NO124642B

NO124642B -

Info

Publication number: NO124642B
Application number: NO1267/68A
Authority: NO
Inventors: J Nienhuis; J Davies
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1967-04-05
Filing date: 1968-04-02
Publication date: 1972-05-15
Also published as: DE1768117A1; CS150221B2; AT290494B; FR1583795A; ES367236A1; CA955950A; CH516532A; SE352079B; IL29739A; CS150220B2; IE32254L; CS150222B2; ES352328A1; BE713171A; IE32254B1; IL29739A0; GB1164596A; AT290498B; AT290496B; AT290497B

Description

Analogifremgangsmåter til fremstilling av oksimetere

med virkning på sentralnervesystemet.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter for fremstilling av nye oksimetere med virkning på sentralnervesystemet og med den generelle formel II

og salter derav med farmakologisk akseptable syrer, i hvilken formel R.^ betyr hydrogen eller metyl, betyr et halogenatom, en alkyl-

eller alkoksygruppe som har 1 til 4 karbonatomer, en nitro- eller CF^-gruppe, har samme betydning som R^ eller betyr en aminogruppe, m betyr 0 eller 1, R^' og R^" betyr sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, en benzenring, og n = 0 og A er en karbon-karbon--binding, et oksygen- eller svovelatom, eller R^' og R^" betyr hver to hydrogenatomer, et hydrogenatom og én fenylgruppe,eller et hydrogenatom og en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, og n-0 eller 1, og A betyr en karbon-til-karbon-binding, db oksygen- eller svovelatom eller en CHn-gruppe, idet R ' og R " ikke kan inngå i en benzenring eller ikke begge kan bety 2 hydrogenatomer når R^=H^, A er en karbon-til-karbonbinding, og m=n=0.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en meget sterk virkning på sentralnervesystemet som kan uttrykkes både i en antidepressiv virkning, enten denne er bevirket av mono-aminooksydase-inhibering eller ikke og i en sedativ eller antikonvulsiv aktivitet.

Spesielt har de firbindelser hvori R^

betyr et hydrogenatom, sterk aktivitet.

Monoamino-oksydase-inhiberingsaktivi-teten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble funnet i eksperimenter hvor forbindelsene som skal undersøkes, ble administrert intraperitonealt eller oralt til 5 hanalbinomus. En time senere ble dyrene injisert subkutant med tryptamin-hydroklorid i en mengde på 250 mg/kg. Denne mengde bevirket ingen dødelighet i dyr som ikke hadde fått forbindelsen som skal undersøkes, men bevirker dødelig-het på de behandlede dyr. 18 timer etter administrering av tryptamin-hydroklorid ble det.bestemt hvor mange behandlede dyr som hadde dødd. Fra resultatene ble ED^Q bestemt.

Den antidepressive aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt i tetrabenazin-prøven. I denne prøve ble forbindelsen som skal undersøkes, administrert intraperitonealt eller oralt på 5 hanalbinomus. Etter 45 min. ble dyrene injisert subkutant med 80 mg tetrabenazin. Etter ytterligere 45 min. ble graden av ptosis bestemt og sammenliknet med ptosis av dyrene som bare har fått tetrabenazin. Fra resultatene ble ED(-q bestemt.

Den sedative virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble funnet i heksobarbital-narkose-prøven. I denne prøve ble den forbindelse som skal undersøkes, administrert intravenøst og oralt, resp. 30 og 60 minutter før en dose med heksobarbital (30 mg/kg), som var akkurat mindre enn narkose-, dosen. Frembringelse av narkose var kriterium for stoffets aktivitet. ED5Q ble beregnet fra en serie eksperimenter med forskjellige doser.

Den anti-konvulsive aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen mot supramaksimale elek-triske sjokk var bestemt på hunmus 30 min. etter intraperitoneal administrering eller 60 min. etter oral administrering av forbindelsene som skal undersøkes.

Virkningen av forbindelsene på den konvulsive aktivitet av en supramaksimal intravenøs administrert dose av pentametylentetrazol (50 mg/kg) ble også bestemt på hunrotter 30 min. etter intraperitoneal administrering eller 60 min. etter oral administrering av forbindelsen.

De anti-depressive forbindelser som fremstilles følge oppfinnelsen, er spesielt egnet for bruk i terapien av nevrotiske og psykotiske forstyrrelser, spesielt av den depressive syndrom og også for behandling av psykosomatiske forstyrrelser. Stoffene kan derfor administreres også til depressive pasienter som en psykostimultant.

De sedative forbindelser er godt egnet for bruk som ataraktika. Delen med hell benyttes for behandling av milde psykonevrotiske tilstander.

De antikonvulsive forbindelser kan benyttes ved behandling av epileptiske pasienter.

Forbindelsene kan når de er bragt i en egnet administreringsform, administreres på vanlige måter. De kan injiseres eller administreres oralt eller rektalt. Som administrer-ingsformer kan det derfor bl.a. benyttes: injeksjonsvæsker, piller,

tabletter, belagte tabletter, kapsler, pulvere og lignende.

Måten, mengden og frekvensen hvormed stoffet skal administreres til pasienten kan variere for hver indivi-duell pasient også overensstemmende med forstyrrelsesgraden. Vanligvis vil vanlig praktiserende leger ikke ha noen vanskelighet med å velge den riktige terapi for en pasient.

Dosering av Sedative og antidepressive forbindelser vil vanligvis væ<p>e fra 10 til 500 mg/dag for voksne. Som en regel vil en mengde fra 10 til 150 mg være tilfredsstillende.

Antikonvulsiver som fremstilles ifølge oppfinnelsen, vil vanligvis administreres i doser fra 100 til 500 mg/dag.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bearbeides til preparater i henhold til vanlige farma-søytiske metoder, f.eks. ved å blande et aktivt stoff med eller oppløse det i faste eller flytende bærere.

Som sådanne kan det benyttes vanlige bærere, f.eks. vann gi ort isotonisk med blod, hvis ønsket, f.eks. ved hjelp av kjøkkensalt, glycerin, kritt, kalsiumfosfat, laktose, pulversukker, kalsiumkarbonat. Som svellestoffer i tabletter og belagte tabletter kan det benyttes f.eks. potetstivelse, maisstivelse, arrowrot (amylum marantae), karboksymetylcellulose, gelatin og acacia-gummi.

Talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat og stearinsyre kan benyttes som smøremidler. Blandinger som skal administreres oralt kan dessuten inneholde smaksstoffer, f.eks.

sukker eller vaniljeekstrakter.

Som konserveringsmidler kan det f.eks. benyttes propyl-p-hydroksybenzoat og benzylalkohol. Blandingene kan i tillegg inneholde overflateaktive stoffer, f.eks. mono-, di- og triestere av høyere fettsyrer.

Som eksempler på farmakologisk tålbare syrer, som med forbindelsen kan danne salter, kan det nevnes hydro-genhalogensyrer, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, i tillegg andre uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og organiske syrer, f.eks. sitronsyre, eddiksyre, oksalsyre, fumar-syre, melkesyre, ravsyre, sulfaarmisyre, benzosyre, vinsyre og galle-syre.

Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved i og for seg kjente metoder.

Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at en forbindelse med formel III

omsettes med en forbindelse med formel IV eller et salt derav, i hvilke formler A, R^, R^', Rjjj m og n har ovennevnte betydninger, og M betyr et hydrogenatom eller et alkalimetallatom, X betyr et halogenatom eller en tosyloksygruppe, Y betyr et hydrogenatom eller en acylgruppe, og.R^' har samme betydning som R,., men betyr i stedet for en aminogruppe en acylaminogruppe, og i tilfelle Y betyr en acylgruppe eller R,.' inneholder en acylgruppe, spaltes denne av ved hydrolyse etter koplingsreaksjonen, eller at en forbindelse med formel V omsettes med en forbindelse med formel VI hvori A, R1, R^' , R-^"» Rjj> R^' m og n har ovennevnte betydninger, eller at en forbindelse med formel III, hvor M er et hydrogenatom, omsettes med et imin med formel VII i hvilken formel R^ betyr en alkoksykarbonyl- eller acylgruppe, som avspaltes ved hjelp av hydrolyse etter reaksjonen, eller at en forbindelse med formel VIII

hvori A, R-j'» Rj"> Rjp R^i m og n har ovennevnte betydninger, og X betyr et halogenatom eller en tosyloksygruppe, omsettes med ammoniakk

eller metylamirij og, hvis Rj-1 inneholder en acylgruppe, avspaltes denne ved hydrolyse,

hvoretter de dannede aminer eventuelt omdannes til salter med farmakologisk akseptable syrer.

Reaksjonen kan utføres i et vanlig oppløsningsmiddel. Som sådanne kan det bl.a. benyttes: alkoholer, f.eks. metanol, ketoner, f.eks. aceton og metyletylketon og etere, f.eks. diplcsan, dimetyleter, glykoleter. Avspaltningen av en "acylgruppe Y kan f.eks. utføres med KOH i alkohol, f.eks. etanol.

Hvis M i formel III betyr et hydrogenatom' kan det være fordelaktig å tilsette en syrebinder til reaksjonsblandingen. Som sådant kan det bl.a. nevnes: alkoholater, kaliumkarbonat og natriumkarbonat, tertiære aminer, pyridin og lignende .

Reaksjonsblandingens temperatur kan variere innen vide grenser. Vanligvis vil den ligge mellom 0 og 50°C.

Oksimene med formel III kan oppnås på vanlig måte fra de tilsvarende aldehyder til ketoner ved hjelp av hydroksylanin. Oksimatene kan fremstilles fra oksimene ved å sette dem, enten de er oppløst i alkohol eller ikke, til en oppløsning av natriumalkoholat eller kaliumalkoholat eller natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i alkoholer.

De acylerte aminer med formel IV kan fremstilles ved å gå ut fra det tilsvarende primære og sekundære amin og et syreklorid oppløst i f.eks. benzen.

Forbindelsene kan alternativt fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel V

med en forbindelse med formel VI

hvori A, R.^ R^' , R-<j>"> Rip R^> m og n har ovennevnte betydninger.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel ved værelsestemperatur. Som slike oppløsnings-midler kan det nevnes: alkoholer, pyridiner, dioksan, dimetylforma-mid, tetrahydrofuran og lignende.

En alternativ metode for fremstilling av forbindelser med formel II er at et oksim med formel III (M = H) omsettes med et imin med formel VII

i hvilken formel R1' betyr en alkoksykarbonyl- eller acylgruppe som avspaltes ved hydrolyse etter reaksjonen. Oppløsningen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. i alkoholer. Forbindelsene med formel II kan alternativt oppnås ved å omsette en forbindelse med formel VIII

med ammoniakk eller metylamin.

I formel VIII har A, R », R 11, R^, Rg, m og n ovennevnte betydninger, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, eller et tosyloksygruppe. Reaksjonen kan utføres f.eks. i alkoholer. En acylgruppe tilstedeværende i R^' avspaltes ved hydrolyse etter reaksjonen.

Utgangsstoffene med formel VIII kan oppnås ved å omsette oksimer med formel III (M = H) i nærvær av en syrebinder med en halogenforbindelse med formel IX

hvori X har samme betydning som for formel VIII dg Hal er et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere under henvisning til noen eksempler. Eksempel 1.

2- n- butyl- 0-( 2- amino- etyl)- indanon- l- oksim. HCl.

En oppløsning av 3,76 g 2-n-butylinda-non-1 i 25 ml etanol ble blandet med 3,0 g dihydroklorid av 0-(2-aminoetyl)-hydroksylamin og 10 ml pyridin og deretter kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert i vakuum.. Residuet ble blandet med 50 ml vann og deretter ekstrahert med eter. Vannlaget ble deretter blandet med et overskudd av natriumhydroksydoppløsning og igjen ekstrahert med eter. Det sistnevnte eterekstrakt ble tørket over natriumsulfat, hvoretter opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble nøytralisert

med alkoholisk saltsyre og oppløsningen ble fjernet i vakuum og residuet krystallisert fra en .blanding av absolutt eter og petroleumeter. Dette ga hydrokloridet av 2-n-butyl-0-(2-amino-etyl)-indanon-l-oksim med smp. omtrent 100°C.

Eksempel 2.

0-( 2- amino- etyl)- 3- n- propylindanon- l- oksim. HCl.

0,030 mol 3-n-propylindanon-l-oksim (5,64 g) ble satt til en oppløsningas 0,120 mol natrium (2,76 g) i 75 ml etanol supra. 0,060 mol 2-brom-etylaminhydrobromid (12,3 g) ble deretter tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved værelsestemperatur i 150 min. etter først å ha tilsatt ytterligere 25 ml av etanol supra. Blandingen ble deretter suget fra den dannede NaBr-utfelling. Filtratet ble fordampet i vakuum inntil det var fritt for oppløsningsmiddel, hvoretter residuet ble oppløst i 50 ml vann +

50 ml eter. Lagene ble separert og eterlaget ble igjen vasket i

25 ml vann. Eterlaget ble deretter surgjort med 60 ml normal saltsyre. Det sure vannlag ble adskilt og deretter gjort basisk med 50 ml 2 N NaOH og deretter ekstrahert med 3 x 75 ml eter. De forenede eterekstrakter ble fordampet i vakuum etter tørking over ^£30^. Den resulterende olje ble oppløst i 10 ml etanol ogsargjort til pH 4 med omtrent 3,2 N alkoholisk saltsyre. Etter tilsetning av etyl-eteren krystalliserte stoffet med smp. 117-il8°C.

Eksempel J> .

0-( 2- metylaminoetyl)- fluorenon- oksim- hydroklorid.

0,300 mol natrium (6,90 g) ble oppløst

i 200 ml etanol supra. 0,075 mol fluorenon-oksim (14,65 g) ble satt til oppløsningen. 0,150 mol 2-metylamino-etylklorid-hydroklorid (19,35 g) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 25 timer. Blandingen ble deretter suget fra den dannede NaCl-utfelling. Filtratet ble inndampet i vakuum inntil det var fritt for oppløsningsmiddel. Den resulterende olje ble oppløst i 150 ml vann og 150 ml eter og vannlaget ble adskilt. Eteroppløs-ningen ble deretter vasket igjen tre ganger med 50 ml vann. Eterlaget ble rystet med 150 ml 2 N HCl-oppløsning og det sure vannlag

ble adskilt. Dette vannlag ble vasket treganger med 30 ml eter og deretter gjort basisk igjen med 200 ml 2 N NaOH. Den basiske olje som ble frigjort ble ekstrahért tre ganger med 50 ml eter. De forenede eterekstrakter ble til slutt vasket tre ganger med 50 ml vann; etter tørking over NagSOjj ble eteren fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i 4 ml absolutt etanol og surgjort med omtrent 4 N alkoholisk saltsyre.til pH 6 til 7.

Eter ble satt til den alkoholiske opp-løsning og det fremkom et krystallinsk stoff. Etterat dette var hensatt i en time ble det suget fra ved 3°C, vasket med noe eter og tørket i vakuum på fast NaOH.

Etter to omkrystalliseringer fra en blanding av absolutt alkohol og eter ble det oppnådd et stoff som smeltet ved 183,5 - 184,5°C

Eksempel ' 4a. Fremstilling av utgangsmaterialer av formel VIII. 0-{( 2- p- toluensulfonyl- oksy)- etyl}- l- indanonoksim.

1,92 g p-toluensulfonylklorid ble satt til en"oppløsning av 1,70 g 0-(2-hydroksy-etyl)-l-indanonoksim (fremstilt av 1-indanonoksim og etylenoksim under innvirkning av litiumetanolat) i 3 ol pyridin under omrøring og avkjøling i isvann. Reaksjonsblandingen ble omrørt under avkjøling i ytterligere 30 minutter og deretter ved værelsestemperatur i 90 minutter.

Reaksjonsblandipgen ble deretter helt

1 en blanding av 14 g is og 4,7 ml konsentrert saltsyre. Det ut-felte stoff ble ekstrahert tre ganger med 15 ml benzen.

Oppløsningen i benzen ble vasket med

2 N saltsyre og deretter med fortynnet natriumkarbonatoppløsning. Etter tørking av oppløsningen over natriumsulfat ble oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og residuet ble krystallisert fra ligroin. Smp. 76-78°C.

Eksempel 4b.

0-( 2- metylamino- etyl)- 1- indanon- oksim- HCl.

En suspensjon av 0,92 g av 0<1>{2(p-toluensulfonyloksy)-etyl}-l-indanonoksim og 10,65 ml 35$ vandig metylamin ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. 5 ml etanol ble deretter satt til blandingen som deretter ble oppvarmet ved 60 til 70°C under omrøring i 3 timer og deretter omrørt ytterligere 17 timer ved værelsestemperatur. Overskytende metylamin og største-delen av oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert i vakuum. Residuet ble blandet med 5 ml 2 N natriumhydroksydoppløsning., og denne blanding ble ekstrahert tre ganger med 10 ml. eter... Ekstraktet ble deretter ekstrahert med 15 ml 1 N saltsyre . Etter tilsetning.av .10 ml' 2N natriumhydroksydoppløsning til saltsyreekstraktet, ble sistnevnte ekstrahert med 30 ml kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfatj hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende residuum ble oppløst i 1 ml absolutt etanol, nøytralisert med 0,6 ml etanolisk saltsyre og denne oppløsning ble blandet med 25 ml abs. eter. Fra denne blanding ble ovennevnte stoff dannet i en krystallinsk form. Smp. etter omkrystallisering fra etanol-eter var 177-178°C Eksempel 5a.

3- fluor- 0-{ 2-( N- etoksykarbonylamino) etyl}- fluorenonoksim.

En oppløsning av N-etoksykarbonyletyl-enimin, dannet ved omsetning av 1,4 ml etylenimin og 2,4 ml etylkloro-format under innvirkning av trietylamin i 30 ml absolutt benzen, ble blandet under omrøring med en varm (omtrent 50°C) oppløsning av 5 g 3-fluor-fluorenonoksim og 40 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen ble deetter oppvarmet til koketemperatur under omrøring og deretter omrørt i 30 min. ved denne temperatur. Etter å ha vært hensatt ved værelsestemperatur» i 16 timer ble det tilblandet vann og benzen-etylacetatlaget ble adskilt. Dette lag ble vasket tre ganger med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter å ha fjernet oppløsnings-midlet i vakuum ble det krystallinske residuum blandet med litt etanol, hvori ikke omsatt fluorenonoksim dårlig oppløses. Sistnevnte ble suget fra, hvoretter det ble isolert et stoff med smp. 93>5 - 94°C fra filtratet ved selektiv krystallisering.

Eksempel 5b.

3- fluor- 0-( 2- aminoetyl)- fluorenon- oksim- HCl.

0,3 g av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 5a ble oppløst i 5 ml etanol ved oppvarmning. Denne oppløsning ble blandet med 1,9 ml 3 N natriumhydroksydoppløsning og deretter kokt godt over 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Eterekstraktet ble deretter ekstrahert med 2,5 ml av en 1,2 N saltsyre og deretter igjen med 1,8 ml 3 N natriumhydroksydoppløsning og igjen ekstrahert med dietyleter. Sistnevnte eterekstrakt ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i litt etanol og deretter nøytralisert med alkoholisk saltsyre. Som et resultat utkrystalliserte ~é't ''stoff som ble suget fra og vasket med en blanding av dietyleter og etanol"og tørket i vakuum. Smp. 216-217,5°C under spaltning.

Eksempel:. 6a..... 3- f luor- O- / £.- ( etoksy- karbonylamino) etyl/- f luorenonoksim.

En oppløsning av 2,06 g 2-brom-N-(etoksy karbonyl)-etylamin i 6 ml absolutt etanol. ble under omrøring tilsatt til en oppløsning, åv.1,95 g 3-fluor-fluorenonoksim og10,24 g natrium i 18 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i noen timer og ble deretter.hensatt ved værelsestemperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter tre ganger. Eterlaget ble tørket over natriumsulfat. og oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum. Ved fraksjonert krystallisering av residuet fra etanol ble det oppnådd et stoff med smp. 93,5-94°C.

Eksempel 6b.

3~ fluor- O-( 2- aminoetyl)- fluorenon- oksim. HCl.

0,3 g av forbindelsen oppnådd på denne måte ble oppløst i 5 ml av etanol ved oppvarmning. Oppløsningen ble blandet med 1,9 ml 3 N natriumhydroksydoppløsning og deretter kokt i godt over 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert med dietyleter tre ganger. Eterekstraktet ble deretter ekstrahert med 2,5 ml av 1,2 N saltsyre og deretter en gang til med vann. Den resulterende sure oppløsning ble gjort alkalisk med 1,8 ml 3 N natriumhydroksydoppløsning og igjen ekstrahert med eter. Siste eterekstrakt ble tørket over natriumsulfat og deretter fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i litt etanol og deretter nøytralisert med alkoholisk saltsyre. Som et resultat av dette krystalliserte et stoff som ble suget fra, vasket med en blanding av dietyleter og etanol og tørket i vakuum. Smp. 2l6-217°C under spaltning.

Eksempel 7 .

3- fluor- O-( 2- aminoetyl)- fluorenon- oksim. HCl.

En oppløsning av 4,91 g av dihydroklor-idet av 0-(2-aminoetyl)-hydroksylamin i 10 ml vann og en oppløsning av 2,71 g natriumacetat likeledes i 10 ml vann ble blandet med en varm (ca. 40°C) oppløsning av 5,94 g 3-fluor-fluorenon i 125 ml etanol. Blandingen ble deretter hensatt ved værelsestemperatur i 4 timer og deretter ved ca. 70°C i 30 min. Oppløsningsmidlet var deretter fjernet i vakuum. Det resulterende residuum ble oppløst i 200 ml vann og ekstrahert to ganger med 50 ml metylenklorid. Et overskudd av natrium-hydroksydoppløsning ble deretter tilsatt i den vandige oppløsning og det hele ble ekstrahert tre ganger med 50 ml metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert i vakuum, og residuet oppløst i 15 ml etanol ble nøytralisert med alkoholisk saltsyre. Som et resultat av dette begynte det;ovennevnte stoff å krystallisere. Etter tilsetning av noe mer eter til den krystalliserende oppløsning ble stoffet suget fra etter noen tid, vasket med diety]eter. og tørket. Smp. 216-217,5°C.

I henhold til metode A: omsetning av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV ell?v ifølge metode B: omsetning av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formel VI, ble følgende stoffer dannet:

I de siste tre kolonner betyr + aktiv, - ikke aktiv eller i det vesentlige ikke aktiv. Hvis i en kolonne R intet er utfylt, representerer R et hydrogenatom, - kolonne A menes en karbon-til-karbonbinding. -

I følgende tabeller er det oppstillet en sammenligning av en del forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med kjente forbindelser, idet de kjente forbindelser er kjent fra fransk patent nr. 1.500.629 og Chemical Abstract 6l, 10545 e - 10546 c (1964), da det fra det franske patent er kjent antidepressive oksimer og fra Chemical Abstract parasympatolytiske og spasmolytiske dialkylaminoetyl-ketoksimer. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har enten en antidepressiv virkning som er betydelig større eller en kraftigere og mer selektiv antikonvulsiv virkning enn de kjente forbindelser.

Av denne tabell fremgår det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterkere virksomme enn de forbindelser som er brukt som sammenligning.

Claims

Analogifremgangsmåter til fremstilling av nye oksimetere med virkning på sentralnervesystemet og med den generelle formel II

og salter derav med farmakologisk akseptable syrer, i hålken formel R^ betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr et halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en nitro- eller CF^-gruppe, Rj.- har samme betydning som R^ eller betyr en aminogruppe, m betyr 0 eller 1, R^' og R^" betyr sammen med karbonatomene hvortil de er bundet, en benzenring, og n = 0 og A•er en karbon-til-karbon-binding, et oksygen-eller svovelatom, eller R^' og R^" betyr hver 2 hydrogenatomer, et hydrogenatom og en fenylgruppe, eller et hydrogenatom og en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer, og n = 0 eller 1, og A betyr en karbon-til- -karbon-binding, et oksygen- eller svovelatom eller en CHg-gruppe, idet R^' og Ry ikke kan inngå i en benzenring eller ikke begge kan bety 2 hydrogenatomer når R^=H, A er en karbon-til-karbon-binding, og m = n = 0, karakterisert ved at en forbindelse med formel III omsettes med en forbindelse med formel IV el^er et salt derav, i hvilke formler A, R^, R^', R^", Rjj> m og n har ovennevnte betydninger, og M betyr et hydrogenatom eller et alkalimetallatom, X betyr et halogenatom eller en tosyloksygruppe, Y betyr et hydrogenatom eller en acylgruppe, og R,-' har samme betydning som R,_, men betyr i stedet for en aminogruppe en acylaminogruppe, og i tilfelle Y betyr en acylgruppe eller R^' inneholder en acylgruppe, sr .l^es denne av ved hydrolyse etter koplingsreaksjonen, eller at en forbindelse med formel V omsettes med en forbindelse med formel VI hvori A, R^, Rj'> ^3"» ^5* m °S n har ovennevnte betydninger, eller at en forbindelse med formel III, hvor M er et hydrogenatom, omsettes med et imin med formel VII i hvilken formel R^<1> betyr en alkoksykarbonyl- eller acylgruppe, som avspaltes ved hjelp av hydrolyse etter reaksjonen, eller at en forbindelse med formel VIII hvori A, R-j', R4» R5j m og n har ovennevnte betydninger, og X betyr et halogenatom eller en tosyloksygruppe, omsettes med ammoniakk eller metylamin, og, hvis R,-' inneholder en acylgruppe, avspaltes denne ved hydrolyse, hvoretter de dannede aminer eventuelt omdannes til salter med farmakologisk akseptable syrer.