DK156825B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156825B
DK156825B DK528980AA DK528980A DK156825B DK 156825 B DK156825 B DK 156825B DK 528980A A DK528980A A DK 528980AA DK 528980 A DK528980 A DK 528980A DK 156825 B DK156825 B DK 156825B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
mole
compounds
bicyclo
Prior art date
Application number
DK528980AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK528980A (da
DK156825C (da
Inventor
Zoltan Budai
Laszlo Magdanyi
Aranka Lay
Tibor Mezei
Katalin Grasser
Lujza Petoecz
Ibolya Kosoczky
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DK528980A publication Critical patent/DK528980A/da
Publication of DK156825B publication Critical patent/DK156825B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156825C publication Critical patent/DK156825C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

0
DK 156825 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte basiske ethere med værdifuld terapeutisk virkning eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært sait deraf.
5 Disse ethere kan foreligge i racemisk form eller i form af deres optisk aktive enantiomere.
De fremstillede forbindelser har den almene formel (I) H-.C /CH-10 3 \V 3 (I) H ,C 0-A-N^ - 15 -3 \r2 hvori 1 2 R og R , der kan være ens eller forskellige, betyder C1-C,--alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl, eller sammen med N-20 -atomet, som de er bundet til, betyder hexamethylenimino eller danner en morpholin- eller piperazinring, hvor sidst-nævnte eventuelt er substitueret med benzyl, R betyder phenyl, phenyl-(C^-Cg-alkyl) eller thienyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere halogen- el-25 1er C^-C^-alkoxy-substituenter, og A betyder ligekædet eller forgrenet C2~C^-alkylen.
Forbindelser med den almene formel (I) indeholder, afhængigt af substituentdefinitionerne, to eller flere asym-metricentre, hvorfor de eksisterer i form af ën eller flere 30 racemiske blandinger eller to eller flere optisk aktive antipoder. Opfindelsen angâr ligeledes fremstillingen af de racemiske og optisk aktive former af forbindelserne med den almene formel (I), C^-Cg-Alkyl stâr for ligekædede eller forgrenede, 35 mættede aliphatiske carbonhydridgrupper, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl. C^-Cg- 2
DK 156825 B
0 -Cycloalkyl kan stâ for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen- tyl eller cyclohexyl. Den heterocycliske ring, der dannes 1 2 af R , R og N-atomet, som de er bundet til, kan være morpho- 1 2 lin, piperazm eller N-benzylpxperazm, eller NR R bety-5 der hexamethylenimino.
Phenyl-(C^-C^-alkyl) kan stâ for benzyl eller β--phenylethyl, C^-C^-alkoxy star for ligekædede eller for-grenede lavere alkylethergrupper, f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy eller isopropoxy. Halogen kan stâ for aile fire 10 halogenatomer, fluor, chlor, brom eller iod. C2~Cg-Alkenyl stâr for ligekædede eller forgrenede lavere alkenylgrupper, f.eks. ethylen,"propylen, 2-methylpropylen, butylen eller 2-methylbutylen.
Af de hidtil ukendte forbindelser med den almene 15 formel (I) foretrækkes sâdanne, hvori 1 2 R og R hver især betyder methyl eller ethyl, R betyder phenyl, benzyl eller C-^-Cg-alkoxyphenyl, og A betyder ethylen, propylen eller 2-methylpropylen.
F0lgende af de hidtil ukendte forbindelser med den 20 almene formel (I) er især foretrukne: 2-benzyl-2-(3 *-dimethylamino-2'-methylpropoxy)-1,7,7-tri-methylbicyclo(2.2.1)heptan, 2-benzyl-2-(3'-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo- (2.2.1) heptan og 25 2-benzyl-2-(21-diethylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo- (2.2.1) heptan samt de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser.
F0lgende forbindelser med den almene formel (I) 30 har de mest værdifulde farmaceutiske aktiviter: 2-phenyl-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbi-cycio(2.2.1)heptan, 2-phenyl-2-(21-dimethylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo- (2.2.1) heptan, 35 2-phenyl-2-(3'-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo- (2.2.1) heptan og Ο 3
DK 156825B
2-(p-methoxy-phenyl)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7--trimethylbicyclo(2.2.1)heptan, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalfe af disse forbindelser.
5 De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel (I) kan dannes med uor-ganiske eller organiske syrer, der generelt anvendes til dette formai, f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svovl-syre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, propionsyre, 10 methansulfonsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre. De kvaternære salte af forbindelser med den almene formel (I) kan dannes med reaktanter, der normalt anvendes til kvater-nærisering, f.eks. lavere alkylhalogenider, sâsom methyl-iodid eller methylchlorid, eller dialkylsulfater, sâsom di-15 ethylsulfat, eller n-propyliodid.
I GB-patentskrift nr. 1.204.520 er der beskrevet terpenoide ethere med insekticid virkning, men med en struk-tur, som afviger fra forbindelserne med ovenstâende formel (I) .
20 I GB-patentskrift nr. 895.050 er der beskrevet for bindelser, som har bicyclo[2.2.l]heptanstruktur pâ tilsva-rende mâde som forbindelserne med formel (I). Disse sidst-nævnte bærer dog, til forskel fra de kendte forbindelser, methylsubstituenter i 1,7,7-stilling i molekylskelettet. Det 25 er i dette GB-patentskrift angivet, at de derfra kendte forbindelser har anti-Parkinson-virkning og stimulerer central-nervesystemet, uden at der dog er data, som bekræfter dette. Forbindelserne med formel (I) har ligeledes anti-Parkinson--virkning, men i modsætning til kendte forbindelser, som 30 stimulerer, virker forbindelserne med formel (I) sedativt, ligesom de har fortrinlige analgetiske og antieleptiske virk-ninger. Tilsvarende virkninger er ikke nævnt for de kendte forbindelser.
I GB-patentskrift nr. 861.900 er der beskrevet 35 aminoethere indeholdende en 2-(6,6-dimethyl-norpin-2-en--2-yl)-ethyl-, isobornyl- eller p-meth-l-en-8-yl-gruppe.
4
DK 156825 B
0 Sâdanne grupper indgâr ikke i forbindelserne med formel (I).
Om de kendte forbindelser er det angivet, at de har lokal-anæstetisk, analgetisk og antispasmodisk virkning, uden at der dog i patentskriftet er data, som bekræfter dette. I mod-5 sætning hertil fremgâr det af nedenstâende tabel I, at for-bindelser med formel (I) har en analgetisk virkning, som gennemgâende er mindst en st0rrelsesorden st0rre end for paracétamol.
I US-patentskrift nr. 4.118.499 er beskrevet for-10 bindelser, som er norbornanderivater, som bærer en basisk gruppe i stedet for Cl-methylgruppen. Disse kendte forbindelser er altsâ ikke borneolderivater, ikke ethere og heller ikke basiske ethere. I modsætning hertil er forbindelserne med formel (I) 2-substituerede borneolethere, dvs. tertiære 15 alkoholderivater, nemlig basiske ethere af en tertiær alko-hol.
De fra dette US-patentskrift kendte forbindelser virker pâ centralnervesystemet, idet de har anti-Parkinson--aktivitet og virker beroligende. Da der ikke i patentskrif-20 tet er terapeutiske data, kendes intensiteten ikke. Forbindelserne med formel (I) har et bredere virkningsspektrum, idet de tillige er analgetisk aktive med et fordelagtigt terapeutisk indeks, som det fremgâr af nedenstâende tabel I, hvor der for forbindelserne if0lge eksempel 6 og 15 er pâ-25 vist et terapeutisk index, som er ca. 14 gange sâ stort som for paracétamol.
Denne for0gede farmaceutiske aktivitet mâ formodent-lig tilskrives den ændrede kemiske struktur af forbindelserne med formel (I), og den kan ikke forudses ud fra den kend-30 te teknik if0lge ovennævnte patentskrifter.
Den her omhandlede analogifremgangsmâde til frem-stilling af de basiske ethere med den almene formel (I) el-ler farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternære salte deraf i racemisk form eller i form af optisk aktive 35 enantiomere, er karakteriseret ved, at a) en forbindelse med den almene formel (II) 0 5
DK 156825 B
h3C /CH3 (II) h3c /Xo-r3 hvori R har den som ovenfor angivne betydning, og 3 10 R betyder et alkalimetalatom, et jordalkalimetalatom el-ler en gruppe med den almene formel X-Me, hvori X betyder halogen, og Me betyder et jordalkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) 15 R1 Y-A-N (III)
V
hvori Y betyder halogen, og 1 2 20 A, R og R har den ovenfor angivne betydning, eller b) en forbindelse med den almene formel (IV) H3C CKs 25 ,-- Γ I > (iv) H0C /\
3 R nOH
hvori 30 R har den ovenfor angivne betydning, behandles med et mid- 3 del, der er velegnet til at indf0re en R -gruppe, hvorefter den sâledes dannede forbindelse med den almene formel (II), • 3 hvori R og R har de ovenfor angivne betydnmger, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III), 35 eller Ο 6
DK 156825B
c) 1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-on omsættes med en organo-metal-forbindelse, det dannede kompleks spal- tes, den dannede forbindelse med den almene formel (IV), hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 3 5 en base, der er velegnet til at indf0re en R -gruppe, og den dannede forbindelse med den almene formel (II) omsættes med en forbindelse med den almene formel (III), hvorefter den dannede forbindelse med den almene formel (I) om 0nsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syread-10 ditionssalt eller kvaternært sait eller spaltes i sine op-tisk aktive enantiomere.
Omsætningen af forbindelserne med de almene fermier (II) og (III) kan gennemf0res i et organisk opl0snings-middel, sâsom benzen, toluen, xylen, dimethylacetamid, di-15 methylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran eller blandinger deraf. Omsætningen kan gennemf0res i et bredt temperaturomrâde, f.eks. fra - 10 til +200°C, fortrinsvis ved en temperatur mellem +10 og +100°C.
Forbindelser med den almene formel (I) kan isole-20 res fra omsætningsblandingen ved i og for sig kendte meto-der, f.eks. inddampning af omsætningsblandingen, ekstrak-tion med et egnet organisk opl0sningsmiddel, etc.
Forbindelser med den almene formel (II) kan frem-stilles ved omsætning af en forbindelse med den almene for-25 mel (IV) med en rea'ktant, der er velegnet til at indf0re. .
3 en R -gruppe. Alkalimetaller, f.eks. lithium, natrium eller kalium, og hydrider eller amider af disse metaller, f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, kaliumamid, etc., foretrækkes til dette formâl.
30 Forbindelser med den almene formel (IV) kan dannes ved omsætning af 1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-on med formlen (V) med en organometalforbindelse, efterfulgt af dekomponering af det dannede kompleks. Som organometal--forbindelser kan der anvendes natrium- eller lithiumfor- 35 bindelser eller Grignard-reagenser. Organometal-forbindel- 3 sen indeholder et organisk radikal, der svarer til R -grup- 0 7
DK 156825 B
pen. Omsætningen kan gennemf0res pâ gængs mâde i et indifferent opl0sningsmiddel. Som omsætningsmedium kan der an-vendes diethylether, tetrahydrofuran, diisopropylether, benzen, petroleumsether, etc. Omsætningstemperaturen kan 5 variere i et bredt interval. Omsætningen gennemf0res for-trinsvis mellem 10 og 100°C.
If0lge en foretrukken fremgangsmâde if01ge opfin-delsen isoleres udgangsforbindelsen med den almene formel (II) , dannet ved omsætning af en forbindelse med den almene 10 formel (IV) med et reagans, der er velegnet til at indf0re
O
en R -gruppe, ikke, men forbindelsen med den almene formel (III) tilsættes omsætningsblandingen, der indeholder forbindelsen med den almene formel (II).
Forbindelsen med den almene formel (V) er et han-15 delsprodukt. Udgangsforbindelserne med den almene formel (III) er kendte.
Syreadditionssaltene og de kvaternære salte af forbindelser med den almene formel (I) kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder. Til fremstilling af et syre-20 additionssalt omsættes en base med den almene formel (I) eventuelt med en mængde, der er ækvivalent med ét mol af den respektive syre. Til fremstilling af et kvaternært sait omsættes en base med den almene formel (I) eventuelt med en mængde, der er ækvivalent med êt mol af det respek-25 tive kvaternæriseringsmiddel, i et organisk opl0sningsmid-del.
De optisk aktive antipoder med den almene formel (I) kan fremstilles ved anvendelse af optisk aktive ud-gangsforbindelser eller ved opl0sning af den respektive 30 racemiske forbindelse ved en i og for sig kendt metode. Til dette formâl omsættes en racemisk forbindelse med den almene formel (I) med en optisk aktiv syre, sâsom vinsyre, 0,0--dibenzoylvinsyre, 0,0-di-p-toluenvinsyre eller kampfer-sulfonsyre, og det dannede diastereomere saltpar adskil-35 les ved fraktioneret krystallisation, hvorefter den optisk aktive isomer frig0res fra saltet ved omsætning deraf med 0
DK 156825 B
8 en base under milde omstændigheder. Den fraktionerede kry-stallisation kan gennemf0res i et egnet opl0sningsmiddel, f.eks. methanol, vand, etc.
Det har ved unders0gelser vist sig, at forbindel-5 ser med den almene formel (I) er biologisk aktive i adskil-lige pr0ver, og at de især har tranquiliserende, antipar-kison-, analgetisk og antiepileptisk virkning. Af disse biologiske virkninger er de mest betydningsfulde anti-konvulsiv, motilitêtsinhiberende, hexobarbital-narkose-10 ' -potentierende og analgetiske virkninger, der i tilfælde af _ ... ................ visse forbindelser er suppleret med en svag antiserotonin, mave-tarmkanalen-inhiberende og antiinflammatoriske virkninger .
Den analgetiske virkning af de hidtil ukendte 15 forbindelser if0lge opfindelsen bestemmes ved den metode, der er beskrevet af Wirth, W., Gôsswald, R. Horlein, K.,
Risse, Kl. H. og Kreiskott, H.: Arch. Int. Pharmacodyn., 115, 1 (1958). 0,4 ml 0,5%'s eddikesyre indgives hvide mus i.p., og de karakteristiske vridningsreaktioner no-20 teres efter 5 minutter. De forbindelser, der skal afpr0ves, er indgivet oralt én time f0r indgivelsen af eddikesyren. Aktiviteten udtrykkes som en procentdel af inhiberingen pâ basis af de data, der observeres for kontrolgruppen, som reference. Resultaterne er angivet i tabel I. Toksicitets-25 data bestemt pâ hvide mus af begge k0n, der vejer 18-24 g, og som tilh0rer racen CFLP, er ligeledes angivet. Indgivelsen gennemf0res med en oral dosis pâ 20 ml/kg legems-vægt. Efter behandlingen holdes dyrene under obser ation i 4 dage. Toksicitetsdata (LD^q i mg/kg legemsvægt) be-30 stemmes ved Litchfield-Wilcoxon·s grafiske metode, jfr.
Litchfield, J. T. og Wilcoxon, F. W.: J. Pharmacol. Exp.
Therap. _96, 99 (1949) .
35
DK 156825B
9 Ο
Tabel I
Forbindelse LD50 Analgetisk virkninq eks. nr. mg/kg EDso m9/kg Terap. indeks 5 1 1600 120 13,3 2 1700 85 20,0 3 1250 120 10,4 4 2000 200 10,0 10 5 2000 100 20,0 6 2000 50 40,0 7 1200 70 17,1 8 850 45 18,9 11 1500 75 20,.0 15 12 2000 100 20,0 13 2000 200 10,0 14 1000 50 20,0 15 900 23 39,0 16 700 70 10,0 20 17 980 50 19,6 18 1400 140 10,0 19 1000 120 8,3 22 1000 72 13,8 23 2000 120 16,7 25 24 1000 70 14,3 25 2000 120 16,7
Paracétamol 510 180 2,8 [N-(4-hydroxyphenyl)- -acetamid]
Phenylbutazon 1500 240 6,25 30 -- Ld
Terapeutisk indeks = 50 ED50
Den antiepileptiske virkning unders0ges for hvide mus efter oral indgivelse. Inhiberingen af maksimalt elek-35 trochok (MES) bestemmes ved den metode, der er beskrevet af Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 106, 319-
DK 156825 B
10
O
-330 (1952). Hvide mus, der vejer 20-25 g, udsættes for elektrochok gennem hornhindeelektroder (paramétré: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sek.)· Den totale inhibering af den toniske strækkemuskel-krampe anvendes som mal for den antikonvul-5 sive virkning. Testforbindelsen er indgivet oralt ën time f0r elektrochoket. Inhiberingen af pentetrazol-konvulsio-nen bestemmes pâ hvide mus ved Banziger og Hane's modificer-ede metode, jfr. Banziger, R. og Hane, L. D.: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967). Resultaterne er angiv-10 et i tabel II.
Tabel II
Forbindelse MES_ Inhibering af pente- 15 . , , trazol-konvulsion eks. nr. ED,.„ mg/kg Terap. mdeks —-j.---—, .
50 ED50 mg/kg Terap. mdeks 1 130 12,3 2 120 14,2 88 19,3 5 380 5,3 140 14,3 20 6 120 16,7 54 37,0 7 56 21,4 66 18,2 8 30 28,3 20 42,5 12 72 27,7 110 18,2 13 140 14,3 140 ' 14,3 25 16 30 23,3 60 11,7 17 60 16,3 22 - - 96 10,4 23 110 18,2 48 41,7 24 105 9,5 21 47,6 30 25 105 19,0 76 26,3
Trimethadion 4,90 4,3 400 5,3 (3,5,5-trimethyl-2,4--oxazolidindion) (Ptimal) 35 0 11
DK 156825 B
Inhiberingen af nicotin-letaliteten bestemmes for hvide mus ved Stone's metode, jfr. Stone, C. A., Meclenburg, K. L. og Torchiana, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958). En time efter den orale indgivelse af testfor-5 bindélsen injiceres, 1,4 mg nicotin/kg legemsvægt, og an-tallet af dyr, der udviser konvulsioner, eller som d0r, noteres. Resultaterne er angivet i tabel III.
Tabel III
10 _________
Forbindelse ED^Q Terapeutisk eks. nr. mg/kg indeks 1 38 42,1 15 2 20 85,0 7 25 48,0 8 11 77,3 15 30 30,0 17 50 19,6 20 24 55 18,2 25 130 15,4
Trihexyphenidyl 40 9,13 (a-Cyclohexyl-2-phenyl-l- -piperidin-propano1) (Artan) 25
Virkningen pâ inhiberingen af den orienterede aktivitet (inhibering af motiliteten) unders0ges for hvide mus i et Dews-apparat anvendt med 8 kanaler ved Borsy's metode, jfr. Borsy, J., Csânyi, E. og Lâzâr, I: Arch. Int.
30 Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960). Efter en oral forbehandling pâ 30 minutter registreres antallet af lysforstyrrelser, der skyldes bevægelse af grupper bestâende af 3-3 mus. Ob-servationen varer i 30 minutter. Virkningen af forbindel-serne, der ud0ves pâ varigheden af hexobarbital-narkose, 35 afpr0ves ved Kærgaards metode, jfr. Kærgaard, N. C, Mag-nussen, M. P., Kampmann, E. og Frey, H. H.: Arch. Int.
0
DK 156825 B
12
Pharmacodyn. 2, 170 (1967). Grupper af dyr bestâende af 6-6 mus behandles. Dyrene i kontrolgruppen indgives 20 ml 0,9%'s natriumchloridopl0sning/kg legemsvægt, og derpâ injiceres 40 mg hexobarbital/kg legemsvægt i.v.,De dyr, 5 i den behandlede gruppe, der udviser en s0vnperiode, der er mindst 2,5 gange længere end s0vnperioden for kontrolgruppen, betragtes som givende positiv reaktion. Resultat-erne er angivet i tabel IV.
10 Tabel IV
Forbindelse Inhibering af motiliteten Potentierlng af narkose eks. nr. ED_n mg/kg Therap. index ED_n mg/kg Terap. index
5U_5U
15 1 110 14,5 90 17,7 2 15 113,3 7 90 13,3 - 3 120 10,4 5 190 10,5 120 16,7 20 6 100 20,0 80 25,0 8 60 14,2 60 14,2 11 130 11,5 130 11,5 12 - 200 10,0 13 170 11,8 25 14 38 26,3 64 15,6 15 40 22,5 16 20 35,0 19 50 20,0 22 100 10,0 80 12,5 30 23 78 25,6 7 285,7 24 25 40,0 0,2 5000,0 25 80 25,0 4,8 416,7
Meprobamat 270 4,1 250 4,4 (2-Methyl-2-propyl--1,3-propandiol) 35 -:--
DK 156825B
13 Ο
Forbindelserne med den almene formel (I) og tera-peutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternære salte heraf kan præpareres ved standardteknik under anvendelse af additiver og/eller bærerstoffer og/eller hjælpestoffer, 5 der generelt anvendes i farmacien.
Der tilvejebringes ligeledes if0lge opfinaelsen de ovenanf0rte farmaceutiske præparater, der kan fremstilles i fast form, f.eks. som tabletter, kapsler, overtrukne piller, etc., eller pâ væskeform, f.eks. opl0sninger, suspension-10 er, emulsioner, etc. Disse farmaceutiske præparater kan ind-gives oralt, f.eks. som tabletter, overtrukne piller, kaps-1er, opl0sninger, etc., rektalt, f.eks. som suppositorier, eller parenteralt, f.eks. som injektioner.
Bærerstofferne kan være sâdanne, der generelt an-15 vendes i farmacien, f.eks. stivelse, magnesiumstearat, calciumcarbonat, polyvinylpyrrolidon, gélatine, lactose, glucose, vand, :etc. Præparaterne kan ogsâ indeholde egnede additiver, f.eks. emulgerende, suspenderende eller desinte-grerende midler, puffere, etc.
20 Den daglige orale dosis af forbindelser med den almene formel (I) udg0r fra ca. 0,25 til ca. 75 mg. Disse værdier er imidlertid snarere af informativ interesse. Den faktisk anvendte dosis afhænger af omstændighederne i det enkelte tilfælde og af lægens angivelser og kan ligge under 25 eller over det nævnte interval.
Opfindelsen illustreres i de f01gende eksempler, der ikke er begrænsende:
Eksempel 1 30 Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(31-dimethylaminopropoxy)--1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptan
En suspension af 3,9 g (0,1 mol) natriumamid i 100 ml vandfri benzen opvarmes til kogning, og der tilsæt-tes drâbevis en opl0sning af 24,A g (0,1 mol) (-)-2-benzyl-35 -1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-on i 100 ml vand fri benzen under konstant omr0ring. Nâr tilsætning.en af 0
DK 156825 B
14 ovennævnte opl0sning er afsluttet, koges omsætningsblandin-gen, indtil NH^-udviklingen oph0rer, og derpâ tilsættes der under stadig konstant omr0ring en opl0sning af 13,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlorpropan i 20 ml vandfri 5 benzen. Blandingen koges i yderligere 6 timer og afk0les derpâ til 30°C. Der vaskes tre gange med 40 ml vand pr. gang og ekstraheres med en opl0sning âf 15 g (0,1 mol) vin-syre i 50 ml vand eller med 0,11 mol fortyndet, vandig saltsyre. Den vandige opl0sning afk0les til 0-5°C, og pH 10 indstilles pâ 10 med koncentreret ammoniumhydroxid-opl0s-ning. Basen, der udskilles som en olie, ekstraheres med dichlorethan. Opl0sningsmidlet afdestilleres og remanensën fraktioneres i vakuum.
Udbytte: 30,2 g, svarende til 92% af det teoretiske, af en 15 svagt gui olie.
Kogepunkt: 140-146°C/26,7 Pa.
Fremstilling af hydrogenfumaratet 16,5 g (0,05 mol) af ovennævnte base opl0st i 20 20 ml acetone sættes til en opl0sning af 5,8 g (0,05 mol) fumarsyre i 60 ml varmt vand. De udskillede krystaller filtreres fra under afk0ling af omsætningsblandingen og t0rres.
Udbytte: 20,5 g, svarende til 92% af det teoretiske.
25 Smeltepunkt: 103-104°C.
Fordelingskoefficient: K = 6,4,
Analyse for ^26^39^°5 445,606):
Beregnet: C = 70,08%, H = 8,82%, N = 3,14%,
Fundet: C = 69,04%, H = 9,02%, N = 3,09%.
30
Fremstilling af hydrogenchloridet
En opl0sning af 3,3 g (0,01 mol) af ovennævnte base i 25 ml vandfrit ethylacetat surg0res til pH = 5 med ethylacetat mættet med saltsyre. De udskilte krystaller 35 filtreres fra og t0rres.
0 15
DK 156825 B
Udbytte: 3,5 g, svarende til 95% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 146-148°C.
Analyse for C22H36ClNO (Mw: 365,99):
Beregnet: C = 72,19%, H = 9,90%, Cl = 9,69%, N = 3,83%, 5 Fundet: C = 72,01%, H = 9,78%, Cl = 9,67%, N = 3,80%.
Fremstilling af cltratet
En opl0sning af 3,8 g (0,02 mol) citronsyre i 30 ml éthanol sættes til en opl0sning af 6,6 g (0,02 mol) 10 af ovennævnte base i 10 ml acetone. Det udskilte sait fil-treres fra og t0rres.
Udbytte: 9,59 g, svarende til 89% af det teoretiske. Smeltepunkt: 131-133°C.
Analyse for C28H45N02 ^Mw: 539'6^): 15 Beregnet: C = 62,31%, H = 8,40%, N = 2,60%,
Fundet: C = 62,13%, H = 8,27%, N = 2,68%.
Fremstilling af tartratet
En opl0sning af 3,0 g (0,02 mol) vinsyre i 30 ml 20 éthanol sættes til en opl0sning af 6,6 g (0,02 mol) af ovennævnte base i 10 ml acetone. Det udskilte sait fil-treres fra og t0rres.
Udbytte: 8,82 g, svarende til 92% af det teoretiske. Smeltepunkt: 92-94°C.
25 Analyse for C26H4iN07 (Mw: 479,62):
Beregnet: C = 65,11%, H = 8,62%, N = 2,92%,
Fundet: C = 65,37%, H = 8,73%, N = 2,87%.
Fremstilling af iodmethylatet 30 En opl0sning af 2,82 g (0,02 mol) methyliodid i 50 ml acetone sættes til en opl0sning af 6,6 g (0,02 mol) af ovennævnte base i 50 ml acetone, og omsætningsblandin-gen henstâr ved stuetemperatur natten over. Det udskilte sait filtreres fra og t0rres.
35 Udbytte: 8,3 g, svarende til 88% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 187-189°C (dekomponerer).
0
DK 156825 B
16
Analyse for C^H^glNO (Mw: 471,48) :
Beregnet: C = 58,59%, H = 8,12%, I = 26,92%, N = 2,97%, Fundetï C = 58,68%, H = 8,24%, I = 27,05%, N = 2,93%.
5 Eksempel 2
Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(31-dimethylamino-2'-methyl-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
En opl0sning af 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-benzyl-l,7,7--trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol i 100 ml vandfri toluen 10 sættes drâbevis under omr0ring til en suspension af 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid i 100 ml vandfri toluen. Omsætnings-blandingen holdes ved 130°C i to timer, derpâ tilsættes der en opl0sning af 16,5 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlor-2--methylpropan i 20 ml vandfri toluen, og blandingen henstâr 15 ved 130°C i yderligere 8 timer. Blandingen afk0les og rys-tes med en opl0sning af 16,5 g (0,11 mol) vinsyre i 80 ml vand. Den vandige fase indstilles til pH = 10 med koncen-treret ammoniumhydroxid-opl0sning ved 0-5°C og ekstraheres med dichlorethan. Den organiske fase skilles fra, t0rres 20 over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes. Den tilbage-blevne base kan anvendes til saltdannelse uden destination.
Udbytte: 31 g, svarende til 90% af det teoretiske.
Hydrogenfumaratet; smeltepunkt: 140-146°C.
25 Analyse for C27H4iN^5 (Mw: 459,633):
Beregnet: C = 70,55%, H = 8,99%, N = 3,04%,
Fundet: C = 71,02%, H = 8,90%, N = 3,01%.
Eksempel 3 30 Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(2,-diisopropylaminoethoxy)--1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) (ί)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 18,0 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-2-chlorethan som 35 udgangsforbindelser gâs der frem som i eksempel 1.
Udbytte: 30 g, svarende til 80,7% af det teoretiske, af en svagt gui olie.
0
DK 156825 B
17
Kogepunkt: 190-191°C/133,3 Pa.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt 128-130°C.
Fordelingskoefficient: K -j = 1,15
Analyse for C2 9^4 5^5 (Mw: 487,687): 5 Beregnet: C = 71,42%, H = 9,3%, N = 2,87%,
Fundet: C = 71,9%, H = 9,33%, N = 2,89%.
Eksempel 4
Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(3'-(4'’-benzylpiperazinyl)-10 -propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 27,8 g (0,11 mol) l-benzyl-4-(3'-chlorpropyl)-piperazin som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 15 2.
Udbytte: 38 g, svarende til 82,6% af det teoretiske, af en gui viskos olie.
Dihydrogenfumaratet: smeltepunkt: 207-209,55°C.
Analyse for C39H52N2°9 ^Mw: 692/861): 20 Beregnet: C = 67,6%, H = 7,57%, N = 4,03%,
Fundet: C = 67,25% H = 7,68%, N = 4,04%.
Eksempel 5
Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(B^-diisopropylaminopropoxy)-25 -1,7,7-trimethyl-bicyclo(2♦2.1)heptan
Med 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-benzyl-l,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 19,55 g (0,11 mol) l-diisopropylamino-3-chlorpropan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2.
30 Udbytte: 36,05 g, svarende til 93,5% af det teoretiske. Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 93-95°C.
Analyse for ^30^47^5 501,714) :
Beregnet: C = 71,82%, H = 9,44%, N = 2,79%,
Fundet: C = 71,50%, H = 9,61%, N = 2,69%.
35
DK 156825 B
0 18
Eksempel 6
Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(31-diethylaminopropoxy)--1,1,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 24,4 g (0,1 mol) 5 (-)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.l)heptan-2-ol og 16,46 g (0,11 mol) l-diethylamino-3-chlorpropan som udgangs-forbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2. üdbytte: 33 g, svarende til 92,4% af det teoretiske.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 123,5-125,5°C.
10 Analyse af C28H43N05 ^Mw: 473,66)î
Beregnet: C = 71,00%, H = 9,15%, N = 2,96%,
Fundet: C = 71,40%, H = 9,06%, N = 2,98%.
Eksempel 7 15 Fremstilling af D-(-)-2-benzyl-(31-dimethylaminopropoxy)--l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol ([a]p° = + 13,72p, 0=2, éthanol) og 13,4 g (0,11 mol) 20 l-dimethylamino-3-chlorpropan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1.
üdbytte: 30,87 g, svarende til 93,7% af det teoretiske, af en svagt gui olie.
Kogepunkt: 180-186°C/133,3 Pa.
25 [a]^° = -2,175° (c = 2, éthanol).
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 144-146°C. Fordelingskoefficient: K (°°^~—)= 5,57.
[a]p° =-1,66° (c = 2, éthanol).
Analyse for (Mw: 445,606) : 30 Beregnet: C = 70,08%, H = 8,82%, N = 3,14%,
Fundet: C = 70,48%, H = 8,89%, N = 3,10%.
35 0
DK 156825 B
19
Eksempel 8
Fremstilling af D-(+)-2-benzyl-2-(21-diethylaminoethoxy)--1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 24,4 g (0,1 mol) 5 D-(+)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 14,9 g (0,11 mol) l-diethylamino-2-chlorethan som ud-gangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 29,9 g, svarende til 87% af det teoretiske; af en svagt gui olie.
10 Kogepunkt: 157-163°C/53,3 Pa.
[a]p° = +3,48° (c = 2, éthanol).
. Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 126,5-130,5°C.
[a]p° = +2,6° (c = 2, éthanol).
Analyse af C27H4iN05 ( Mw: 459,633): 15 Beregnet: C = 70,55%, H = 8,99%, N = 3,05%,
Fundet: C = 70,74%, H = 9,12%, N = 3,09%.
Eksempel 9
Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(31-morpholinopropoxy)-1,7,7-20 -trimethy1-bicyclo(2.2.1)heptan.
Med 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl--bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 18,0 g (0,11 mol) l-chlor-3--morpholinopropan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2.
25 Udbytte: 30,57 g, svarende til 82,3% af det teoretiske. Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 76-78°C.
Analyse af c28H4lN06 487,62):
Beregnet: C = 68,96%, H = 8,48%, N = 2,87%,
Fundet: C = 68,26%, H = 8,4%, H = 2,84%.
30
Eksempel 10
Fremstilling af (-)-2-(31-dimethylaminopropoxy)-2-(411--methoxypehnyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan.
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 26,0 g (0,1 mol) 35 (-)-2-(4'-methoxyphenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)- heptan-2-ol og 13,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlor- 20
DK 156825 B
O
propan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2.
üdbytte: 26,8 g, svarende til 77,5% af det teoretiske. Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 148-149°C.
5 Analyse af ^26H39N06 ^Mw: ^61,606):
Beregnet: C = 67,65%, H = 8,52%, N = 3,03%,
Fundet: C = 67,6%, H = 8,48%, N = 3,00%.
Eksempel 11 10 Fremstilling af (-)-2-(p-chlorbenzyl)-2-(31-dimethylamino-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 27,9 g (0,1 mol) (-)-2-(p-chlorbenzyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan--2-ol og 14,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlorpropan 15 som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1.
üdbytte: 32,5 g, svarende til 89,3% af det teoretiske, af en svagt gui, viskos olie.
Kogepunkt: 171-173°C/46,7 Pa.
20 Hydrogenfumaratet: smeltepunkt 145-146°C.
Fordelingskoefficient: = 3,64.
Analyse af C2 6^38^^5 (Mw: 480,06):
Beregnet: C = 65,05%, H = 7,98%, Cl = 7,39%, N = 2,91%,
Fundet: C = 64,9%, H = 8,04%, Cl = 7,24%, N = 2,83%.
25
Eksempel 12
Fremstilling af (-)-2-(p-chlorbenzyl)-2-(21-dimethylamino-ethoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 27,9 g (0,1 mol) on 4- (-)-2-(p-chlorbenzyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan--2-ol og 14,9 g (0,11 mol) l-diethylamino-2-chlorethan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1. üdbytte: 35,4 g, svarende til 93,7% af det teoretiske, af en svagt gui, viskos olie.
35 n
Kogepunkt: 162-167°C/26,7 Pa.
0
DK 156825 B
21
Hydrogenfumaratet; smeltepunkt: 110-112°C. Fordelingskoefficient: K = 5,64.
Analyse af C^H^ClNOg (Mw: 494,08):
Beregnet: C = 65,64%, H = 8,16%, Cl = 7,17%, N = 2,83%, 5 Fundet: C = 65,12%, H = 8,31%, Cl = 7,08%, N = 2,77%.
Eksempel 13
Fremstilling af (+)-2-((31-dimethylamino-21-methyl)-propoxy)--2-(p-chlorphenyl)-1,7,7-trimethyl-blcyclo(2.2.1)heptan 10 Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 26,5 g (0,1 mol) (+)-2-(p-chlorphenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan--2-ol og 16,5 g (0,11 mol) l-dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1.
15 üdbytte: 32,3 g, svarende til 88,7% af det teoretiske, af en svagt gui olie.
Kogepunkt: 154-158°C/26,7 Pa.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 159,5-162,5°C. Fordelingskoefficient: = 2,47.
20 Analyse af C2gH.jgClN05 (Mw: 480,06) :
Beregnet: C = 65,05%, H = 7,98%, Cl = 7,38%, N = 2,91%, Fundet: C = 65,30%, H = 8,15%, Cl = 7,38%, N = 3,03%.
Eksempel 14 25 Fremstilling af (-)-2-(31-dimethylaminopropoxy)-2-phenyl--1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 23,04 g (0,1 mol) (-)-2-phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 13,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlorpropan som udgangs-30 forbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1.
üdbytte: 28,6 g, svarende til 90,64% af det teoretiske, af en svagt gui olie.
Kogepunkt: 157-160°C/160 Pa.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 169,5-171,5°C.
35 Analyse âf C25H37NC>5 (Mw: 431,58):
Beregnet: C = 69,58%, H = 8,64%, N = 3,24%,
Fundet: C = 69,65%, H = 8,36%, N = 3,18%.
Ο
DK 156825B
22
Eksempel 15
Fremstilling af (-)-2-(21-dimethylaminoethoxy)-2-phenyl--1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan 3,9 g (0,1 mol) kaliummetal sættes til 100 ml vand-5 fri xylen, og blandingen omsættes med 23,04 g (0,1 mol) (-)-2-phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol un-der kraftigt omr0ring. Nâr I^-udviklingen er oph0rt, ind-f0res en opl0sning af 10,3 g (0,11 mol) 1-dimethylamino--2-chlorethan i 30 ml vandfri xylen under yderligere om-10 r0ring. Omsætningsblandingen holdes ved 100°C i 6 timer, og derpâ vaskes den tre gange med 50 ml vand og ekstraheres med en opl0sning af 15 g (0,1 mol) vinsyre i 80 ml vand el-ler med 0,11 mol fortyndet, vandig saltsyre. Den vandige fase indstilles pâ pH = 10 med en vandig 20%'s kaliumhydroxid-15 opl0sning under afk0ling til 0-5°C. Basen, der udskilles som en olie, ekstraheres med ether. Efter afdestillering af opl0sningsmidlet renses remanensen enten yderligere ved fraktioneret destination i vakuum, eller den anvendes til saltdannelse uden yderligere rensning.
20
Udbytte: 25,2 g, svarende til 83,6% af det teoretiske, af en svagt gui olie.
Kogepunkt: 131-135°C/26,7 Pa.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 180-182°C.
Analyse af C24H35N05 (Mw: 417,55): 25 Beregnet: C = 69,03%, H = 8,45%, N = 3,35%,
Fundet: C = 69,05%, H = 8,59%, N = 3,44%.
Eksempel 16
Fremstilling af (-)-2-(3-diethylaminopropoxy)-2-phenyl-
Of) -1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 23,04 g (0,1 mol) (-)-2-phenyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 16,46 g (0,11 mol) l-diethylamino-3-chlorpropan som ud- gangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 23,5 g, svarende til 68,4% af det teoretiske.
35 0
DK 156825 B
23
Hydrogenfumaratet; smeltepunkt: 160-163°C.
Analyse af C27H4iN05 (Mw: 459,63):
Beregnet: C = 70,55%, H = 8,99%, N = 3,05%,
Fundet: C = 70,58%, H = 8,95%, N = 3,05%.
5
Eksempel 17
Fremstilling af (-)-2-(2l-diethylaminoethoxy)-2-(2ll-thienyl·)--1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 23,6 g (0,1 mol) 10 (-)-2-(2'-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan- -2-ol og 14,9 g (0,11 mol) l-diethylamino-2-chlorethan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2. Udbytte: 27,4 g, svarende til 81,7%.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 132,5-135,5°C.
15 Fordelingskoefficient :
Analyse af C24H37N°5S (Mw: 451,61):
Beregnet: C = 63,83%, H = 8,25%, N = 3,10%, S = 7,10%, Fundet: C = 64,10%, H = 8,27%, N = 3,15%, S = 7,05%.
20 Eksempel 18
Fremstilling af (-)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-2-(2'* — -thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2,1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 23,6 g (0,1 mol) (-)-2-(2'-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-25 -2-ol og 13,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlorpropan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2.
Udbytte: 30,7 g, svarende til 95,6% af det teoretiske.
Hydrogenfumaratet: smeltepunkt 147-149°C.
30 Fordelingskoef ficient: K ~^)= 1,12.
Analyse af (Mw: 437,61):
Beregnet: C = 63,13%, H =8,06%, N =3,20%, S =7,32%,
Fundet: C = 63,45%, H = 8,20%, N = 3,14%, S = 7,36%.
35 0
DK 156825 B
24
Eksempel 19
Fremstilling af (-)-2-(31-diethylaminopropoxy)-2-(211-thienyl)--1,1,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 3,9 g (0,1 mol) natriumamid, 23,6 g (0,1 mol) 5 (i)-2-(2’-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan- -2-ol og 16,46 g (0,11 mol) l-diethylamino-3-chlorpropan som udgangsforbindelser gâs der frem som beskrevet i eksempel 2.
üdbytte: 32,4 g, svarende til 96,6%.
10 Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 113-115°C.
Analyse af C25H33N°5S (Mw: 465,66):
Beregnet: C = 64,48%, H = 8,44%, N = 3,01%, S = 6,88%,
Fundet: C = 64,25%, H =^--·8,64%, N = 3,04%, S = 6,80%.
15 Eksempel 20
Fremstilling af (-)-2-dimethylaminoethoxy-2-phenyl-l,7,7--trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Til en kolbe, forsynet med omr0rer og fyldt med nitrogen, afmâles der 60 ml vandfri ether og 3,3 g lithium-20 métal, skâret i smâ stykker. Efter at omr0ringen er pâbe- gyndt, tilsættes der 1-2 ml af 31,3 g (0,2 mol) brombenzen.
Det resterende brombenzen fortyndes med 60 ml vandfri ether og sættes til omsætningsblandingen sâledes, at denne holdes i kog. Nâr hele brombenzenmængden er tilsat, holdes blan-25 dingen i kog i én time, derpâ afk0les den til stuetempera-tur, og overskud af lithium filtreres fra. Derefter omsæt-tes opl0sningen med en opl0sning af 27,4 g (0,18 mol) (-)--1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan i 50 ml vandfri ether under omr0ring, og blandingen holdes kogende i to timer.
30 Derpâ tilsættes der en opl0sning af 18,54 g (0,198 mol) 1--dimethylamino-2-chlorethan i 20 ml vandfri ether. Efter kogning under tilbagesvaling i nogle fâ timer er omsætnin-gen fuldstændig. Blandingen afk01es til stuetemperatur og vaskes adskillige gange med vand indtil neutral reaktion.
35 Derpâ tilsættes der en opl0sning af 20,88 g (0,18 mol) fumarsyre i 200 ml vand, og blandingen omr0res i to timer.
0
DK 156825 B
25
Krystallerne filtreres fra og t0rres.
Udbytte: 68,9 g, svarende til 91,7% af det teoretiske, af (-)-2-dimethylaminoethoxy-2-phenyl-l,7,7-tri-methyl-bicyclo(2.2.1)heptan-hydrogenfumarat.
5 Smeltepunkt: 180-182°C.
Analyse af (Mw: 417,55):
Beregnet: C = 69,03%, H = 8,45%, N = 3,35%,
Fundet: C = 68,93%, H = 8,40%, N = 3,27%.
10 Eksempel 21
Fremstilling af (-)-2-benzyl-2-(31-N-cyclohexyl-N-methyl)- -amlnopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Med 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 24,4 g (0,1 mol) (-)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol, 15 41,5 g (0,11 mol) 1-(N-cyclohexyl-N-methyl)-amino-3-chlor- propan, 140 ml vandfri tol.uen og 64 ml vandfrit dimethyl-formamid som udgangsforbindelser gâs der frem som beskre-vet i eksempel 2 ved 80°C.
Udbytte: 37,56 g, svarende til 94,7% af det teoretiske.
20 Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 186°C (dekomponerer).
Analyse af C3iH47N05 (Mw: 513,73):
Beregnet: C = 72,48%, H = 9,22%, N = 2,73%,
Fundet: C = 72,50%, H = 9,31%, N = 2,70%.
25 Eksempel 22 +
Fremstilling af (-)-2-(p-methoxyphenyl)-2-(31-dimethylamino-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan a) 4,8 g (0,2 gramatomer) granuleret magnesiummetal 30 sættes til en opl0sning af 37,4 g (0,2 mol) 4-bromanisol.
Den sâledes dannede Grignard-reagens omsættes med en opl0s-ning af 30 g (0,2 mol) (-)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)-heptan-2-on i 20 ml vandfri ether. Efter kogning under til-bagesvaling i nogle fâ timer dekomponeres Grignard-komplek-35 set med en opl0sning af 24 g ammoniumchlorid i 80 ml isaf- k0let vand. Etherfasen skilles fra og t0rres over magnésium-
DK 156825B
26 Ο sulfat, og opl0sningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen fra inddampningen renses ved fraktioneret destination i vakuum.
Udbytte: 43,9 g, svarende til 84,4% af det teoretiske, af g en farvel0s viskos olie.
Kogepunkt: 155-165°C/173 Pa.
b)
Med en 50%'s suspension af 7,8 g (0,1 mol) na-triumamid i benzen, 26,03 g (0,1 mol) (-)-2-(p-methoxy-10 phenyl)-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol og 13,4 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3-chlorpropan som udgangsfor-bindelser gâs der frem som i eksempel 1.
üdbytte: 29,7 g, svarende til 85,96% af det teoretiske, af en svagt gui viskos olie.
15 Hydrogenfumaratet: smeltepunkt: 149-151°C.
Analyse af ^gHggNOg (Mw: 461,6):
Beregnet: C = 67,65%, H = 8,52%, N = 3,03%,
Fundet: C = 68,01%, H = 8,61%, N = 3,11%.
20 Eksempel 23.
(+)-2-Benzyl-2-(2'-methyl-31-dimethylamino-propoxy)-1,7,7- -trimethyl-bicyclo[2,2,1]heptan._
Der gâs frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel, at der som udgangsforbindelser anvendes 3,9 g (0,1 mol) na-25 triumamid og 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bi-cyclo-[2,2,1]heptan-2-ol og 15,03 g (0,11 mol) l-chlor-3--dimethylamino-2-methyl-propan.
Udbytte: 31,1 g (90,5%).
Hydrogenfumarat, smp.: 155-157°C, [a]^°= +5,63° (c=l; C2H5OH) 30 Analyse for formlen C27H4iN05 (459,63):
Beregnet: C=70,56%, H=8,99%, N=3,05%.
Fundet: C=70,51%, H=8,9%, N=3,01%.
35
DK 156825 B
27 0
Eksempel 24.
(+)-2-Benzyl-2-(21-dimethylamino-ethoxy)-1,7,7-trimethyl- -bicyclo [2,2, l]heptan.________
Der gâs frem soin beskrevet i eksempel 1 med den for-5 skel, at der som i udgangsforbindelser anvendes 36,64 g (0,15 mol) (+)-2-benzyl-l,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2,l]heptan-2-ol og 17,2’2 g (0,16 mol) dimethylamino-ethylchlorid. üdbytte: 43,54 g (92%).
Analyse for formlen ^25^37^5 (431,579): 10 Beregnet: C=69,57%, H=8,64%, N=3,24%.
Fundet: C=69,92%, H=8,52%, N=3,30%.
Eksempel 25.
15 (+)-2-Benzyl-2-(21-hexamethylen-imino-ethoxy)-1,7,7- trimethyl-bicyclo [ 2,2,1 ] h'eptan. _
Der gâs frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel, at der som udgangsforbindelser anvendes 5,85 g (1,5 mol) natriumamid, 36,6 g (0,15 mol) (+)-2-benzyl-l,7,7-tri-2o methyl-bicyclo[2,2,l]heptan-2-ol og 28,46 g (0,176 mol) 2-hexamethylenimino-ethylchlorid. üdbytte: 48 g (86,7%).
Hydrogenfumarat, smp.: 164-167°C, [α]^° = +2,47° (c=l; C2H5OH) Analyse for formlen C29H43N05 (458,67): 25 Beregnet: C = 71,72%, H=8,92%, N=2,88%.
Fundet: C = 71,7%, H=9,0%, N=2,9%.
30 35

Claims (6)

0 DK 156825 B PATENTERA V.
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af en ba-sisk ether med den almene formel (I)
2. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1, kende- t e g n e t ved, at der soin udgangsforbindelse anvendes en 3 forbindelse med den almene formel (II) , hvori R betyder et natrium- eller et lithiumatom, og R har den betydning,·der 5 er angivet i krav 1.
3. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1, kende-t e g n e t ved, at der som et middel, der er velegnet til 3 at indf0re en R -gruppe> anvendes et alkalimetalhydrid, for-trinsvis natriumhydrid, et alkalimetalamid, fortrinsvis na-10 triumamid, eller et alkalimetal, fortrinsvis natrium eller kalium.
4. Analogifremgangsmâde if01ge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen gennemf0res ved en temperatur mellem -10 og +200°C, fortrinsvis mellem 15 +10 og +100°C.
5. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at der som organo-metal-forbindelse anvendes en natrium- eller lithium-forbindelse eller et Grignard--reagens.
5 H3Cs/CH3 (D
10 H3C r^O-A-N^ _ eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært sait deraf, i racemisk form eller i form af dens optisk aktive enantiomere, hvori 1 2 15. og R , der kan være ens eller forskellige, betyder C^-C^-alkyl eller C^-Cg-cycloalkyl eller sammen med N-atomet, som de er bundet til, betyder hexamethylenimino eller dan-ner en morpholin- eller piperazinring, hvor sidstnævnte eventuelt er substitueret med benzyl, 20. betyder phenyl, phenyl-(C^-C3-alkyl) eller thienyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere halogen- eller C^-C3~alkoxy-substituenter, og A betyder ligekædet eller forgrenet C2”C3-alkylen, kendetegnet ved, at 25 a) en forbindelse med den almene formel (II) >3CWŒ3 «3C hvori R har den ovenfor angivne betydning, og 3 35. betyder et alkalimetalatom, et jordalkalimetalatom eller en gruppe med den almene formel X-Me, hvori X betyder 0 DK 156825 B halogen, og Me betyder et jordalkalimetalatom, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) /r1 Y-A-N (III) 0 \ 2 hvori Y betyder halogen, og 1 2 A, R og R har den ovenfor angivne betydnmg, eller 10 b) en forbindelse med den almene formel (IV) Âl H3C / X0H hvori R har den ovenfor angivne betydning, 20 behandles med et middel, der er velegnet til at indf0re en 3 R -gruppe, hvorefter den sâledes dannede forbindelse med den 3 almene formel (II), hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III), 25 eller c) 1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-on omsættes med en organo-metal-forbindelse, det dannede kompleks spaltes, den dannede forbindelse med den almene formel (IV), hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en base, 3 30 der er velegnet til at indf0re en R -gruppe, og den dan nede forbindelse med den almene formel (II) omsættes med en forbindelse med den almene formel (III), hvorefter den dannede forbindelse med den almene formel (I) om 0nsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreaddi-35 tionssalt eller kvaternært sait eller spaltes i sine optisk aktive enantiomere. DK 1S6825B Ο
6. Analogifremgangsmâde if01ge krav 1, kende tegnet ved, at forbindelser med den almene formel (II) uden forudgâende isolering omsættes i den reaktionsblanding, som de fremstilles i, med forbindelser med den almene formel (III). 25 35
DK528980A 1979-12-14 1980-12-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf DK156825C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUEE002715 1979-12-14
HU79EE2715A HU179164B (en) 1979-12-14 1979-12-14 Process for producing cycloalkyl-ethers of alkanolamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK528980A DK528980A (da) 1981-06-15
DK156825B true DK156825B (da) 1989-10-09
DK156825C DK156825C (da) 1990-03-12

Family

ID=10995882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK528980A DK156825C (da) 1979-12-14 1980-12-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4342762A (da)
JP (1) JPS56123953A (da)
AT (1) AT374449B (da)
AU (1) AU539173B2 (da)
BE (1) BE886579A (da)
CA (1) CA1155115A (da)
CH (1) CH649986A5 (da)
CS (1) CS216544B2 (da)
DD (1) DD155320A5 (da)
DE (1) DE3047142C2 (da)
DK (1) DK156825C (da)
ES (1) ES497717A0 (da)
FI (1) FI76783C (da)
FR (1) FR2471968B1 (da)
GB (1) GB2065122B (da)
GR (1) GR72509B (da)
HU (1) HU179164B (da)
IE (1) IE51733B1 (da)
IL (1) IL61685A (da)
IT (1) IT1209377B (da)
NL (1) NL193907C (da)
NO (1) NO150638C (da)
PL (1) PL127036B1 (da)
SE (1) SE451132B (da)
SU (1) SU1253425A3 (da)
UA (1) UA5566A1 (da)
YU (1) YU42367B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212188A (en) * 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242934A (en) * 1992-03-02 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242935A (en) * 1992-03-06 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5227385A (en) * 1992-03-13 1993-07-13 Wake Forest University Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5288872A (en) * 1992-03-13 1994-02-22 Wake Forest University Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) * 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5214060A (en) * 1992-04-10 1993-05-25 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5187169A (en) * 1992-04-10 1993-02-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5248690A (en) * 1992-07-07 1993-09-28 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
JPH0626170A (ja) * 1992-07-09 1994-02-01 Yodogawa Steel Works Ltd 壁板材の取付構造
JPH06193226A (ja) * 1992-12-26 1994-07-12 Yodogawa Steel Works Ltd 壁板材の取付構造
KR100381558B1 (ko) * 1994-07-01 2003-08-19 에지스 지오기스제르기아르 알티. 약제조성물및이의제조방법
US5652270A (en) * 1994-07-01 1997-07-29 Egis Gyogyszergyar Rt Pharmaceutical compositions containing bicycloheptane ether amines and a process for the preparation thereof
HU214588B (hu) * 1994-07-01 1998-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás bicikloheptán-származékot tartalmazó, CCK-rendszer gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
HU226061B1 (en) * 1996-10-17 2008-04-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan 1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivative, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HUP9900445A2 (hu) * 1999-02-24 2001-06-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke
HU227114B1 (en) * 1999-05-11 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same
US6335372B1 (en) * 2000-11-28 2002-01-01 Orion Corporation Treatment of obsessive compulsive disorder
FI20002612A0 (fi) * 2000-11-28 2000-11-28 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi
HUP0103017A3 (en) * 2001-07-18 2004-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
WO2004084905A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 University Of Florida Use of 5-ht2c receptor activity affecting compounds for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
KR101493508B1 (ko) * 2013-02-18 2015-02-16 오스템임플란트 주식회사 치아 미백 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB861900A (en) * 1959-08-06 1961-03-01 Olivier Paul Gaudin New amino ethers and their process of preparation
GB895050A (en) * 1960-01-29 1962-04-26 Boehringer & Soehne Gmbh New basic ethers
GB1204520A (en) * 1965-08-11 1970-09-09 Scm Corp beta-DIALKYLAMINOALKYLENE ETHERS, PROCESS FOR PREPARING SAME AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US4118499A (en) * 1975-10-15 1978-10-03 Glaxo Laboratories Limited Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1108684B (de) * 1960-01-29 1961-06-15 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer basischer AEther
AT264495B (de) * 1963-08-18 1968-09-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Cycloheptanoläthern
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB861900A (en) * 1959-08-06 1961-03-01 Olivier Paul Gaudin New amino ethers and their process of preparation
GB895050A (en) * 1960-01-29 1962-04-26 Boehringer & Soehne Gmbh New basic ethers
GB1204520A (en) * 1965-08-11 1970-09-09 Scm Corp beta-DIALKYLAMINOALKYLENE ETHERS, PROCESS FOR PREPARING SAME AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US4118499A (en) * 1975-10-15 1978-10-03 Glaxo Laboratories Limited Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes

Also Published As

Publication number Publication date
AU539173B2 (en) 1984-09-13
NO150638B (no) 1984-08-13
IT1209377B (it) 1989-07-16
ES8200857A1 (es) 1981-11-16
BE886579A (fr) 1981-06-10
PL228392A1 (da) 1981-08-07
FR2471968B1 (fr) 1986-08-22
YU42367B (en) 1988-08-31
NO803764L (no) 1981-06-15
DD155320A5 (de) 1982-06-02
YU311180A (en) 1983-10-31
AU6529380A (en) 1981-06-18
JPS6314703B2 (da) 1988-04-01
GB2065122B (en) 1983-06-29
PL127036B1 (en) 1983-09-30
US4342762A (en) 1982-08-03
IE51733B1 (en) 1987-03-18
NL193907C (nl) 2001-02-05
FI76783C (fi) 1988-12-12
IT8026587A0 (it) 1980-12-12
IE802612L (en) 1981-06-14
GB2065122A (en) 1981-06-24
SE451132B (sv) 1987-09-07
DE3047142C2 (de) 1985-09-26
GR72509B (da) 1983-11-16
DK528980A (da) 1981-06-15
ATA601380A (de) 1983-09-15
SU1253425A3 (ru) 1986-08-23
NL8006722A (nl) 1981-07-16
IL61685A0 (en) 1981-01-30
NL193907B (nl) 2000-10-02
JPS56123953A (en) 1981-09-29
IL61685A (en) 1984-10-31
DK156825C (da) 1990-03-12
FR2471968A1 (fr) 1981-06-26
CS216544B2 (en) 1982-11-26
ES497717A0 (es) 1981-11-16
UA5566A1 (uk) 1994-12-28
SE8008680L (sv) 1981-06-15
CH649986A5 (de) 1985-06-28
DE3047142A1 (de) 1981-09-10
AT374449B (de) 1984-04-25
FI76783B (fi) 1988-08-31
NO150638C (no) 1984-11-21
FI803858L (fi) 1981-06-15
HU179164B (en) 1982-08-28
CA1155115A (en) 1983-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156825B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf
EP0883613A1 (en) Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
JPH0245629B2 (da)
CZ418597A3 (cs) 1,6-disubstituované izochromany pro léčbu bolestí hlavy při migréně
US4939142A (en) Substituted styrene derivatives
DK149043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
US3426036A (en) N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives
DK150197B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf
US3484446A (en) 1-(3-(4-fluorobenzoyl)propyl) - and 1 - (1,1-ethylenedioxy - 1 - (4 - fluorophenyl)-4-butyl)-4-piperidyl carbamates
NO792901L (no) Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
US3709938A (en) 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides
US2740795A (en) Isoindolineicompounds
JP2651028B2 (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
NO124642B (da)
US3442890A (en) Substituted 3-benzazocin-16-ones
FR2737207A1 (fr) Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US3716539A (en) 1(2-dibenzofuryl)4-piperazino butanols
EP0306411A2 (en) Ethanone oximes
US3944570A (en) 3,3-Disubstituted phthalides
NZ264883A (en) 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions
DK157853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
US3682921A (en) Dibenzofuryl ketones

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired