DE1935301C3

DE1935301C3 - Aminoäthyloxime, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate

Info

Publication number: DE1935301C3
Application number: DE19691935301
Authority: DE
Inventors: Jenken Eric Dijk Jan van Weesp Davies (Niederlande)
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1968-07-18
Filing date: 1969-07-11
Publication date: 1977-08-11

Description

wobei R¹ = H —, CH3— oder Halogen und R² = H-, Ci-Cs-n-Alkyl-, Phenyl-, Thienyl(2)-, 5-Chlorthienyl-(2)— oderCyclopropyl— bedeutet;

R³
C =

wobei Rj = H- oder C_rC₅-n-Alkyl-O oder NH ist; sowie

20

und X = S, ben zur Reaktion bringt und, falls Y eine Acylgruppe darstellt, diese nach der Kopplungsreaktion durch Hydrolyse abspaltet oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O = A,

in der A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch I hat, mit einer Verbindung der Formel

H₂N-O-CH₂CH₂NH₂

zur Reaktion bringt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A = N-O-CH₂CH₂-Z,

in der A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und Z ein Halogenatom oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak zur Reaktion bringt.

3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

35

40 Die Erfindung betrifft Aminoäthyloxime der allgemeinen Formel

H₂NCH₂CH₂-O-N = A
in der A folgende Gruppen darstellt:

xxr

R¹ S C==

a)

₄₅

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Aminoäthyloxime gemäß Anspruch 1 und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel M-O-N = A,

in der A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und M ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-CH₂CH₂-N-H Y

in der Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und Z ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, oder einem Salz derselwobei R¹ = H—, CH₃- oder Halogen und R² = H-, C-Cs-n-Alkyl-, Phenyl-, Thienyl(2)-,5-Chlorthienyl-(2)— oderCyclopropyl— bedeutet;

b)

55 wobei R³ = H- oder Ci-Cs-n-Alkyl- und X = S, O oder N H ist, sowie

c)

d)

Jl

e)

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben insbesondere eine sehr starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die sich sowohl in einer antidepressiven, gegebenenfalls durch Monoaminoxydase-Hemmung herbeigeführter Wirkung als auch in einer sedativen oder antikonvulsiven Wirkung äußern kann

Namentlich die Acyclischen Verbindungen der obengenannten allgemeinen Formel sind sehr wirksam, während ferner die 2-Acetyl-3-methylbenzofuran-, die a-Acetyl^-methylbenzthiophen-, die 3-Acetylindol-, die 2-Chlor-5-acetyl-thiopen-, die S-Methyl^-acetyl-thiophen- und die Dithiophenderivate eine sehr starke Wirkung haben.

Die monoaminoxydasehemmende Wirkung der erfindungs.gemäßen Verbindungen wurde in Versuchen festgestellt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen je eine Dosis der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht wurde. Nach einer Stunde wurden den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg injiziert. Diese Menge verursachte keine Mortalität bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht worden war, wohl aber bei den mit dieser Verbindung behandelten Tieren. 18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Mortalitätsziffer der behandelten Tiere festgestellt. Aus den Ergebnissen wurde die ED₅₀ hergeleitet. Einige Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 11, und zwar der mit »Trypt. Pot.« bezeichneten Spalte, zu entnehmen.

Die antidepressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch den Tetrabenazinversuch bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Dosis der Versuchsverbindung intraperitoneal oder oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurden den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin (= 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,5,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizin) injiziert. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad festgestellt und mit dem derjenigen Tiere verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde die ED50 hergeleitet.

Die sedative Wirkung von Verbindungen nach der Erfindung wurde im Hexobarbital-Schlafversuch festgestellt. Bei diesem Versuch wurde eine Versuchsverbindung 30 Minuten bzw. 60 Minuten vor der intravenösen Verabreichung einer gerade noch nicht narkotischen Dosis Hexobarbital (30 mg/kg) intraperitoneal bzw. oral verabreicht. Induktion der Narkose war das Kriterium für die Wirksamkeit des Stoffes. Aus einer Reihe von Versuchen mit wechselnden Dosierungen wurde die EÜ5oerrechnet.

Die antikonvulsive Wirkung von Verbindungen nach der Erfindung gegen supramaximalen Elektroschock wurde bei weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach oraler Verabreichung der Versuchsverbindung bestimmt. Einige Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II, und zwar in der mit »MES« bezeichneten Spalte, aufgeführt.

Der Einfluß von erfindungsgemäßen Verbindungen auf die konvulsive Wirkung einer supramaximalen intravenös verabreichten Dosis Pentamethylentetrazol (50 mg/kg) wurde gleichfalls bei weiblichen Mäusen 30 Minuten nach intraperitonealer oder 60 Minuten nach 5 oraler Verabreichung einer Verbindung bestimmt. Einige Versuchsergebnisse sind in Tabelle Il unter »Max, Metr.« aufgeführt.

Die antidepressiv wirksamen Verbindungen nach der Erfindung eignen sich besonders gut zur Anwendung bei einer Therapie gegen neurotische und psychotische Störungen, namentlich des depressiven Syndroms, und auch zur Behandlung psychosomatischer Störungen. Die Stoffe können daher depressiven Patienten als Psychostimulierungsmittel verabreicht werden.

Die sedativ wirksamen Verbindungen eignen sich vorzüglich zur Anwendung als Ataraktikum. Sie können mit Erfolg zur Behandlung milder psychoneurotischer Erscheinungen angewandt werden.

Die antikonvufsiv wirksamen Verbindungen lassen sich bei der Behandlung epileptischer Patienten anwenden.

Nachdem die Verbindungen in eine geeignete Verabreichungsform gebracht worden sind, können sie auf übliche Weise verabreicht werden. Sie können injiziert oder auch oral oder rektal verabreicht werden. Geeignete Verdbreichungsformen sind daher u. a. Injektionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver u. dgl.
Die Art und Weise, die Dosis und die Frequenz der Verabreichung der Stoffe können, auch in Abhängigkeit vom Grad der Störungen, für jeden Patienten verschieden sein. Es wird dem zu behandelnden Arzt im allgemeinen nicht schwerfallen, für einen bestimmten Patienten die richtige Therapie zu wählen. Die Dosierung sedativ und antidepressiv wirksamer Verbindungen beträgt im allgemeinen für Erwachsene 10 bis 500 mg pro Tag. Inder Regel genügt eine Menge von 10 bis 150 mg. Antikonvulsiv wirksame Verbindungen nach der Erfindung werden im allgemeinen in Dosierungen von 100 bis 500 mg/Tag verabreicht.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch in der Pharmazie übliche Verfahren zu Präparaten verarbeitet werden, z. B. dadurch, daß ein Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in diesen Materialien gelöst wird. Als solche Materialien eignen sich die üblichen Trägermaterialien, z. B. Wasser, das gegebenenfalls, z. B. mit Hilfe von Kochsalz, mit Blut isotonisch gemacht worden ist, Glycerin, Kreide, Calciumphosphat, Milchzucker, Puderzucker, Calciumcarbonat. Als Quellmittel können in Tabletten und Dragees z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke, Arrow Root (Amylum Marantae), Carboxymethylcellulose, Gelatine und Gummi arabicum verwendet werden.

Als Gleitmittel können Talk, Magnesium- und Calciumstearat und Stearinsäure angewandt werden, Oral zu verabreichende Präparate können noch Geschmacksstoffe, wie Zucker oder Vanilleextrakt enthalten. Als Konservierungsmittel können ζ. Β Propyl-p-hydroxy-benzoat und Benzylalkohol Anwen

do dung finden. Die Präparate können ferner noch oberflächenaktive Stoffe, z. B. Mono-, Di- und Trieste: von höheren Fettsäuren, enthalten.

Beispiele für Säuren, mit denen die Verbindunget pharmazeutisch akzeptable säureadditive Salze bildei können, sind: Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure Bromwasserstoffsäure, ferner andere anorganisch! Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor säure, und organische Säuren, wie Citronensäure

Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Gallussäure, Äpfelsäure und Maleinsäure.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. -^s

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf ein Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten Aminnäthyloxime und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

M-O-N = A,

in der A dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und M ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z CH₂CH₂-N-H

in der Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe und Z ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, oder einem Salz derselben zur Reaktion bringt und, falls Y eine Acylgruppe darstellt, diese nach der Kopplungsreaktion durch Hydrolyse abspaltet, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O = A,

in der A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit einer Verbindung der Formel

H₂N-O-CH₂CH₂NH₂

zur Reaktion bringt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A = N-O-CH₂CH₂-Z

40

Wenn Z in der zweiten zuvor unter a genannten Formel ein Halogenatom darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um ein Brom- oder Chloratom. Als Acylgruppe Y kann z. B. die Äthoxycarbonylgruppe oder die Carbobenzoxygruppe verwendet werden.

Die zuvor unter a genannte Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind u. a. Alkohole, wie Methanol, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, und Äther, wie Dioxan und Dimethylglykoläther. Die Abspaltung eines Acylrestes Y kann z. B. mit KOH in Alkohol, z. B. Äthanol, stattfinden.

Wenn M in der ersten unter a genannten Formel ein (,o Wasserstoffatom darstellt, kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch einen Säurebinder zuzusetzen. Als solche können u.a. erwähnt werden: Alkoholate, Kalium- und Natriumcarbonat, tertiäre Amine, Pyridin u. dgl. f,₅

Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann /wischen verhältnismäßig weiten Grenzen variieren. In der Regel liegt sie aber /wischen O und 50'C.

Die Oxime der ersten unter a genannten Formel können auf übliche Weise aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen mit Hilfe von Hydroxylamin erhalten werden. Die Oximate können aus den Oximcn dadurch hergestellt werden, daß letztere, gegebenenfalls in Alkohol gelöst, einer Lösung von Natrium- oder Kaliumalkoholat oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Alkoholen zugesetzt werden.

Die acylierten Amine der zweiten unter a genannten Formel können dadurch hergestellt werden, daß von dem entsprechenden primären oder sekundären Amin und einem Säurechlorid, z.B. in Benzol gelöst, ausgegangen wird.

Die zuvor unter b genannte Reaktion wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, Pyridin, Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran

u. dg).

In der zuvor unter c genannten Formel stellt Z, wenn es ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Bromatom dar. Die Reaktion kann z. B. in Alkoholen durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe der zuvor unter c genannten Formel können dadurch erhalten werden, daß man Oxime der Formel

H-O-N = A

in Gegenwart eines Säurebinders mit einer Halogenverbindung der Formel

HaI-CH₂-CH₂-Z

reagieren läßt, wobei in der Formel Z die gleiche Bedeutung wie in der zuvor unter c genannten Formel hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, darstellt.

Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Herstellungsbeispielen, Ergebnissen von Tierversuchen und Beispielen für pharmazeutische Zubereitungen näher erläutert.

Beispiel 1
O-(2-Aminoäthyl)-2-acetylbenzofuranoxim · HCI

Einer Lösung von 4,60 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren 8,75 g 2-Acetylbenzofuranoxim und dann 20,5 g 2-ßromäihyiamin-hydrobromid zugesetzt. Das Gemisch wurde 272 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das gebildete niedergeschlagene Natriumbromid abgesaugt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, bis das Lösungsmittel größtemeils entfernt war, wonach der Rest mit etwa 50 ml Wasser und 50 ml Äther gemischt wurde. Das Gemisch wurde geschüttelt, die gebildeten Schichten abgetrennt. Die Ätherlösung wurde noch zweimal mit etwa 30 ml Wasser gewaschen und dann mit 50 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 75 ml 2 n-Nalronlauge alkalisch gemacht und anschließend dreimal mit 75 ml Äther extrahiert. Die so erhaltene ätherische Lösung wurde dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem der Äther im Vakuum entfernt worden war, wurde der basische Rest mit 2 n-alkoholischcr Salzsäure neutralisiert. Nachdem diese Lösung mit absolutem Diäthyläthcr verdünnt worden war.

kristallisierte der obenerwähnte Stoff. Nachdem er nochmals aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther kristallisiert worden war, schmolz der Stoff bei 199,5 bis 201,5" C.

Beispiel 2
0-(2-Aminoäthyl)-3-acelylindoloxim ■ HCI

Einer Lösung von 4,60 g Natrium in 125 ml absolutem Äthanol wurde unter Rühren 8,70 g 3-Acetylindoloxim zugesetzt. Nachdem dieses gelöst worden war, wurde 20,5 g 2-Bromäthylamin-hydrobromid dem Gemisch zugesetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde das niedergeschlagene Natriumbromid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde mit Wasser und Äther geschüttelt und die ätherische Schicht nach ihrer Abtrennung noch zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurde die ätherische Schicht mit 50 ml 2 η-Salzsäure extrahiert. Dieser Salzsäureextrakt wurde mit 75 ml 2 η-Natronlauge gemischt und dann dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rest wurde mit 2 n-äthanolischer Salzsäure neutralisiert, wonach der obenerwähnte Stoff nach Zusatz von ein wenig Äther langsam kristallisierte. Es wurde abgesaugt und nochmals zu einem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert. Schmelzpunkt: 174 bis 177°C.

Beispiel 3

0-(2-Aminoäthyl)-8-H-indcno[2,l-b]thiophcn-8-on-oxim · HCI

Ein Gemisch aus 5,56 g 8-H-indeno[2,1-b]thiophcn-8-on, 4,91 g O-(2-AminoiUhyl)-hydroxylarnin-dihydrochlorid und 2,71 g Natriumacetat mit 175 ml Äthanol und 20 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur I Vj Stunden gerührt. Dadurch löste sich der feste Stoff allmählich in dem Lösungsmittel. Das Reaktionsgemisch ließ man danach noch 18 Stunden stehen, wonach es bei etwa 40"C im Vakuum eingeengt wurde. Der Rest ^5 wurde mit 150 ml Wasser gemischt und dieses Gemisch mit insgesamt 750 ml Diilihylllthcr extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 30 ml 2 n-Kalilauge alkalisch gemacht und anschließend mit insgesamt 200 ml Ditlthylllthcr extrahiert. Der letztere Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdcstilliercn des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Resl wurde in 15 ml absolutem Äthanol gelöst und dann mit 2 n-iUhanolischer Sulzstluro neutralisiert. Nachdem der neutralisier- ten Lösung ein wenig Ähler zugesetzt worden war, kristallisierte der obenerwähnte Stoff mit einem Schmelzpunkt von l88"C(Zers.).

Beispiel 4

()-(2-Aminotlthyl)-2-acetyl-5-mcthyl·
thiophen-oxim ■ HCI

Eine Lösung von 1,40 g 2-Acctyl-5-mclhylthiophcn und 1,49 g O-(2-AminoUlhyl)-hydroxylamiti-dichlorid in einem Gemisch aus 5 ml trockenem l'yridin und IO ml absolutem Äthanol wurde Vh ,Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Wasser gelöst und diese Lösung mit 20 ml Diälhyläthcr gewaschen. Die wässerige Lösung wurde dann mit 15 ml 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend dreimal mit insgesamt 30 ml Diäthyläiher extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde dann dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rest wurde in 10 ml absolutem Äthanol gelöst und dann mit 3 η-alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wobei das Hydrochlorid des obenerwähnten Stoffes kristallisierte. Das Hydrochlorid wurde dadurch wieder gelöst, daß das Gemisch erhitzt und noch 10 ml Äthanol zugesetzt wurde. Nachdem diese Lösung mit 10 ml absolutem Äther gemischt worden war, kristallisierte das Hydrochlorid wieder. Das Gemisch wurd^ über Nacht in den Kühlschrank gestellt und dann mit weiteren 40 ml absolutem Äther gemischt. Der auskristallisierte Stoff wurde abgesaugt, dreimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wonach er bei einer Temperatur zwischen 189 und 191⁰C schmolz.

Beispiel 5
O-(2-Aminoäthyl)-2-hexanoylthiophenoxim ■ HCI

a) In einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol wurden 19,7 g 2-Hexanoylthiophenoxim gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren bei 20°C einem Gemisch aus 60 ml 1,2-Dibromäthan und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 65°C erhitzt und 16 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde nach Zusatz von 200 ml Wasser zweimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und dann im Hochvakuum (0,005 mm Hg) destilliert. Das Destillat enthielt neben p-Hcxanoylthiophcnoxim das O-(2-BiOinllthyl)-2-hexanoylthiophenoxim.

b) Eine Lösung von 9 g dieses Destillats in 50 ml Äthanol wurde mit 50 ml konzentriertem Ammoniak gemischt. Dieses Gemisch wurde dann in einem verschlossenen Gcfiiß 16 Stunden bei 65"C gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Das Konzentral wurde mit 50 ml Äther und dann dreimal mit 20 ml n-Salzsilure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mil 50 ml Äther gewaschen, dann mit 40 ml 2 n-Natronlaugc alkalisch gemacht und wieder dreimal mit 30 ml Äthct extrahiert. Dieser Äthcrextrakl wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und das restliche öl iir Hochvakuum destilliert. Das Destillat wurde in Ditlthyl· Uthcr aufgenommen und mit 2 n-ilthanolischer Salzsllu rc neutralisiert, wodurch das O-(2-Aminollthyl)-2-hcxa noylthiophenoxym-hydroehlorid kristallisierte Schmelzpunkt zwischen 100 und I IO"C.

(to Beispiel (1 bis IH

Durch die zuvor mit a bzw. b bezeichneiei Verfahrensweisen wurden die in der nachfolgendei Tabelle I mil ihren Schmelzpunkten aufgeführten Slofft hergestellt. Der Übersichtlichkeit halber wurden in dii Tabelle I auch die nach den Beispielen I bis ! 1 Sloffe und deren Daten aufgenommen.

Tabelle 1

Beispiel
Nr.

Verfahren

Stoff der Formel

a a b a c a a a a a a b a b a b b b

a mit R' = H, R-'= H a mit Ri=CI, R^ = CHj a mit R'=CHj, R^ = CHs a mit R¹ = H, R² = Cyclopropyl a mit R' = H₁ R2 = n-CsHii a mit R' = H, R-^ = CeHs a mit R' = H, R-' = Thienyl-2 a mit R'=C1, R2 = 5-Chlor-thienyl-2 mit Seitenkette in 3-Stellung, X = S,

^ = CHj

mit Seitenkette in 2-Stellung, X = O, R3 b mit Seitenkette in 2-Stellung, X = O, R^J = n-CäHii b mit Seitenkette in 3-Stellung, X = NH, R3 = CH3 b mit Seitenkette in 3-Stellung, X = NH, R-" = 1VC3H7 b mit Seitenkette in 3-Stellung, X = NH, R3 = n-C4H9 b mit Seitenkette in 3-Stellung, X = NH, RJ = n-CüHn

Form des	Schmelzpunkt
Stoffes	(⁰C)
HCl-SaIz	160-161
desgl.	228,5-230,5
desgl.	189-191
desgl.	112-115
desgl.	100-110
desgl.	146-150
desgl.	192-194
Maleat	115-116
HCl-SaIz	249-251
desgl.	209-211
desgl.	188 (Zersetzung)
desgl.	205 (Zersetzung)
desgl.	199,5-201,5
Base	öl
HCI-SaIz	174-177
Base	Öl
desgl.	desgl.
desgl.	desgl.

Tierversuche

Die nachfolgende Tabelle Il enthält qualitative und quantitative Angaben über die Wirksamkeit der nach den Beispielen 1 bis 18 hergestellten Verbindungen. Die Versuche wurden so durchgeführt, wie dies zuvor bereits erläutert worden ist. Die quantitativen Angaben sind ED50· Werte in mg/kg.

Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgcmaßen Verbindungen hinsichtlich der antidcpressiver und der antikonvulsiven Wirksamkeit wurden folgende bekannte Verbindungen als Vergleichssubstanzcn her· .10 angezogen:

Iprindole =

5-(3-Dimethylaminopropyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyclooctyl[6]indol,
Trimethadionum =
.vs 3,5,5-Trimethyl-oxazolidin-2,4-dion.

Tabelle Il Beispiel Nr.

Sedativ Ami- Anti-

konvulsiv depressiv

b	—	Iprindole	- nicht oder kaum wirksam,
7		Trimethadionum	- wirksam,
4		_	- Inlrapcrltoneal.
8	+	+
5	—	I.D.
9	—
IO	—
Il	—
12	_
13	_
3	+
14
1	+
15
2
16	_
17	_
18	_

■f

Trypt.	Tetra-	Miix.	Metr.	i.p.	MES	Lp
Pol.	benuzin			27		68
oral	oral	ο rill		oral	50
215	29				68
5,2	5.2		29		22
Jb	10		16		18
		118	29	69	29
		147	25	121	32
43	14
73	17		40		20
		too	64	99	56
9,3	2,9		10		12
68	16		13		15
1.7	0,5	65	6,6	24
2,2	1,1	47	28	36	58
2,4	1.5	33
	23
0,9	0.7
	100
	23
	75
>464	>2I3

>213

137

>464 >464

11

Pharmazeutische Präparate

Tablette

50 mg O-(2-Aminoäthyl)-2-acetylbenzo-

furanoxim · HCI 335 mg Milchzucker 60 mg Kartoffelstärke 25 mg Talk

5 mg Magnesiumstearat 5 mg Gelatine

12

Suppositorium

50 mg O-(2-Aminoäthyl)-3-acetylindoloxim · HC 1500 mg Suppositorienmasse

Injektionsflüssigkeit

25 g O-(2-Aminoäthyl)-8H-indeno[2,l-b]thio-

phen-8-on-oxim · HCI 1,80 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20 g Propyl-p-hydroxybenzoat 9,0 g Natriumchlorid 4,0 g Polysorbat 80 USP Wasser bis auf 1000 ml.

Claims

Patentansprüche:

1. Aminoäthyloxime der allgemeinen Formel H₂NCH₂CH₂-O-N = A

η der A folgende Gruppen darstellt:

/O\T

R¹ S C =

10