fast stoff, som smelter ved 110 - 113°C.
Hydrokloridet fremstilles på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 215 - 217°C.
Analyse: Cl" (beregnet) = 10,41 %
Cl" (funnet) = 10,50 %.
Ved samme fremgangsmåte som den i eksemplene 1-4 beskrevne ble de i den nedenfor oversikt oppstilte data for andre stoffer konstatert.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive y-morfolino-p-amino-butyrofenoner med den generelle formelhvor R er hydrogen eller et alkyl med 1-4 karbon- at omer, og salter av disse, karakterisert ved at et butyrofenon som er p-substituert i benzenringen og y-substituert i den alifatiske sidekjede med klor, brom eller jod og med den generelle formel hvor X er klor, brom eller jod og Y er fluor, klor eller brom, eller en ved acylering beskyttet aminogruppe, omsettes med et morfolinderivat med den generelle formel hvor R har foran angitte betydning, hvoretter , . hvis Y er halogen, dette erstattes med en aminogruppe, eller hvis Y er en ved acylering beskyttet aminogruppe, acylgruppen fraspaltes ved en hydrolyse.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB05052/69A GB1262965A (en) | 1969-03-21 | 1969-03-21 | Butyrophenones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO130479B true NO130479B (no) | 1974-09-09 |
NO130479C NO130479C (no) | 1974-12-18 |
Family
ID=10052195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1062/70A NO130479C (no) | 1969-03-21 | 1970-03-20 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3772275A (no) |
AT (2) | AT300823B (no) |
BE (1) | BE747723A (no) |
CA (1) | CA918160A (no) |
CH (1) | CH551441A (no) |
DE (1) | DE2013532A1 (no) |
DK (1) | DK126788B (no) |
FI (1) | FI49723C (no) |
FR (1) | FR2035155B1 (no) |
GB (1) | GB1262965A (no) |
NL (1) | NL7004024A (no) |
NO (1) | NO130479C (no) |
SE (1) | SE354075B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282206A (en) * | 1979-11-15 | 1981-08-04 | Westwood Pharmaceuticals Inc. | Method of protecting human skin from ultraviolet radiation |
FR2553408B1 (fr) * | 1983-10-14 | 1986-11-28 | Lafon Labor | Derives de 1-(4-acetylaminophenyl)-2-amino-propanone, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
FR2569184A1 (fr) * | 1984-08-20 | 1986-02-21 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl) therapeutique et leur procede de preparation |
US5236922A (en) * | 1984-08-20 | 1993-08-17 | Laboratoire L. Lafon | Method for treating depression using 1-(aminophenyl)-2-aminopropanone derivatives |
DE3706585A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Schering Ag | Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
FR2653767B1 (fr) * | 1989-10-30 | 1992-02-14 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl)-2-piperidinopropanone, procede et utilisation en therapeutique. |
US5814242A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-29 | The Clorox Company | Mixed peroxygen activator compositions |
US5739327A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | The Clorox Company | N-alkyl ammonium acetonitrile bleach activators |
US5792218A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | The Clorox Company | N-alkyl ammonium acetonitrile activators in dense gas cleaning and method |
US6235218B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-22 | The Clorox Company | Process for preparing N-alkyl ammonium acetonitrile compounds |
US6010994A (en) * | 1995-06-07 | 2000-01-04 | The Clorox Company | Liquid compositions containing N-alkyl ammonium acetonitrile salts |
US6764613B2 (en) | 1995-06-07 | 2004-07-20 | Mid-America Commercialization Corporation | N-alkyl ammonium acetonitrile salts, methods therefor and compositions therewith |
US6183665B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-06 | The Clorox Company | Granular N-alkyl ammonium acetonitrile compositions |
US5888419A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-30 | The Clorox Company | Granular N-alkyl ammonium acetontrile compositions |
WO2007136790A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
-
1969
- 1969-03-21 GB GB05052/69A patent/GB1262965A/en not_active Expired
-
1970
- 1970-03-16 DK DK129770AA patent/DK126788B/da unknown
- 1970-03-19 AT AT737771A patent/AT300823B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-19 AT AT257670A patent/AT297726B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-19 SE SE03790/70A patent/SE354075B/xx unknown
- 1970-03-20 CH CH427170A patent/CH551441A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-20 CA CA078043A patent/CA918160A/en not_active Expired
- 1970-03-20 FR FR7010054A patent/FR2035155B1/fr not_active Expired
- 1970-03-20 BE BE747723D patent/BE747723A/xx unknown
- 1970-03-20 FI FI700792A patent/FI49723C/fi active
- 1970-03-20 NO NO1062/70A patent/NO130479C/no unknown
- 1970-03-20 NL NL7004024A patent/NL7004024A/xx unknown
- 1970-03-20 DE DE19702013532 patent/DE2013532A1/de active Pending
- 1970-03-23 US US00022014A patent/US3772275A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO130479C (no) | 1974-12-18 |
FR2035155B1 (no) | 1974-02-01 |
BE747723A (fr) | 1970-08-31 |
SE354075B (no) | 1973-02-26 |
DE2013532A1 (de) | 1970-10-08 |
FI49723C (fi) | 1975-09-10 |
AT297726B (de) | 1972-04-10 |
US3772275A (en) | 1973-11-13 |
FR2035155A1 (no) | 1970-12-18 |
GB1262965A (en) | 1972-02-09 |
NL7004024A (no) | 1970-09-23 |
CH551441A (de) | 1974-07-15 |
FI49723B (no) | 1975-06-02 |
AT300823B (de) | 1972-08-10 |
CA918160A (en) | 1973-01-02 |
DK126788B (da) | 1973-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO130479B (no) | ||
DE2404113A1 (de) | 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
NO134115B (no) | ||
SU1609443A3 (ru) | Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей | |
NO143046B (no) | Innretning for renskjaering av frukt og groennsaker | |
DE1670849B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 8-acylamino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen | |
DE1948144A1 (de) | 3,4-Dihydronaphthalinonoxy-2-hydroxypropylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
NO743534L (no) | ||
US3282987A (en) | alpha-ureidooxycarboxylic acids and their derivatives | |
US4038317A (en) | O-aminoalkyl oximes | |
DE2737738C2 (de) | 3-Amino-thiophen-4-carbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
DE1518973A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen | |
NO131930B (no) | ||
DE2328060C3 (de) | 5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
US3278600A (en) | alpha-amine-p-methoxyisobutyrophenone and salts thereof | |
Baltzly et al. | Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 II | |
NO143402B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk virksomt fenyleddiksyrederivat | |
NO792901L (no) | Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin | |
SU505358A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина | |
King et al. | The preparation and properties of some β-aminopropionic acid derivatives | |
NO124642B (no) | ||
NO131345B (no) | ||
Balenović et al. | SYNTHESIS OF L-β-AMINO-γ-BENZYLTHIOBUTYRIC ACID.[L-β-AMINO-S-(BENZYL) HOMOCYSTEINE.] AMINO ACIDS. VI. | |
US2103272A (en) | Process for the production of beta-methylcholine ethers and salts thereof |