NO143402B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk virksomt fenyleddiksyrederivat - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk virksomt fenyleddiksyrederivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO143402B NO143402B NO750086A NO750086A NO143402B NO 143402 B NO143402 B NO 143402B NO 750086 A NO750086 A NO 750086A NO 750086 A NO750086 A NO 750086A NO 143402 B NO143402 B NO 143402B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- therapeutically effective
- phenyledic
- preparation
- acetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 cyclopropylmethyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- AWCDXHYQCJPTTH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-(cyclopropylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1CC1 AWCDXHYQCJPTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 IYTUKSIOQKTZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023063 Bacto-peptone Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020741 Hyperpyrexia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAXQZMVQJJBADI-UHFFFAOYSA-N dibromomethylcyclopropane Chemical compound BrC(Br)C1CC1 XAXQZMVQJJBADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av
et terapeutisk aktivt derivat av fenyleddiksyre samt dets salter. Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenyleddiksyre og de ikke-toksiske, uorganiske og organiske farmasøytisk akseptable salter derav. Disse forbindelser har meget interes-sante anti-inflammatoriske, anti-pyretiske og analgetiske egenskaper. Noen derivater av fenyleddiksyre som er kjent fra litteraturen har biologisk aktivitet som kvalitativt ligner den til den nye forbindelsen, 4-cyklopropylmetylenoksy-3_klor-fenyleddiksyre. Sammenliknet med de kjente forbindelser viser imidlertid den nye forbindelse ikke bare forbedret kjemisk stabilitet, men også en betydelig forøkning av den biologiske aktivitet og en konstant høyere terapeutisk indeks.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles 4-cyklopropylmetoksy-3-klorfenyleddiksyre samt salter derav ved at man omsetter en lavere alkylester av 3-klor-^-hydroksy-fenyleddiksyre i oppvarmet tilstand under vannfrie betingel-
ser med et cyklopropylmetylhalogenid og forsåper den oppnådde ester, hvoretter man eventuelt overfører den oppnådde 4-cyklo-propylmetoksy-3-klorfenyleddiksyre med metallsalter eller baser, spesielt organiske baser, til det tilsvarende salt.
Med betegnelsen "lavere alkyl" menes et mettet,
rettkjedet radikal med opptil 3 karbonatomer.
Saltene av 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenyl-eddiksyre omfatter salter med f.eks. alkali- og jordalkali-metaller slik som natrium, kalium, kalsium og magnesium, ammoniumsaltet og kobbersaltet, samt saltene med ikke-toksiske organiske baser, f.eks. basisk aminosyre slik som ornitin,
lysin, arginin og histidin.
Det er ifølge oppfinnelsen foretrukket at man
som metallsalt anvender et kobbersalt, og at man som base be-nytter en basisk aminosyre, fortrinnsvis DL-lysin.
Nedenstående eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel
En blanding av 10,6 g metyl-3-klor-3-hydroksyfenyl-acetat, 13,5 g cyklopropylmetylenbromid og 13,8 g vannfritt kalium-karbonat i 200 ml aceton, -oppvarmes under tilbakeløp og med omrøring i 20 timer. Oppløsningsmidlet fjernes deretter ved destillasjon i vakuum på et vannbad og resten opptas i 60 ml destillert vann og ekstraheres to ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med en kald, fortynnet vandig oppløsning av natriumhydroksyd og deretter med vann og tilslutt blir det tørket med vannfritt magnesiumsulfat.
Etter filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet oppnås 12,7 g metyl-4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenylacetat i form av en stråfarget olje. Den således oppnådde forbindelse tilsettes til en oppløsning av 27,5 ml etanol og 27,5 ml 2N vandig natriumhydroksyd og kokes i 2 timer hvoretter reaksjonsblandingen fordampes til tørrhet i vakuum og resten oppløses i vann, avkjøles og 50% svovelsyre tilsettes inntil sur reaksjon til Kongo-rødt.
Det således oppnådde hvite bunnfall ekstraheres to ganger med dietyleter og de kombinerte eterekstrakter vaskes med vann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering fordampes oppløsningsmidlet og resten 'omkrystalliseres fra cyklo-heksan til 11,4 g 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenyleddiksyre i form av et krystallinsk hvitt fast stoff som smelter ved 105-106°C.
Kobbersalt - 7,2 g 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klor-fenyleddiksyre oppløses i 30 ml av en natriumbikarbonatoppløsning. Til nevnte oppløsning tilsettes dråpevis og under omrøring en oppløsning av kobberacetat. Blandingen omrøres i \ time, det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med varmt vann inntil nøytral reaksjon og tørkes på et vannbad til konstant vekt. 4,5 g kobber 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenylacetat som smelter ved 198-200°C oppnås. DL-lysinsalt - 2,4 g 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenyleddiksyre oppløses i 20 ml absolutt alkohol. Til opp-løsningen tilsettes 3 g av en 50% DL-lysin-vandig oppløsning. Blandingen hensettes i \ time hvoretter det oppnådde gelatinøse hvite bunnfall filtreres og tørkes i vakuum. Dette gir 3,80 g DL-lysin 4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenylacetat som om-krystallisert fra 95% etylalkohol smelter ved 175-176°C.
4-cyklopropylmetylenoksy-3-klorfenyleddiksyre og dens salter har anti-inflammatorisk, anti-pyretisk og analgetisk aktivitet samt lav toksisitet. Disse aktiviteter har blitt bestemt ved sammenligningsforsøk utført med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og kobber- og DL-lysin-saltet derav ved en dosering uttrykt som syren, med fenyl-butazon (4-butyl-l,2-difenyl-3,5-dioksopyrazolidin) som er et kjent anti-inflammatorisk, anti-pyretisk og analgetisk middel, og med 4-allyloksy-3-klorfenyleddiksyre kjent fra britisk patent nr. 1.174.535 og er en utbredt kjent forbindelse med struktur i likhet med den ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelse. 4-allyloksy-3_klorfenyleddiksyre er den mest representative av de forbindelser som omfattes av nevnte britiske patent.
Analgetisk aktivitet
Denne ble bestemt ved hjelp av følgende metoder:
a) Randall og Selitto
Trykket på en rottepote, som på forhånd var gjort
oppsvulmet ved injeksjon i poten av 0,1 ml av en 20% vandig suspensjon av gjær til frembringelse av en smertefull reaksjon, ble målt i mm Hg. Smerte-terskelverdien ble bestemt 30 minutter før og 30, 60, 90 og 120 minutter etter administrasjon av forsøksforbindelsene.
10 Wistar hannrotter med en legemsvekt på 170-190 g ble benyttet for hvert doseringsnivå og de tilsvarende midlere verdier gjort gjeldende for hver dose. Den prosentvise økning av smerte-terskelverdien sammenlignet med basisverdiene, anvendes som indeks for analgetisk aktivitet. De oppnådde resultater er angitt i følgende tabell I.
b) Siegmund
Antagonismen mot abdominale sammentrekninger indusert
ved fenylbenzokinon ble bestemt. Sveitsiske hanmus med en legemsvekt på 19-21 g ble behandlet oralt med forsøksforbindelsene 30 minutter før den endoperitoneale administrasjon av 0,25 ml av en 0, 02% vandig fenylbenzokinonoppløsning. Dyrene ble holdt under observasjon i 30 minutter etter behandling med fenylbenzokinon og de abdominale sammentrekninger for hvert dyr ble telt. 10
mus ble benyttet for hvert doseringsnivå og de tilsvarende midlere verdier bestemt. Den prosentvise nedsettelse av antall abdominale sammentrekninger hos dyrene behandlet med forsøksforbindelsene
sammenlignét med kontrolldyr behandlet med vann, ble benyttet som indeks for analgetisk aktivitet. De oppnådde resultater er angitt i følgende tabell II.
Anti- inflammatorisk aktivitet
Denne aktivitet ble bestemt ifølge Winter's metode som bestemmer den inhiberende effekt på ødem indusert ved hjelp av karragenin.
Hanrotter med en legemsvekt på 170-190 g ble behandlet med forsøksforbindelsene og etter 60 minutter ble 0,05 ml av en 1% vandig oppløsning av karragenin injisert i den plantare sone i en bakpote på hvert dyr. Volumet av den behandlede pote ble bestemt umiddelbart etter injeksjonen og 3 timer senere. 10 dyr ble benyttet for hvert doseringsnivå. Forskjellen i økning i volumet av poten hos behandlede dyr sammenlignet med kontrolldyrene, representerer et indeks for anti-inf lammatorisk aktivitet. De oppnådde resultater uttrykt som prosent inhibering av volumet av ødemet sammenligning med kontrolldyrene og bestemt som en midlere verdi for hver dose,
er angitt i følgende tabell III.
Anti- pyretisk aktivitet
Denne aktivitet ble bestemt ved bedømmelse av
2 typer hyperpyrexia.
Hyperpyrexia indusert ved
a) baktopepton
1 ml av en 5% vandig oppløsning av baktopepton
preinkubert i 18 timer ved 37°C, ble injisert subkutant i Wistar hannrotter med en legemsvekt på 170-190 g. 4 timer etter behandling med det pyrogene middel, ble dyrene oppdelt i grupper på 10 dyr og behandlet oralt med forsøksforbindelsene. Rektaltemperaturen ble målt ved begynnelsen av forsøket, 4 timer etter injeksjon av pyrogenforbindelsen og deretter 1, 2 og 3 timer etter administrasjonen av forsøksforbindelsene. Forskjellen mellom temperaturen hos behandlede dyr og hos kontrolldyrene er et indeks for anti-pyretisk aktivitet.
b} gjær
Albinokaniner ble injisert intravenøst med
1 ml/kg av en 0, 2% vandig suspensjon av gjær. Rektaltemperaturen ble målt ved begynnelsen av forsøket og 60 minutter etter behandling med pyrogenforbindelsen. Umiddelbart etter at temperaturen var målt, ble forsøksforbindelsene administrert oralt til dyrene og den rektale temperatur deretter målt hos hvert dyr etter 30, 60, 120 og 180 minutter. 10 dyr ble benyttet for hvert doseringsnivå.
Forskjellen mellom temperaturene hos de behandlede dyr og hos kontrolldyrene er et indeks for anti-pyretisk aktivitet. De oppnådde resultater med de to metoder som er be-skrevet ovenfor for bestemmelse av anti-pyretisk aktivitet, er angitt i følgende tabeller IV og V, respektivt, og bestemt som en middelverdi for hver dose.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksom 4-cyklopropylmetoksy-3-klorfenyleddiksyre samt salter derav, karakterisert ved at man omsetter en lavere alkylester av 3-klor-4-hydroksyfenyleddik-syre i oppvarmet tilstand under vannfrie betingelser med et cyklopropylmetylhalogenid og forsåper den oppnådde ester, hvoretter man eventuelt overfører den oppnådde 4-cyklopropyl-metoksy-3-klorfenyleddiksyre med metallsalter eller baser, spesielt organiske baser, til det tilsvarende salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som metallsalt anvender et kobbersalt.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som base anvender en basisk aminosyre, fortrinnsvis DL-lysin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1936674 | 1974-01-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO750086L NO750086L (no) | 1975-08-11 |
| NO143402B true NO143402B (no) | 1980-10-27 |
| NO143402C NO143402C (no) | 1981-02-04 |
Family
ID=11157078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO750086A NO143402C (no) | 1974-01-14 | 1975-01-13 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk virksomt fenyleddiksyrederivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3976673A (no) |
| JP (1) | JPS5218697B2 (no) |
| AR (1) | AR203883A1 (no) |
| AT (1) | AT338252B (no) |
| BE (1) | BE824300A (no) |
| CA (1) | CA1041541A (no) |
| CH (1) | CH593896A5 (no) |
| CS (1) | CS181686B2 (no) |
| DE (1) | DE2500808B2 (no) |
| DK (1) | DK140590B (no) |
| ES (1) | ES433748A1 (no) |
| FI (1) | FI59787C (no) |
| FR (1) | FR2257284B1 (no) |
| GB (1) | GB1448547A (no) |
| HU (1) | HU168049B (no) |
| IN (1) | IN140121B (no) |
| LU (1) | LU71616A1 (no) |
| NL (1) | NL7500387A (no) |
| NO (1) | NO143402C (no) |
| SE (1) | SE411447B (no) |
| SU (1) | SU667128A3 (no) |
| YU (1) | YU4075A (no) |
| ZA (1) | ZA75194B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5521171A (en) * | 1975-03-31 | 1996-05-28 | Sorenson; John R. J. | Anti-inflammatory and anti-ulcer compounds and process |
| US5216021A (en) * | 1986-08-28 | 1993-06-01 | Sorenson John R J | Analgesic method |
| US4999347A (en) * | 1986-08-28 | 1991-03-12 | Sorenson John R J | Analgesic method |
| US5605930A (en) * | 1991-10-21 | 1997-02-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer |
| US5635532A (en) * | 1991-10-21 | 1997-06-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for therapy and prevention of pathologies including cancer, AIDS and anemia |
| US6037376A (en) * | 1991-10-21 | 2000-03-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for therapy of cancer |
| PL377712A1 (pl) * | 2003-02-13 | 2006-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Związki do leczenia zaburzeń metabolicznych |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE32439B1 (en) * | 1967-09-27 | 1973-08-08 | Madan Ag | Substituted phenylacetic acids and process of preparation thereof |
| US3553226A (en) * | 1968-04-04 | 1971-01-05 | Smith Kline French Lab | 1-(2-benzoylcyclopropylmethyl)-4-phenyl-1,2,5,6- tetrahydropyridines |
| US3786085A (en) * | 1969-09-17 | 1974-01-15 | Ciba Geigy Corp | Aryl substituted cycloaliphatic acids |
| GB1308327A (en) * | 1970-04-14 | 1973-02-21 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Phenylalkane derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1975
- 1975-01-09 CA CA217,669A patent/CA1041541A/en not_active Expired
- 1975-01-09 IN IN50/CAL/75A patent/IN140121B/en unknown
- 1975-01-09 FI FI750056A patent/FI59787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-09 CS CS7500000182A patent/CS181686B2/cs unknown
- 1975-01-09 YU YU00040/75A patent/YU4075A/xx unknown
- 1975-01-09 AR AR257243A patent/AR203883A1/es active
- 1975-01-09 AT AT12375A patent/AT338252B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-09 US US05/539,912 patent/US3976673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-01-10 BE BE152306A patent/BE824300A/xx unknown
- 1975-01-10 JP JP50005057A patent/JPS5218697B2/ja not_active Expired
- 1975-01-10 FR FR7500643A patent/FR2257284B1/fr not_active Expired
- 1975-01-10 DE DE19752500808 patent/DE2500808B2/de active Granted
- 1975-01-10 GB GB109675A patent/GB1448547A/en not_active Expired
- 1975-01-10 SE SE7500277A patent/SE411447B/xx unknown
- 1975-01-10 ZA ZA00750194A patent/ZA75194B/xx unknown
- 1975-01-10 LU LU71616A patent/LU71616A1/xx unknown
- 1975-01-13 HU HUIE668A patent/HU168049B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-01-13 CH CH30375A patent/CH593896A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-13 DK DK7575AA patent/DK140590B/da unknown
- 1975-01-13 NO NO750086A patent/NO143402C/no unknown
- 1975-01-13 NL NL7500387A patent/NL7500387A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-01-13 SU SU752096344A patent/SU667128A3/ru active
- 1975-01-13 ES ES433748A patent/ES433748A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE824300A (fr) | 1975-05-02 |
| HU168049B (no) | 1976-02-28 |
| NO143402C (no) | 1981-02-04 |
| FR2257284B1 (no) | 1979-06-08 |
| DK7575A (no) | 1975-09-15 |
| DK140590C (no) | 1980-03-03 |
| DE2500808B2 (de) | 1976-10-28 |
| ZA75194B (en) | 1976-01-28 |
| SU667128A3 (ru) | 1979-06-05 |
| ES433748A1 (es) | 1976-12-01 |
| CH593896A5 (no) | 1977-12-30 |
| DE2500808A1 (de) | 1975-07-17 |
| AU7723975A (en) | 1976-07-15 |
| SE411447B (sv) | 1979-12-27 |
| LU71616A1 (no) | 1975-06-17 |
| AT338252B (de) | 1977-08-10 |
| NL7500387A (nl) | 1975-07-16 |
| CS181686B2 (en) | 1978-03-31 |
| FR2257284A1 (no) | 1975-08-08 |
| IN140121B (no) | 1976-09-18 |
| JPS50106939A (no) | 1975-08-22 |
| GB1448547A (en) | 1976-09-08 |
| FI59787B (fi) | 1981-06-30 |
| JPS5218697B2 (no) | 1977-05-24 |
| FI750056A (no) | 1975-07-15 |
| FI59787C (fi) | 1981-10-12 |
| YU4075A (en) | 1982-06-30 |
| DK140590B (da) | 1979-10-08 |
| ATA12375A (de) | 1976-12-15 |
| AR203883A1 (es) | 1975-10-31 |
| US3976673A (en) | 1976-08-24 |
| CA1041541A (en) | 1978-10-31 |
| NO750086L (no) | 1975-08-11 |
| SE7500277L (no) | 1975-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| CA1179368A (en) | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds | |
| DE2537070C2 (no) | ||
| DE2011806A1 (de) | Neue trieyclisehe Verbindungen | |
| NO143402B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk virksomt fenyleddiksyrederivat | |
| DE2310031A1 (de) | Substituierte 1-benzyl-indazol-3carbonsaeuren | |
| JPH059424B2 (no) | ||
| JPS62265278A (ja) | Ｎ−（フエニル）若しくはｎ−（フエニルシクロプロピル）−２，５−ジヒドロ−２−オキソ−４−〔（置換フエニル）アミノ〕−３−フランカルボキシアミド誘導体 | |
| US2924599A (en) | Derivatives of 1:3:5-triazanaphthalene | |
| DE1960910C3 (de) | Benzylidenamino-oxyalkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3565943A (en) | 1-indancarboxylic acids and derivatives | |
| US3644479A (en) | 1-indancarboxylic acids and derivatives | |
| Cerecedo et al. | Studies on thiazoles. I. 4-Methylthiazole-5-acetic acid and some of its derivatives | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| Carson | Some polygalacturonide n-alkylamides | |
| NO121344B (no) | ||
| AT354432B (de) | Verfahren zur herstellung von 3-indolylessig- saeuren | |
| US3665008A (en) | 5-pyrazolylthiopropionic acid derivatives | |
| US5120851A (en) | Preparation process for making water-soluble lysine salts of (+)2-(4-fluorophenyl)-alpha-methyl-5-benzoxazole acetic acid | |
| DE3247777A1 (de) | Schutzwirkung fuer die leber besitzende dipeptide mit methioninrest | |
| AT324314B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren | |
| US3726879A (en) | Certain substituted 2-anilino-nicotinic acid derivatives | |
| DE2055264C3 (de) | Thienyl(2) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| CH434286A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Hendekapeptids | |
| AT216495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen |