DE1768117A1

DE1768117A1 - Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften

Info

Publication number: DE1768117A1
Application number: DE19681768117
Authority: DE
Inventors: Davies Jenkin Eric; Nienhuis Jan Roelf
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1967-04-05
Filing date: 1968-04-02
Publication date: 1971-10-14
Also published as: SE352079B; CS150219B2; IE32254L; ES352328A1; FR8076M; CH516532A; AT290496B; IL29739A0; IE32254B1; NO124642B; AT290497B; CA955950A; BE713171A; AT290494B; CS150221B2; AT290498B; FR1583795A; IL29739A; CS150222B2; CS150220B2

Description

Dipl.-ing. HORST AUER

:;Jt;;;.. V. Γ...... „· iiLULUHrEisFABRlEKEM

Akte: ^HU- 2380 ΡΕΚ.Γ38Ο C vom. 1.J,pril 1968 J"**^

"Verbindungen mit pharmakolot'i sehen Eigenschaften".

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I

\ m

-R,

(H

^CE-N

N-O-CH^-CE-Nν

Ί ^H

und deren Salze mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren, in welcher

Formel R, und R V/asaeretoi'f oder Methyl bedeuten, R, ein Halogenatnm,

ein»- Aiiiyl- oder Alkoxygruppe mit 1 biy 4 Kohlen.=· to: fat omen, einer

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BAD OHK3»NAL

-2- PHR.238C C.

ϊίί trogruppe, eine JF^-Oruppe oaer eine Γ-imethyl- oder Diäthylaminotruppe ifirttellt, R- die _t:i eiche Bedeutung h:.ben kann wie R^ oder eine Amino-, eine i;ethylL..T:ino- oder Aethylärr:ino_fcTuppe darstellt, A eine Xcrilens.tcff-KOhlenstoff-Bindunt, eine Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eint. CH_?-jruppe darstellt, m « C oder 1 ist, und R. und R.' zusamrr.en eine Benzogrunpe darstellen, in welchem Fell η »Ό, oder je zwei Vasserstoffatome öler je .','asserstoff una eine Phenyigruppe oder Wasserstoff und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in velchera Fall η « 0 oder 1 ist und A tuch eine Gruppe ^CHR, darstellen kann, wobei R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen angibt. Diese Verbindungen sind neu, ausgenommen 0 (-2-Amino8thyi)fluorenonoiim und -indanon-1-cxim.

Die erfinaungsgernässen Verbindungen haben interessant· pharmakolo£ii3che Eigenschaften.Sie haben ins besondere eine sehr starke zentrale '.'/irkung, die sich sowohl als eine antidepreseive .Virkuti_t, tje^ebenenfal Ib infolge einer Konoai&ino-oxidasenkemmung, als auch als eine sedative oder antikonvuleive Wirkung äussern kann»

Eine starke "'irksamkeit haben insbesondere die Verbindungen, bei denen sowohl R, als Rp je ein Wasserstoffaton darstellen.

Die Uor.oaminooxydasenhemmungswirkuKg von Verbindungen gemäae der Erfindung wurde bei Versuchen gefunden, bei denen 5 männlichen Albinomäusen eine gewisse Ken^e der Versuchsverbindung iniraperitoneal oder oral verabreicht wurde. Sine Stunde später erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von Tryptaminhydrochlorid in einer iCenge von 250 mg/kg. Diese Menge hat bei Tieren, welche die Versuchsverbindung nicht empfangen hatten, keine, bei den

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BAD GRKSrNAL

-3- FHN.238O C.

behandelten jedoch eine Sterblichkeit zur Folge. Achtzehn Stunden nach der Verabreichung dee Tryptaminhydrochlorides wurde festgestellt, wie viele behandelte Tier« gestorben waren. Aus den Ergebniesen wurde die SD-Λ bestimmt.

Die antidepressive Wirkung von erfindungsgemSssen

Verbindungen wurde im Tetrabenazinversuch ermittelt. Sei diesem Versuch wurde 5 mSnnlichen Albincmäusen eine Mene der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 45 Minuten erhielten die Tiere eine subkutane Einspritzung von 80 mg/kg Tetrabenazin. Nach abermals 45 Minuten wurde der 3rad der Ptcsis "estimmt und mit mit der Ptcsis von Tieren verglichen, die nur Tetrabenezin empfangen hatten. Aue den Ergebnissen wurde die ED_₀ bestimmt.

Die sedative Wirkung von erfindungsgemSssen Verbindungen wurde im Hexcbarbitalschlafversuch gefunden. Bei diesem Versuch wurde eine Vereuchsverbindung 30 bzw. 6C Minuten vor aer Verabreichung einer gerade nicht narkotischen Hexobarbitaldosis (30 «g/kg) intravenöa bzw. oral verabreicht. Das Kriterium für die Wirksamkeit der Suiistanz war die Induktion der Narkose. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die ED_cn errechnet.

Die antikonvulsive Wirkung· von erfindungsgemässen Verbindungen gegen maximalen Πektroschock wirde an weiblichen Hausen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchsverbindung bestimmt.

Die Einwirkung vcn Verbindungen auf die konvulsive '.Virkung einer supramaximalen intravenös verabreichten Dosis Fentamethylentetrazol (^O mg/k*.-) wurde ebenfalls an weiblichen YSuser. 30 Minuten

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-4- PHN.2380 C.

nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung einer Versuchsverbindung bestimmt.

Die antidepreasiven Verbindungen gemSss der Erfindung sind besondere geeignet zur Verwendung bei der Therapie neurotischer und psychotischer Störungen, insbesondere in der Therapie dee depressiven Syndrome, und auch für die Behandlung psychosomatischer Störungen. Die Substanzen können denn auch depressiven Patienten als Fsychostimulans verabreicht werden.

Die eedativen Verbindungen eignen sich auegezeichnet

zur Anwendung als Ataraktikuir. Sie können mit Erfolg bei der Behandlung gelinder psycr.oneur ο tischer Erscheinungen benutzt werden.

Die antikonvulsiven Verbindungen können bei der Behandlung epileptischer Patienten Anwendung finden.

Die Verbindungen können, nachdem sie in eine geeignete Verabreichun^-sform gebracht worden eind, auf die üblichen Weisen verabreicht werden. Sie k3nnen eingespritzt, aber auch oral oder rektal verabreicht werden. Ee kommen somit u.a. die folgenden Verabreichungsformen in Betracht: Injektioneflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver und dergleichen·

Die "eise auf die, die Menge in der und die Frequenz mit der die Stoffe den; Patienten·verabreicht werden müssen, können bei jeden. Fatienten verschieden sein, u.a. jn Abhängigkeit vom Ernst der Störungen. Es dürfe den behandelnden Arzt im allgemeinen keine Kühe kosten, für einen bestimmten Patienten die richtige Therapie zu wählen.

Die Dosierung sedativer und antidepreeeiver Verbindungen beträgt für Erwachsene im allgemeinen 10 bis 500 a_e tMtlich. In der Regel dürfte eine !'.enge von 10 biß I50 mg genügen.

BAD ORiGrNAL

-5- PHN.?38O C.

Antikonvulsiva gemäss der Erfindung werden im allgemeinen in Dosierungen von 100 bis 5CC mf täglich verabreicht.

Die erfindungsgemSssen Verbindungen können geniSes in der Pharmazie üblichen Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden, B.B. dadurch, dass ein Wirkstoff mit festen cder flüssigen 'Jrägermaterialien gemischt oaer in ihnen gelöst wird.

Als solche eignen sich die üblichen Trä_i:er, z.B. 'Yasser, das gegebenenfalls, z.B. durch Kochsalz, isotrnisch :ni.t Blut gemacht worden ist, Glyzerin, Kreide, Kalziumphosphat, MiIchzuckst, Puderzucker und Kalziuaikarbonat." Als Quellmittel können in Tabletten und Dragees z,3. Kartoffelstärke, Ueisstürke, Pfeilwurzstärke (Amylum marantae), Karboxynethylzellulose, Gelatine und Akaziengummi benutzt werden.

Als Gleitmittel Können Talk, Magnesium- und Kalzium-Htearat sowie dtarinsäure Verwendung finden. Oral zu verabreichende Präparate kSrinen weiter lesccir.ackstoff e , wie "ucker oder Vanillenextrakt, enthalten.

Als Konservierun s.iiii.tel können z.B. Propyl-p-hyiroxyben^r.at und Benzylalkohol benutzt weraen. Die Präparate können weiter oberfISohenaktive Stoffe enthalten, wie z.B. ilono-, Di- und Triester höherer Fettsäuren,

AIb Beispiele pharmazeutisch ökzepfsbeler Säuren, mit denen die Verbindungen salze bilden können, seien erwähnt: Halo;-enwaeaerstoffHäuren, wie Salzeaäure, Bronroaeserfetoffiiaure, ferner anaere anorganische Säuren, wie !jchwef elsöure, FaI petersäure und Phcbphorsa'ure, und or^anieche SHuren, wie .'i tronönuäure, JssigsSure, OxaUSure, Fuirareäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, SulfaminsSure, ι, '"einsteinsMur· und OailuesSur·.

-6- FHN.ί:380 C.

Die neuen Verbindungen gemär.s der Erfindung können £8raä8s an sich bekannten '/erfahren hergestellt werden.

Die irfindung bezieht sich somit auch auf ein Verfahren zur :!er.s teilung neuer Oxinsiitier, das dadurch gekennzeichnet iat, da38 Verbindungen der Formel II

^τι

i!

N-O-CH₉-CH-N

uni ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptabel«n Säuren, in welcher Formel R, und R~ je 'wasserstoff oder Jiet^yl bedeuten, R- ein Halogenated, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine CF -gruppe oder eine Dimethyl- oder DiSthylaninogruppe darstellt, R₁. die gleiche Bedeutung wie R- haben kann nier eine Nitril-, Amino-, Methylamine- oder Aethylaminogruppe darstellt, m uen "/ert 0 oder 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe ^CHp darstellt, una R' und R'' zusammen eine 3enzogruppe darstellen, in velci.eiT, Fall η » 0 ist, oder je zwei 'Veaseratoffatome, oder je ein Wasserstoffatom un1 eine Fhenylgrüppe oder je ein '.Tasseretoffatoro und eine Alkylfc-ruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet., in welchem Falle η =» 0 oder 1 ist un<i A auch eine Gruppe S CHH^ darstellen kann, wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatcmen darstellt, wShrenJ H¹^ und R"_; nicht zusammen eine Benzogruppe oder zusaoaen je zwe. Viasaer-i:t jf futoir.e darstellen können, wenn R. ■ Η_? · H ist,

/fO9<f*/Z

BAD OBKSiNAL

-7- PHN.T38C C.

A eine KoLleriEtof f-Kohl fr,:-t nf f-^inrun^ i,t und m = η = C is*, gemäKS für die Her. teilung Verbindungen dieser Art bekannten uni ähnlicher» Verfahren her,.erteilt werden.

Υ.ε können ζ.3. Verbindungen der Frrxel II dadurch hergestellt werden, das» eine Verbindung der Formel III

N-OK

in der ?.' die gleiche Bedeutung hat wie R_r, aber statt einer Amino-, !!ethylamino- oaer Aethyiaainogruppe eine derartige rr.it einer oder mehreren Azylgruppen substituierte Gruppe darstellt, und H ein '.Vaseerstoffatoa .oder ein Alk.alimet&ili:toni darstellt, reagiert vird mit einer Verbindung der Formel IV

- CH₂ - CH - K r IV

³2

oder einem Salz dieser Verbindung, in welcher Formel X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, oder eine Toeyloxygruppe darstellt und Y ein Äasserstoffaton oder eine Azylgruppe ist, während, v.enn Y eine Azyl^ruppe und/oder R¹ eine Azylaminogruppe darstellt, die Azylgruppe nach der Kupplungsreaktion durch Hydrolyse abgespaltet wird. Ale As;.lgruppe kann z.B. die Ethoxyk&rbonylgruppe oder die Karbc benzoxygruppe benutzt »erden.

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-8- PHH.2380 C.

Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Solch· Lösungsmittel sind u.a«t Alkohole, wie Methanol, Ketone, wie Azeton und liethylSthylketon, und Aether, wie Dioxan, Dimethyl- und GlykolSther. Die Abspaltung einer Trlfluorazetjrlgruppe Y kann mit z.B. KOH in Alkohol, 2.B. Äthanol, erfolgen.

'Venn Ii in der Formel III ein Waeeeretoffatom darstellt, kinn es sich empfehlen, dem Reaktionsgemisch einen Säurebinder zuzusetzen. Ale solche seien u.a. erwMhnti Alkoholate, Kalium- und Natriumkarbonat, tertiäre Amine, Pyridin und dergleichen.

Die Temperatur des Reaktionsgemiscbee kann im ziemlich weiten Orensen schwanken. In der Regel liegt aie jedoch zwischen 0°C und 50⁰C.

Die Oxime der Formel III können auf die Üblichen "eiern ait Hilfe von Hydroxylamin aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen hergestellt werden. Die Oximate lassen sich aus den Oximen dadurch herstellen, dass diese, gegebenenfalls in Alkohol gelöst, einer Losung von Natrium- oder Kaliumalkoholat oder NatriuB- oder Kaliumhydroxyd in Alkoholen zugesetzt werden·

Die a/ylierten Amine der Fortsei IV eind dadurch herstellbar, dass vpm entsprechenden priaSren oder eekundlren AmIn und einem in z.B. Benzol gelösten SMurechlorid ausgegangen wird.

Verbindungen gemSsa der Erfindung können auoh dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel V

^V- A-y—R".

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-9- PHN.ZiBO C.

mit einer Verbindung der Formel VI

VI

I , H

reagiert wird.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmerterap-..ratur in einem Lösemittel. Geeignete Lösemittel sind: Alkohole, Pyridin, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und dergleichen.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist das, bei de^i ein t\iim der Formel III (M » H) mit einem Imin der Formel VII

CH₀ CHIL·

in der R' eine Azylgruppe darstellt, die nach der Reaktion durch Hydrolyse abgespaltet wird, zur Reaktion gebracht wird.

Die Reaktion kann in einem ;/eeifneten L8seir.it tel_f z.B. in einem Alkohol, durchgeführt weraen.

Die Verbindungen der Formel II lassen sich auch dadurch herstellen, dass eine Verbindung der Formel VIII

(, j I viii

5 ⁿ n-o-ch.-;hh,x

mit Ammoniak oder iletylatnin reagiert wird.

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-10- PHH.2380 C.

In der Fo:-;r.el VIII atellt X ein Halogenated, vorzugsweise ein aromatom, oder eine Tosyloxygruppe dar. Die Reaktion kann z.B. in Alkoholen erfolgen. Sine in F' vorhandene Azylgruppe wird nach der Reaktion durch Hydrolyse ab£espi»l tet.

Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können dadurch

erhalten verden, d3ss Oxime der Formel III (K ■ H) in Gegenwart eines Säuröbinders mit einer Halogenverbindun^ der Formel IX

HsI — CH-, — CK — Λ R₂

in der R₀ und X die gleiche Bedeutung wie in Formel YIII haben und -IaI ein Halo^enatom, vorzugsweise ein Br-jinatom, darstellt, reagiert werden.

A^TJ3FUEHRUN3S3£ISPISLE;

1. 2-n.Butyl-0-(2-aminoathyl)-indanon-l-oxim.HCl

2ine Lösung von 3,76 g 2-n-Butylindanon-l in 25 anl Aeti.anol wurde χ it 3»C 6 Dihyarochiorid des 0-(2-AminoSthyl)-hydroxylamine und IC ml Pyridin feaischt, v.onach das Gemisch 2 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht wurde. Danach wurde das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gemischt und dann mit Aether extrahiert. Danach wurde die V.'asser-Bchicht mit einem Ueberschuss an Natronlauge gemischt und abermals mit Aether extrahiert. Der letztere Aetherextrakt wurde Ober Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösemittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, das Läsemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand au« einem Gemisch aus absolutem Aether und FetrolSther kristallisiert. Dadurch ergab

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-11- PHK.2380

sich das Hydrochloric! von ?-n-Butyl-0-(2-aminoSthyl)-inaanon-l-oxim.

das bei etwa 100 C schmilzt.

2. Q-(c-AminoSthyl)-3-n.propylindanon-l-oxim.HCl

C,030 Mol 3-n.Propylindanon-l-oxim (5>M g) wurde in eine Lösung von 0,120 Mol Natrium (2,76 g) in 75 c° wass-erfreJfem Aeti.anol gegeben. Danach wurde C,060 Mol 2-BromSthylaminhydrobromid (IC,3 g) zugesetzt. Nachdem dem Gemisch 25 cc wasserfreies Aethanol zugesetzt worden »ar, wurde es 2\ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom gebildeten NaBr-Siederechlag abgesaugt· Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis es losemittelfrei war, wonach der Röckstand in einem Gemisch aue ^C cc «'aeser und 50 cc Aether gelost wurde. Die Schichten wurden getrennt und die Aetherschicht noch einmal mit 25 cc Wasser gewaschen. Dann wurde die AetLereohicht mit 60 oc N-SaIzeSure angesäuert. Die saure tfaeserschioht wurde abgetrennt, mit 50 cc 2N-NaOH basisch gemacht und dann 3 * mit je 75 cc Aether extrahiert. Die gesammelten Aetherextrakte wurden nach Trocknen über Na^CO, im Vakuum eingedampft Das erhärten« OeI wurde in IC ml Aethanol gelöst und mit etwa 3,2 R alkoholischer Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Nach Zusatz von DiSthylSther kristallisierte ein Stoff mit Schmelzpunkt 117 - 118⁰C aus.

J· 0~(2-MethylaminoSthyl)-fluor«nonoxlmfaydrochlorid

0,300 Ifol Natrium (6,90 g) wurd· in 200 oc waeeerfreite Aethanol gelöst. Der zweiten LSeung wurd· 0,075 Mol Fluorenonoxim (14,65 g) BUgesetzt. Danach wurde 0,150 Mol 2-EethylaminoSthylchloridhydrochlorid (19,35 g) zugesetzt, ^as Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 25 Stunden lang gerührt. Dann wurde vom gebildeten

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NaCl-Niederschlüg ah_£-eBau^t. Das FiI tr«t wurde im Vakuum eingedampft, bin das Lösun. smittel entfernt war. Das erhaltene OeI wurde in 150 cc Wasser und I50 cc Aether gelöst und di· Waeeerschicht wurde abgetrennt. Danach wurde die Ae'tkerlb'sung noch dreimal mit je $0 cc '"asser gewaschen. Die Aetherschicht wurde mit I50 cc 2N HCl-Lösung gercj.üi telt und aie saure "/asserschicht wurde abgetrennt. Diese ".'asaerschicht wurde dreimal mit je 30 cc Aether gewasohen und dann mit ί"Ό cc 2N NaOH basisch gemacht. Dite dadurch freiwerdende basische OeI voir.Ie dreimal tr.it je 50 cc Aether extrahiert. Die gesammelten Aet.'-erextrakte wurden schl iesslich- dreimal mit je 25 cc Wasser gewaschen; nach Trocknen über Ka₀CO. wurde der Aether im Vakuum entfernt

^ 4

Das erhaltene OeI wurde in 4 cc absolutem Aethenol gelöst und ir.it etwa 4N alkoholischer Salzsäure auf den pH 6 bis 7 angesäuert. Der alkoholischen Losung wurde Aether zugesetzt, wodurch eich «in k-istallinischer Stoff niederschlug. Dieser wurde eine Stund· stehen lassen, bei +3⁰C abgesaugt, mit etwas Aether gewaschen und in Vakuum über fe.tetr, NaOH getrocknet. Nach zweimaliger Umkristaliielerung aus einem Gemisch aus absolutem Alkohol und Aether ergab eich eine Substanz, die unter Zersettung bei 183,5 C - l84_t5 ^ ecbmolt. 4a. 0- < 2-(ρ.Το1ϋο1βϋ1Γοηι^οχ^)»«^γ1» -1-indanonoiim

Einer Lösung von 1,70 g 0-(2-Hydro«yithyl)-l-indanonoxim (das aut 1-Indanohoxim und Aethylenoxid unter der Einwirkung von Li thiumL'thnnolat in A'thanol synthetipiert worden war) in 3 ml Tyriain wurde unter Rühren und Kohlen in Biewasser 1,9? g p.Toluol^ulfcnylchlorid zugesetzt. Das Heaktionegemisch wurde 30 '.'inuten unter Kühlen und »eitere lj Stunden bei Zimmerteirperntur nachgerührt.

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EAD Or-i

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Das Reaktionngemiach τ/urde auf ein Genisch aus 14 g Eis und 4,7 ml konzentrierter SalznSure gegoseen. Die abgetrennte Substanz wurde dreimal mit je 15 itsl Benzol extrahiert. Die benzolische LSeung wurde mit ?N Salzsäure und dann mit einer verdUnnten NatriumkarbonatlBsung gewaschen. Nachdem die LSsung über NstrÄmsulfat getrocknet worden r;ar, wurde das LSsemittel im Vakuo entfernt, wonach der Rückstand aus Ligrir. kristall isiert wurde. Der Schmelzpunkt war 76-78⁰C, 4b. Q,(2-M»tylaminogthyl)-l->indanonoiini.HCl

Eine Suspension vcn 0,92 g 0-j 2-(p.Toluolsulfonyloxy) äthyl,* -1-indanono* inr und 10,^5 ir.l 35/^-ife'^ei5 wässrigem iie thy larain wurd· 3 Stunden bei Zimmerteraperetür geröhrt, üeas Gemisch άοιγΊ* 5 ^ml Aethanol 7ugesetzt, das Gan/.e unter Rühren 3 Stunden auf fC-70 C erhitzt und dann 17 Stunden'bei Zimmertemperatur geröhrt, Der Ueberecbluse an Methylamin und der grBseere Teil dee Lösemittels wurden im Vakuum abdestilliert. Per Rücketand wurde mit 5 ^ml '¹^ Natronlauge gemischt und das Gemisch dreimal mit je 10 ml Aether eitrehiert. Dieser Extrakt wurde mit 15 »1 1Ä SalrtsSure extrahiert. Nachdem dem Salzsfc'ureextrakt 10 al ?S Natronlauge zugesetzt worden war, wurde er mit 30 ml Chloroform Äxtrebiert, Der Cbloroformeitra-kt wurdt über Natriumsulfat getrocknet, wonach daβ Lösemittel in Vakuum entfernt wurde. Der erhalten· Rückstand wurd· in ] ml absolutem Aethanol gelöst, mit 0,6 ml ••thanollecfy«r Salzsäure neutralisiert und dieser Lösung 2^ ml abeoluter Aether zugesetzt. Aue der Lösung wurd· der Uberechriebene Stoff in ,kristalliner Form t rhalt*n.Sohmelzpunkt nach Rekristal Mauerung aus A*thanol-A«ther 177-178⁰C.

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-14- PHK.2380 C.

5a. 3-Fl uor-0- ) 2-(N-ethoxykarbonylaaino)-a'thyl »

Z )

Biner Lösung von N-Ethoxykarbcnyläthylenimin, die durch

Reaction von 1,4 ml Aethyleniaiin und Γ,4 ml CfclorarneinensSureMthylester unter der Sinwirkung von Trilthylamin in 30 ml absolutem Penzol erhalten »orden war, wurde unter Rühren mit einer v.arcen (etwa ^O C) Lösung von b t 3-:I^rluorfluorenonoxini in £0 ml Aetr.ylazetat gemischt. las Reaktionsger.-.iech wurde unter Rühren auf Siedetemperatur erhitzt und 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Pas Oeraieoh v.urde 16 Stunden bei Zimmertemperatur utehenlaenen und dann mit 'fässer gemischt, wonach die Benzcläthylazetatscnicht abgetrennt wurde. Diese Schicht wurde dreimal mit 'üsser gewaschen und dann über «eaeerfreiex Satriimeulfiit getrock.net, ^.ici dem das Lösemittel im Vakuurr entfernt worden war, wurde der kristallinische Rückatend mit etwas Aethanol gemischt, in rie;r. das nicht reagierte Fluorencnoxim sich Fchlecht löst. Dar.n wvrde abgesaugt, wonach aus dem Filtret durch selektive Krirta] 1 isierun^ »in Stcff mit Schmelzpunkt 93,5-94°C ieoliert werden kennte.

yl )-fluorerionoiim.HCl

0,3 g der fc-emSsB Beispiel 5a hergestellten Verbindung w_rde aurch Erwärmung in 5 n:l Aethanol gelSet. Der Löaunf »urde l_f9 ml 3N Natronlauge zugesetzt, wonach das Ganz· gut eine Stunde gekocht wurde. Das Reaktionsgemische ν ure. β dann mit IC ml Wasser verdünnt und dreimal rr.it Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wurde zunächst mit 2,5 nil 1,2N Salzsäure und dann mit etwa« Wasser extrahiert. Die erhaltene saure Losung wurde mit 1,8 ml 3N Natronlauge basisch gemacht unc /neuer mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wun.e über 'v'atriuiuaulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in etwas Aethsnol ^elSst und mit alkoholischer SalasSure

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-15- TWS,? Ir O C.

neutral iniert. Dadurch kristallisierte ein Ttofi' &Ui>, ier ah_r et--ai._trt, mit einem Gemisch aus Diethylether und Aethanol gewaschen und izi Vakuue getrocknet wurde. Schmelzpunkt 216-217,5 C (Zersetzung). 6a. 3-Fluor-0- S 2-(etho3tykarbonylaitin)a't:.yl j> -fluorenonoiira

Eine Lösung vcn Γ,06 g 2-Brom-N-(£tLoxykarb( nyl)-ä'thylarain in 6 ml absolutem Aethanol wurde unter Rühren einer Lösung vcn 1,95 8 3-Flurrf 1 uorenonuxiir. und 0,24 g Natrium in l3 ir.l -^bpolutem Aothiinol zugesetzt. Das Reaklicnsgemisch vurde e:ni_te Stunden g-erührt una dann ?4 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlassen. Danach »urdt das Gemisch mi t ',Yasser verdünnt und dreinwl irit Diethyl other extrahiert. Die Aetherschicht *urde über Katriumeulfat getrocknet und das Löseir.ittel irr. Vakuum entfernt. Durch fraktionierte Vris*ail is&tion des Rilckpt^ndee aus Aetiianol wui-de ein Stoff mit Schmelzpunkt 93,5-94°C eri.alten. 6b. 3~yiuor-0-(2-aainoäthyl) flu'orenonoxim.HCl

0,3 g der nach Beispiel 6a erhaltenen Verbindung wurde durci; "Hits-ung in 5 ^ml Aethinol gelöst. Dieser Lösung wurde 1,9 ml 3N Natronlauge zugesetzt und das lanze gut eine Stunde jrekocfet. Dae Refjktionef-emiech wurde dann mit 10 ml '.Yasser verdünnt und dreimal mit Bia'thyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wurde danach mit 2,5 ml 1,2H Salzsäure und dann mit etwas Wasser extrahiert. Die erhaltene saure L8sun_t- wurde mit 1,8 ml 3N ^atronlaupre basisch gemacht und wiederum mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wurde über ilatriumsulfnt getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in etwas Aethsnol gelStt und die Lösung mit alkoholischer SalssSure neutralieert. Hierdurch kristall ierte ein Stoff aus, der abgesaugt, mit einem 3eir,isoh aus Diethylether und Aethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Schmelzpunkt 216-217,5⁰C (unter Zersetzung).

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7. 3-Fluor-0-(i.-a:i)inoa'thyl)-fluorenono*im.HCl

Eine LSj-:Un₆; vcn 4,91 g Dihydrcchlorid dee 0-(2-AminoSthyl)-hyciroyy]a:uinp in 10 it.1 Wasser und eine Lösung von 2,71 g Natriuraaeetat, gleichfalls ti IC tr.l Wasser, v.urden mit einer warmen (etwa 40 C) Lösung von 5,94 g 3-Fluorflucrenon in 125 ml Aethanol gemischt. Das Gemie* wurde 4 Stunden bei Zimmertemperaiur una dann έ Stunde bei etwa 70 C stehenlassen. Danach wurde das LSßurt'smit tel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml '''asser gelöst und .lie Lösung zweimal mit je 5^ "¹I Tiethylenchloriii extrahiert. Der wässrigen Lösung wurde ein Ueberschuee an Natronlauge zugesetzt und daß Ganee dreimal mit je 50 ml Kethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 'Yasqer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösemittel im Vakuum abdeetilliert und ier Ruckst'ind in 15 ml «ethanol gelöst, wonach die Lösung mit alkoholischer

alzsäure neutralisiert wurde. Infol.edeHsen fing der überschriebene Stoff an quf-zukristallisierer.. TTachdera der kriatalliaierten Lösung etwas Aether i=et:·t worden war, v.urde der Stoff nach einiger '⁷.eit abgesaugt, mit

Diethylether jje»fischen und getrocknet, Schmelzpunkt 2l6-217f5 C.

Geir!^:ia.s einem Verfahren A (Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV) oder naoh einem Verfahren B (Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI) ergaben räch die folgenden Stoffe.

"CC

BAD ORKSfNAL

α

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PHN.2330

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117-Π8

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A
A
A

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I konv.

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A

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1
i

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i

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Benzo

173-174

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A

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Benzo

133-134
110-113

Λ

A

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J

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•

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i

nC H

Benzo

¹ CH.CH

181-182

A
ί A

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I

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Benzo

-CH₂

180-181

\ A

A

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+ ;

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γ
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OCH.
OCH
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Benzo

¹ CH.
■ £

200,5-201

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Benzo

CH '■■

160 Zers.
212-214

1

B

: + 1

4.

i ß

OCHJ

Benzo
Ben a

-

211-212
195-197
192-193

A

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4·

ϊ

OCHJ

Benzo

ClT ^:

183-185

A

-

+ ^:

S

OCH'
J

Benzo

^; CH₂ :
CHp

203-205

A
A

-

+

β

Benzo

;

170-172

A

+ ;

Y

I
P ι

I

204-206

A

+

-

+ ;

Cl j

:

200-201

A

4-

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₊ ι
4-

γ

Br

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216-217,5

Beisp

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1

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1

228,5-?rj_f5 j

+

\

183,5-134,5 ι

177-178
r

.4

-CH,

109842/1720

-18- PHN.2380 C.

Tn den letzten dlrei Spalten bedeutet + « wirksam

- - nicht oder nahezu nicht wirkeam.

'.Venn in einer Spalte R nichts steht, se bedeutet R ein .Vaaft|^8toffatom. Dq.s Zeichen - in der Spalte A bedeutet eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung. TA3LSTTE

5C mg 4-Methyl-7-chior-0-(2-aminoc"thyl )-indanonoxim.HCl .335 ^mS Laktose 6C m₆' Kartoffelstärke 25 ir.£ Talk

5 mg Magnesiumstearat 5 mg Gelatine ZASPFCHSN

5C mg 4-Methyl-0-(?-a.Tiinoa thyl )-te tralon-1-oxim.HCl I5OC mg Jiäpfchenmasse INJEKTICySFLTTBSSI 3KEIT 25 g 3-n.Propyl-0-(2-aminoa'thyl )-tetralon-l-oxim.HCl 1,80 g LJethyl-p.hydroxybenzoat 0,ZO g Propyl-p.hydroxyDenzoat 9,0 g Natriumchlorid 4,0 g Polysorbat 80 U.S.P.

y/asser aaf lOOC ml

109842/1720 bad

Claims

-19- PHN.; ψ.Ο C.

i'A ^KTAl.'sraUECHE ι

1, Verfahren zur HerBtell un_e: neuer Oxim^thfcr, dadurch

gekennzeichnet, dnse Verbinungen der Forme] TT

>f" ■ λ P.

Il /·

h7Hn

und ihre Salze mit -pharmazeutisch ak ze pt Abelen Säuren, in v.elcher Forxel U und R_n '.Yasserstoff öler liethyl bedeuten, R. ein eine Alkyl- oder Alkoxy_truppe lit 1 bis 4 Kohlenstoff-it

eine IlitroeTuj-pe, eine CF -grurpe ocier eine Dimethyl- oder DiKthyla~.inot-rurpe darstellt, R₁. die gleiche Bedeutung hster. kann wie "3, oder eine J.'itril-, Arcino-, !.'et.-.ylamino- oder Aethylaminogruppe dari teilt, ^i den '"ert 0 oder i hiit, A eine irohIenstofi'-Koi-len;-⁴off-, ein Sauerdtofi'atom, ein Schv.ei'eiatcni oder eine Truppe

^CH,. darstellt und H' und R^M, zusammen eine 3en'.Ojj aarstellen, in welches Falle η * C ist, oder je zwei 'Varserstoffatcme oder je ein 'ffasserstcffatrm und eine Phenyl gruppe oder je ein ".Vasserstoffetors und eine Alkylgruppe .-i.it 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen df-rstellen, in reiches Fall η - 0 oder 1 ist und A auch eine Orupve ^> CHR darstellen kann, vicbei R, eine AlkyiiTuppe xit 1 bis 5

fi O

Kohlenstoffatomen darstellt, während R'. und R'' nicht 2U£a;m..en eine Benzcgrupp· oder je zwei 'Vanserstrffatome iariteilen können, wenn R₁ - R„ - H ist, η eine Kohl cn& tcff-KonIinstoff-?iniun_t' ist und τ » η « C ist, f-esiass für die Herstellung 7erbin-i-n_t:en dieser «rt o-< ir.r.ten oitr nhnli-jhen Verführer, ht Tf er, f ei 11 verier.,

10S842/1720

BAD ORIGINAL

-20- PHN.Π50 C.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

eine Verbindung der Fcrrrel TII

III

•:.it einer '.'erbindunt der Formel IV

X - CH. - CHR. - N C

•-»der ein 'SaI τ üieser Verbindung reagiert v/ird, in welchen Formeln :.' ein ".'a rf erntr-ff- eier Älkalimetal1»tom bedeutet, X ein Halogen- ■-.io::. oder c ir.-5 7er,ν] r,xy„;ruppe, Y eine Azjlgruppe und H* die g* eiche Beieutunj h/t vie R₁., aber statt einer Amino-, ^ethylamino-'der Aett.yl-'".inoeTuppe eine tr.it eine^i oder mehreren Azylgruppen substituierte derartige Gruppe dprstellt unri, wenn Y eine Azylgrurre car:-teilt eier R'_c eine Azylgruppe enthSlt, diese nach der Ki:rplun«.~Freak.tion durcL "yirolyee at^ec-paltet wird,

3. Ver"ji.r-3n ηι,οή AnsprucL 1, dadurch gekennzeichnet, das·

eine Verbindung der Formel V

. ' St-, » nil

ν/Υ

■nit einer Verbindung der Formel VI

H_N - CH₀ - CHB₀ -If ^VI

"*H iert wi r·' ,

109842/1720 BADORtGiNAl

4. Verfahren nach Anspruch 1, ladurca fTeK.enn.ieici.net,

dasts eine Verbindung der Formel ΙΙΓ, in der ii ein .Yaoser.stoff-

ato;n bedeutet, mit einem Iaiin der Formel VII _CH?

R\ VII

in der R', eine Azylgruppa darstellt, velol:.« nach der Reaktion lurca Hydrolyse abgespaltet v.irj, reagiert wiri. 5. Verfahren nfich Anspruch 1, dadurch fc-ekenrizeichnet,

daüü eine Verbindung der Formel VIII

N-O-CH₀-CHH₀-X

< C

in der X ein Halogenatom oder eine Tosyloxjgruppe bedeutet, mit Ammoniak 'oder einem Methylamin reagiert 'Airj. und, venn ft'_c üine Azjigruppe enthält, dieäe durch Hydrolyse abgespaltet wird. 6. Verbindungen der Formel I

und ihre Salze mit phariiiazeutiech akzept^belen Säuren, in welcher Porar.*l R. und Rp Wasserstoff oder ilettyl bedeuten, R. ein Halogen-

108842/1720 ^o'

-??- PHN.2380 C.

ator.'., eine Alkyl- öler Alkoxyjruppa πά t 1 bis 4 Kohlenstof f atomen, eine Titrogruppe, eine CF,-Gruppe oier eine Dimethyl- zaer Dime thy 1-ä.·. ino_aru{>pe d^rt-tbllt, R dit- gleiche Bedeutung haben kfinn wie R. oder eme Tiitril-, A.T.ino-, !(!ethylamino ode^V.ethylaxino_öruppe darstellt n, len 'Vert C oder 1 hat und A eine rtohl«n£-toff-Kohl3nstoff-Birj|dnß, 'ein Sauerstoffatom, ein Sex* wef el atom oder eine Gruppe ^ CH_C dar» 'eilt und R', und R". 2uHa:.i;iien eine Ber.zogruppd 'iarotellen, in '.velchem Falle n= C ist, oder Jb zwei "asaerstof i'a torae o'ior je ein 'ffäaserstof i'atom und eine Thenyl^ruppe oder je ein Wasserstoffe tea und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohl^ndtoffatomen darstellen, in we1cheat Falle η » 0 oder 1 ist und A auch eine Gruppe "^ CHR,.aarstellen kann, in der R^- eine Alkylgr-ippe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, während R' und R", nicht zusammen eine ienZOerruppe oder je zwei V/asserstoffatonie da ru teilen, können, wenn R-, » R_c * H is t, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und a - η - 0 ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, bei denen R₁ und R_p

Wasserstoff bedeuten.

S. 0-(2-Aminoäthyl)-2-raethoxyfluorenonoxi.-n und dessen

Salze mit phurmazeutibcr. akaeptabelen Säuren.

9. 0-(Z-Aminoätr-yl)-3-niethoiyf 1 uorenonoxim und sein« Salze mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren·

10. 0-(i;-Aminoätiiyl)-4-methoxyfluorenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptaoelen Sauren.

11. 0-(r-A.xinonthyl)-2-fluorfluorenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren«

12. 0-(2-Aaiinoä'thyl-3-fluorfluorenonoxim und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren.

109842/1720 bad

-.3- ΓΗΚ.ο=0 C.

13. "-(2-An inniithvl )-3-chlori'lunrer»on'jiX·:. un: i-^nt 3-.iI/e mit ι h:;rm; /eutisch aksept.-beien Säuren.

14. O-(r-Ai;,ino"tLy! }-3-brornflvorenon->xix un- seine 1-ilze .:Λί jhurn-azeutibch ak^ept'ji" el en C""uren.

15. C-(r-A:Linn,"t_;.yl )-'·'- jodfl uorer.cnexi". unJ i->eine SiI^e T.it pha r.ip zeuti tch akzep iibeien Sauren,

16. 0-(r-Axinoäthyl)-4-trifluorrr.Kthylflu:re:;:r.oxi'r. un^ se.ne

Salze !tit ;h;.rri.gzeutiocL akzept-belen Sauren.

17. 0-(2-A^.inoäthyl)-3-nitrofluorenonoxii un·! seine Salze T.it ph ir:r.a?,eutibch akzeptabelen SSuren .

18. C-(2-Axinoäthyl )-2-diätLylyn;ir.oflu'.irencnoxim unu treine Salze rrit pharr.axeutioc:^ ak."ept3belen Sa'uren.

IQ. C-(Z-AminoätLyl )~xanthcnoxix una seine Salze n.it

pharmazeutisch akzeptabeien Sauren.

2C. C-(r-J£ethylarninoiithyl )fluorenonoxir. unc. seine Salze rr.it

pharmazeutisch akzeptabelen Säuren.

21. O-(2-Aaincäthyl)-4-rietnyl-7-chlcrindancn-l-ixir. und seine Salze mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren.

22. 0-(2-AminoSth.yl)-5-methoxyintiancn-l-oxim und seine Salze mit pharnizeutisch ak^eptabelen Säuren.

?3. C-(2-AcincSthyl )-3-n.prcpylin_anor.-l-^xim und seine Salze

mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren.

24. O-(2-Arr.incäthyl )-2-n.butyl inianon-1-oxix und seine Salze T.it pharirazeuticcL akzeptabelen Säuren.

25. 0-(2-Amino§thyl)-tetralonoxim uni seine 53alze mit pharmazeutisch skzeptabelen SSuren.

109842/1720 bad

-24- PHH.2380 C.

?ί. 0-(P-Aminoäthyl)-7-inethoxytetralonoxim und seine Salze

xit pharmazeutisch akzeptabelen SMuren.

2']. 0-(2-AiEinoSthyl)-6-methoxytetralonoxim und seine Salze

mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren.

?2 . 0-(2-Aminoäthyl )-5-methoxy tetralonoxim und seine*Salze

rr.it pharmazeu* isch akzeptabelen Säuren.

?9. 0-(2-Arainoäthyl)-4-methyltetralonoxiai und seine Salze

mit rharmfizeutisch akzeptabelen Säuren.

30. 0-(2-Air.inoä'thyl)-3-n.propyltetralonoxim und seine Salz· ir.it pharmazeu ti a oh akzeptabelen Säuren.

31. 0-(2-A:ninoSthyl)-2-n.propyl-tetralonoxian und seine Salze .T.it chariijzeut isch üKzeptabelen Säuren.

3c. 0-(2-AmincMthyl)-3-phenyltetralonoxiiT. und seine Salze

xit ph.-irm;-.zeutisch akzeptabelen Säuren.

33· 0-(2-Aminoä'thyl )-2-phenyl tetralonoxim und seine Salze

mit pharmazeutisch 3kzeptäbelen SSuren.

34. C-(2-iiethylamino§thyl )-inaanonoxim und seine Salze mit

pharmazeutisch akzeptabelen Sfiuren.

35· ■ Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I

N-C-CH..-CH-N

H., H

und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptabelen Säuren, In welcher

109842/1720 BAD OH«_tNAL

-25- Ρ:1Ν.«.3«Γ' C.

Formel R₁ und R^ Wasserstoff oder !.!ethyl bedeuten, R. ein Halorenatorn, eine Alkyl- oder Alkoxyjru:pe :r.i t 1 T^--Iu *"· K-..h'«ian-8tol'fatomen, eine Nitrogruppe, eine CF -Gruppe oaer eine Dimut^yl- oder DiSthylaminogruppe darstellt, R lie gleiche Bedeutung wie R. naben kann oder eine Nitril-, A;:.ino-, iletr.ylarrano- oder Aethylaminogruppe darstellt, m den Wert 0 oaer 1 hat, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Binduhg, ein Sauerstoff?!tem, ein Schwefelatom oder eine Gruppe \ CH_n darstellt und R, und R' zusa.Tjr.en eine 3enzo£ruppe darstellen, in welchem Falle η * C i.-;t, eier je zwei "'asserstoffatome oder je ein V.'asserntoffatom und eine Phenylgruppe oder je ein Waaaeracoffatom und eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen uaretellen, in welc: ein Falle η * 0 oder 1 ist und A auch die Gruppe ^ ^*Π*6 aarstellen k^nn, in ler R, eine Alkylgruppe ::iit 1 bi^ 5 Kohl ens t of i'a to men darstellt, mit festen oder flüssigen Trä^ermsteriLslien getr.iccht oder in ihnen gelöst wird, ${. Verfahren nach Anspruch 351 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Anspri'che 8 bis 34 Verwendung findet.

37. Verfahren nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, dass 0-(2-AminoSthyl )-fluorenonoiim oder ein Sa'ureadditionsiBal ζ dieeer Verbindung, das mit einer pharmazeutiöc.·. akzeptabelen Säure gebildet worden ist, Verwendung findet,

38. Verfahren nach Anspruch 35> dadurch i-eKennzeichnet, dass O-(2-Aminoäthyl)-indanon-l-oxim oder ein Süureadditionsaalz dieser Verbindung, dfjs mit einer pharmazeutisch aitzej t:it«l en r^!.'ure laat vor den ist, Ve rwe nil 1.31%· findet.

109842/1720

-26- ?HN.?j30 C.

176811

39, Pharmazeut iscbe Präparate, gekennzeichnet lurch einen behalt an einer Verbindung der Formel I

4^;.τ\ Η

ο. —ρ ir "~ΐ>

und ihre Salze mit pharmazeutisch aiczepiabelen Säuren, in welcher F'ormel 3, und R,. '.Vasseratoff oder ilethjl bedeuten, R. ein Halogenatom, eine Nitro₆-rupp«, eine CF -Gruppe oder eine Dinethyl- oder DiSthyla.Tiinogruppe darfteilt, R₁. i\e _t leiche Bedeutung .'ie R. haben kann oder eine Nitril-, Amino-, !iethylr^uino- oaer Aethyl^!J.T.ino_t-ruppe darstellt, m den '.Vert C oder 1 hat und A eine K'ohlent toiT-Kohl en.-tof f-Bindun^, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine 3rupre / "H_? darstellt, und R. und R' zusammen eine Benzogruppe dar teilen, in '.'elchem Falle η - 0 ist, oder je 7wei '.'.'asEerstoffatcme oder je ein 'Vaeserstoffa tem unci eine Phenyl gruppe oder je ein '"assert to:i"ut;-u und eine Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in /.el ehern Falle η * 0 cder 1 ist und A auch die Gruppe^ ^HR, darstellen kann, in der R. eine Alkylgruppe mit 1 hie 5 Kohlenetoffate men -erstellt.

40, Pharmazeutische PrHparate noch Apspruch 39 cit einer Verbindung nacü einem der Ansprüche 8 bis 34 als Wirkstoff.

41, Phar;;)^!i7eutiiche Präparate nach Anspruch 39 niit 0-(2-Amino5t.hyl y-fluorencTiOxiis oder ein ^aIz aieser Verbindung, d'-is :nit einer phjir.nnzeutisch akzeptabelen Säure gebildet werden i3t, als 'Virkijtc.ff.

42, Pharmazeutische Fra"p._tr-)te nach Ana: ruch 39 Kit

C-(r -A.T.in ■■" thyl J-indhr.'tn-l -oxi ::■ .^^r ein Salz dieser Verbin iun_t', >.lhb mit einor ; h r iiü.'.ei. t i: oh nk^;,tV:-elBri Sfiure _t-eb;liet worder, iöt, .Virki.tr-r Γ. - - - ■

1ÜÜÜA2/1720

BAD ORKSfNAL