NO130479B

NO130479B -

Info

Publication number: NO130479B
Application number: NO01062/70A
Authority: NO
Inventors: S Hernestam; R Squires
Original assignee: Ferrosan As
Priority date: 1969-03-21
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1974-09-09
Also published as: NO130479C; FR2035155B1; BE747723A; SE354075B; DE2013532A1; FI49723C; AT297726B; US3772275A; FR2035155A1; GB1262965A; NL7004024A; CH551441A; FI49723B; AT300823B; CA918160A; DK126788B

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive Y-morfolino-p-amino-butyrofenoner.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogif remgangsmåte til fremstilling av nye farmakologisk virksomme butyrofenonderivater og farmasoytisk anvendelige addisjonssalter av disse. De nye bu-tyrof enonderivater , hvis fremstilling er gjenstand for nærværende oppfinnelse, har den generelle formel I

hvor R betyr hydrogen eller et alkylradikal med 1 - 4 karbonatomer,

og salter av disse. Slike basiske ketoner og deres salter er

virksomme som selektive monoaminoksydase- (MAO-) inhibitorer, hvis vesentligste farmakologiske egenskaper består i deres aktivitet som antidepressive stoffer som kan anvendes til mange kliniske formål.

Ifolge nærværende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at butyrofenon som er p-substituert i benzenringen og y-substituert i den alifatiske sidekjede med klor, brom eller jod omsettes med et morfolinderivat og ved at der i p-stilling i butyrofenonets benzenring etableres en aminogruppe. Ifolge en spesiell utforelsesform anvendes der ved fremgangsmåten butyrofenon som er substituert i den alifatiske sidekjede som foran anfort og substituert i benzenringen med en aminogruppe som er beskyttet ved acylering og at aminogruppen etableres ved hydrolyse.

De nevnte forbindelser kan således fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II

hvor X er klor, brom eller jod og

Y er fluor, klor eller brom,

med et morfolinderivat med den generelle formel III

hvor R har samme betydning som foran angitt,

i nærvær av et syrebindende middel eller i nærvær av et overskudd av morfolinderivatet, fortrinnsvis et overskudd på 1 mol av denne forbindelse, hvorved det oppnås en forbindelse med den generelle formel .IV

hvor R og Y har samme betydning som foran angitt.

Mellomproduktet IV omsettes deretter med ammoniak eller natrium-amid. Reaksjonen kan utfores i et indifferent opplosningsmid-del eller fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd.

Stoffene kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel V

hvor X er klor, brom eller jod og

Ac er et lavere acyl,

med et morfolinderivat med den generelle formel III

i nærvær av et syrebindende middel eller et stort overskudd av morfolinderivatet. Herved oppnås en forbindelse med den generelle formel VI

hvor R og Ac har samme betydning som foran angitt. Dette mellomprodukt hydrolyseres ved koking i en vandig opp-losning av en mineralsyre etterfulgt av alkalisering, hvorved det onskede basiske butyrofenon fremkommer.

Mellomproduktet IV kan fremstilles ved en Grignard-syntese, idet y-(3-alkylmorfolino)-butyronitril omsettes med brombenzen som kan være substituert i p-stillingen med fluor, klor eller brom. Det kan også i denne syntese anvendes

estere eller sure halogenider, som klorider, i stedet for de ovenfor nevnte nitrilforbindelser. Bruken av nitrilderivat-ene av morfoliner er imidlertid å foretrekke.

Det som utgangsmateriale anvendte y-(3-alkylmorfolino)-butyro-nitril kan fremstilles på en hvilken som helst i og for seg kjent egnet måte, f.eks. ved de folgende reaksjonstrinn:

Det således oppnådde y-(3-alkylmorfolino)-butyronitril tilsettes fortrinnsvis i form av en eteropplosning til en Grignardopplosning, som er fremstilt av magnesrum og brombenzen, som fortrinnsvis er substituert i p-stilling med fluor, klor eller brom. Den oppstående blanding tilbakelopsbehandles og rives, f.eks. ved tilsetning av vann og en mettet ammoniumkloridopp-losning. Det dannede ketimin befinner seg i den eteriske fase, som skilles fra og inndampes til torrhet i vakuum. Til resten tilsettes 5-n HC1, hvoretter blandingen tilbakelopsbehandles i ca. 20 timer til hydrolysering av ketiminet til ketonet, hvoretter ikke reagert morfolinsubstituert nitril hydrolyseres til den tilsvarende aminosyre som ikke er opploselig i organiske opplosningsmidler. Etter kjoling tilsettes overskudd av ammoniak, og reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med eter. Eterfasen inndampes til torrhet og inndampningsresten destilleres .

De nye forbindelser utover inhiberende virkning på reserpin, tetrabenazin og krampelbsende virkninger. Stoffene har en selektiv inhiberende virkning in vivo på MAO og har en betyde-lig antidepresserende virkning.

De etterfolgende tabeller 1 og 2 viser noen av de konstaterte virkninger av disse forbindelser.

Reserpinantagonismen studeres på mus. Den forbindelse som skulle proves, injiseres oralt tre ganger i lopet av 24 timer.

3 timer etter den siste dose ble 1,0 mg/kg administrert i.v.

Den opptredende ptosis ble bedomt 3 timer etter reserpinadmini-strasjonen. Ved ED5g skal det forstås den dose som beskytter 50 % av dyrene mot den reserpininduserte ptosis.

Tetrabenazinantagonismen undersokes hos rotter. Provestoffet administreres oralt på rotter tre ganger i 24 timer. 3 timer etter administrasjon av den siste dose ble der administrert 50 mg/kg tetrabenazin i.p. Ptosis ble bedomt 1 time etter ad-ministrasjonen. Ved ED^0 skal det forstås den dose som beskytter 50 % av dyrene mot tetrabenazinindusert ptosis.

MAO-inhibering in vivo ble undersokt ved administrasjon av provestoffet pr. os på mus. Dyrene ble drept 3 timer etter behandlingen, hjernen ble tatt ut og MAO-aktiviteten bestemt ved forskjellige substrater.

Den krempelosende virkning ble studert ved maksimalt elektro-sjokk-prdven. Musene ble fastgjort med elektrodeklerrmer i hals-skinnet og halen. En elektrisk strom på 120 Volt, 20 mA i 0,2 sekunder frembragte maksimale toniske anfall. Proveforbin-delsen ble administrert subcutant 30 minutter for elektrosjokket. ED^0 sr den dose som beskytter 50 % av dyrene mot toniske sam-mentrekninger.

Den akutte toksisitet ble studert ved oral administrering på mus. Provestoffet FG 5 310 viser den sterkeste inhibisjon ved 5 HT som substrat. FG 5310 inhiberer hovedsakelig de harmin-folsomme former av MAO. hvorimot isokarboksazid og tranylcypromin inhiberer både harminf61somme og harminresistente former. Oral behandling med FG 5 310 i doser opp til 10 mg/kg gir ingen tyra-minpotensering og kan svak MAO-inhibering på leveren og tarmene.

Oppfinnelsen skal i det folgende belyses med noen eksempler.

EKSEMPEL 1

Fremstilling a v y- morfolino-p-aminobutyrofenonhydroklorid. 100,3 g (0,5 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon, 87,1 g (1,0 mol) morfolin og 250 ml toluen innfores i en 1 liters reaksjonskolbe med omrorer, tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblåndingen tilbakelopbehandles i 8 timer og kjoles deretter til romtemperatur. Det dannede morfolinhydroklorid suges fra og , vaskes på filteret med tre porsjoner toluen, hver på 50 ml. Modervæskene slås sammen og det tilsetter 500 ml eter, hvoretter opplosningen vaskes med tre ganger 50 ml vann og torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Inndampningsresten destilleres, hvorved det fremkommer 78 g (62 %) av produktet, y-morfolin-p-fluorbutyrofenon. Dette har et kokepunkt på 115 - 120°C ved 0,01 mm Hg, og et smeltepunkt på 51 - 53°C. 78 g (0,31 mol) y-morfolin-p-fluorbutyrofenon samt 25 g flytende ammoniak og 150 ml dimetylsulfoksyd anbringes i en autoklav og behandles her ved 130 - 140°C i 70 timer. Reaksjonsblandingen kjoles og helles ut i vann (2 liter). Det fremkommer en olje som opptas i kloroform. Kloroformopplosningen vaskes med 4 porsjoner på hver 50 ml vann og torkes over na-triumsulf at, filtreres og inndampes til torrhet. Den krystal-linske rest omkrystalliseres fra etanol og gir 46 g (60 %) av et fast stoff, som smeltes ved 131 - 133°C. Av dette fremstilles hydroklorid på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 234 - 236°C.

Analyse: Cl" (beregnet) = 12,45 %

Cl" (funnet) = 12,37 %.

E KSEMPEL 2

Fremstilling av y-morfolin-p-aminobutyrofenonhydroklorid.

47,9 g (0,2 mol) y-klor-p-acetamidobutyrofenon og 250 ml morfolin innfores i en 500 ml's flaske med omrorer, tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblandingen tilbakelopsbehandles i 21 timer og inndampes til torrhet. Inndampningsresten opptas i kloroform. Opplosningen vaskes med 4 porsjoner vann

på hver 50 ml, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Inndampningsresten omkrystalliseres fra benzen,

hvorved det oppnås 39,5 g (68 %) y-morfolin-p-acetaminobutyro-

fenon med smeltepunkt 121 - 122°C.

39,5 g y-morfolin-p-acetamidobutyrofenon og 250 ml 5-n saltsyre innfores i en 500 ml reaksjonskolbe med tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblåndingen tilbakelopsbehandles i 3

timer, kjoles til romtemperatur og gjbres alkalisk med 300 ml 5-n natriumhydroksyd. Det danner seg en olje som opptas i kloroform. Kloroformopplosningen vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Den krystal-linske inndampningsrest omkrystalliseres fra etanol og gir 26,2 g (79 %) av et fast stoff, som smelter ved 130 - 133°C.

Av dette fremstilles et hydroklorid på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 234 - 236°C.

Analyse: Cl" (beregnet) = 12,45 %

Cl" (funnet) = 12,31 %.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av y-(3-morf olino) -p-aminobutyrofenon-p-toluen-

sulfonat.

20.1 g (0,1 mol) y-klor-p-fluorbutyrofenon, 20,2 g (0,2 mol) 3-metylmorfolin og 100 ml toluen innfores i en 250 ml reaksjons-

kolbe med tilbakelopskondensator og varmekappe. Reaksjonsblåndingen tilbakelopsbehandles i. 10 timer og kjoles til romtempe-

ratur. Den herved oppnådde mengde 3-metylmorfolinhydroklorid suges fra og vaskes på filteret med toluen. Modervæskene samles og det tilsettes 500 ml eter. Opplosningen vaskes med vann,

torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Fordampningsresten destilleres og det oppnås 17,2 g (65 %) y-(3-metylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon med et kokepunkt på

127 - 132°C/0,1 im Hg.

17.2 g (0,065 mol) y-(3-metylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon,

10 g flytende ammoniak og 50 ml dimetylsulfoksyd innfores i en autoklav og oppvarmes til 130 - 140°C i 70 timer. Reaksj ons-blandingen kjoles og helles ut i vann (1 liter). Det danner seg en olje som opptas i kloroform, hvoretter kloroformopplosningen vaskes med vann og torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Krystallisasjonsresten omkrystalliseres fra etanol og gir 12,5 g (7 3 %) av et fast stoff, som smelter ved 62 - 67°C.

p-toluensulfonat fremstilles på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 188 - 190°C.

Analyse: ekvivalentvekt (beregnet) = 434,5

(funnet) = 435,0.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av y-(3-tert.-butylmorfolin)-p-aminobutyrofenonhydroklorid.

Til en Grignardopplosning som fremstilles av 70,0 g (0,4 mol) p-fluor-brombenzen og 9,8 g (0,4 mol) magnesium i 1000 ml eter tilsettes dråpevis 21,0 g (0,1 mol) y-(3-tert.-butylmorfolin)-butyronitril i 250 ml tetrahydrofuran. Etter fullforelsen av Tilsetningen tilbakelopsbehandles reaksjonsblandingen i 9 timer, hvoretter det tilsettes vann og tilslutt en mettet ammonium-kloridopplosning til spaltning av reaksjonsblandingen. Eterfasen skilles fra og vannfasen ekstraheres med eter. De kombi-nerte eteropplosninger inndampes i vakuum. Til inndampningsresten tilsettes 500 ml 5-n saltsyre, og blandingen tilbakelopsbehandles i 30 timer. Ecter kjoling tilsettes et overskudd av konsentrert ammoniak og reaksjonsblandingen ekstraheres med eter. Eteropplosningen inndampes i vakuum og inndampningsreden destilleres. Man får 23,1 g (75 %) y-(3-tert.-butylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon ved 140 - 145°C (0,1 mm Hg).

23,1 g (0,07 5 mol) y-(3-tert.-butylmorfolin)-p-fluorbutyrofenon, 25 g flytende ammoniak og 50 ml dimetylsulfoksyd innfores i en autoklav og holdes oppvarmet til 130 - 140°C i 70 timer. Deretter kjoles reaksjonsblandingen og helles ut i 1 liter vann. Det dannes en olje som opptas i kloroform, som deretter vaskes

med vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet. Inndampningsresten omkrystalliseres fra benzen:ligroin, hvorved man får 15,1 g (66 %) av et fast stoff, som smelter ved 110 - 113°C.

Hydrokloridet fremstilles på i og for seg kjent måte. Smeltepunkt 215 - 217°C.

Analyse: Cl" (beregnet) = 10,41 %

Cl" (funnet) = 10,50 %.

Ved samme fremgangsmåte som den i eksemplene 1-4 beskrevne ble de i den nedenfor oversikt oppstilte data for andre stoffer konstatert.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive y-morfolino-p-amino-butyrofenoner med den generelle formel

hvor R er hydrogen eller et alkyl med 1-4 karbon- at omer, og salter av disse, karakterisert ved at et butyrofenon som er p-substituert i benzenringen og y-substituert i den alifatiske sidekjede med klor, brom eller jod og med den generelle formel hvor X er klor, brom eller jod og Y er fluor, klor eller brom, eller en ved acylering beskyttet aminogruppe, omsettes med et morfolinderivat med den generelle formel hvor R har foran angitte betydning, hvoretter , . hvis Y er halogen, dette erstattes med en aminogruppe, eller hvis Y er en ved acylering beskyttet aminogruppe, acylgruppen fraspaltes ved en hydrolyse.