NL8006722A

NL8006722A - Basische ether, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen op basis van de basische ether.

Info

Publication number: NL8006722A
Application number: NL8006722A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-12-14
Filing date: 1980-12-11
Publication date: 1981-07-16
Also published as: ATA601380A; PL127036B1; AU6529380A; DE3047142C2; IE51733B1; FR2471968B1; PL228392A1; ES497717A0; DD155320A5; IT1209377B; YU42367B; NO150638B; CS216544B2; IL61685A0; GB2065122A; NO150638C; JPS56123953A; CA1155115A; DK528980A; FR2471968A1

Description

-1- 21600/Vk/jg

Aanvrager: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyar, Budapest, Hongarije.

Korte aanduiding: Basische ether, werkwijze voor de bereiding hiervan en werkwijze voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen op basis van de basische ether.

5

De uitvinding heeft betrekking op een basische ether of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of quaternair zout hiervan. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een dergelijke basische ether en op een werkwijze voor het bereiden van 10 farmaceutische samenstellingen op basis van de basische ether. Met name heeft de uitvinding betrekking op nieuwe basische ethers die een therapeutische werking hebben.

De basische ether of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of quaternair zout hiervan volgens de uitvinding wordt hierdoor ge-15 kenmerkt, dat de verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij 1 2 R en R gelijk of verschillend kunnen zijn en wel een alkyl-groep met 1-5 koolstofatomen of een cycloalkylgroep, of ze vormen samen met het nabij gelegen stikstofatoom een heterocyclische ring met 4-7 kool-20 stofatomen en eventueel een verder hetero-atoom, zoals een zuurstof-, zwavel- of stikstofatoom en dit laatste atoom kan eventueel zijn gesubstitueerd met een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een benzylgroep of een fenylgroep, welke cycloalkylgroep 3-6 koolstofatoraen heeft, R is een fenylgroep, een alkylfenylgroep, waarbij de alkyl-25 groep 1-3 koolstofatoraen heeft of een thienylgroep, eventueel gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen of één of meer alkoxy-substituenten met 1-3 koolstofatomen, A is een rechte of vertakte alkyleenketen met 2-5 koolstofato- men en 30 axis een valentiebinding van de » of P -configuratie.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op alle sterische iso-meren van de verbindingen met formule 1 en mengsels hiervan. De verbindingen met algemene formule 1 bevatten in afhankelijkheid van de definitie van de substituenten twee of meer asymmetrische centra en daardoor kunnen 35 ze worden verkregen in de vorm van één of meer racemische mengsels of twee of meer optisch actieve antipoden. De uitvinding heeft eveneens betrekking op de racemische en optische actieve vormen van de verbindingen met algemene formule 1.

O Λ Λ et 7 O O

• I

-2- 21600/Vk/jg

De uitdrukking "alkylgroep met 1-5 koolstofatomen" heeft betrekking op rechte of vertakte verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl en dergelijke.

De aanduiding "cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen" heeft betrekking 5 op cyclopropyl-,eyclobutyl-,cyclopentyl-of cyclohexylgroep. De hetero- 1 2 cyclische ring die wordt gevormd door R , R en het nabij gelegen stikstofatoom, kan pyridine, pyrrolidine, morfoline,· thiomorfoline, piperazine, N-methylpiperazine, N-fenylpiperazine of N-benzylpiperazine zijn.

De aanduiding "alkylfenylgroep waarbij de alkylgroep 1-3 kool-10 stofatomen heeft" kan benzyl zijn of bijvoorbeeld /b-fenylethylgroep. De aanduiding "alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen" heeft betrekking op een rechte of vertakte lagere alkylethergroep, zoals methoxy, ethoxy, n-pro-poxy, en isopropoxy, De aanduiding "halogeenatoom" heeft betrekking op de vier halogeenatomen, met name fluor, chloor, jodium of broom. De aandui-15 ding "alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen" heeft betrekking op rechte of vertakte lagere alkenylgroepen zoals etheen, propeen, 2-methylpropeen, butyleen, 2-methylbutyleen en dergelijke.

De bij voorkeur toegepaste verbindingen zijn de verbindingen 1 2 waarbij R en R. elk een methyl- of ethylgroep voorstellen, R de betekenis 20 heeft van fenyl, benzyl of een alkoxyfenylgroep , waarbij de alkoxygroep 1- 3 koolstofatomen heeft en A heeft de betekenis van etheen, propeen of een · 2- methylpropyleen-groep

Van de verbindingen met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, kunnen de volgende stoffen bij voorkeur worden toegepast; 25 2-benzyl-2-(31-dimethylamino-2'-methyl-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo-(2,2,1)heptaan, 2-benzyl-2-(3'-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bi-cyclo(2,2,1)heptaan, 2-benzyl-2(2 *-diethylaminoethoxy)-1,7,7-trimethyl-bi-cyclo(2,2,1)heptaan en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten hiervan De volgende verbindingen met formule 1, aangegeven op het for-30 muleblad, hebben de meest waardevolle farmaceutische activiteiten: 2-fenyl-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1Jheptaan, 2-fenyl-2-(2'-dimethtlaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptaan, 2-fenyl-2-(3*-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptaan, 2-(p-methoxy-fenyl)-2-(3'-di® ethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo-35 (2.2.1)heptaan en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten van deze verbindingen.

De farmaceutisch acceptabele zure additiezouten van de verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden gevormd met anorganische of 8 00 6 72 2

' I

* * -3- 21600/Vk/jg organische zuren zoals met zoutzuur, broomwaterstof, zwavelzuur, fosfor-zuur, azijnzuur, melkzuur, propionzuur, methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, malelnezuur, fumaarzuur en dergelijke. De quaternaire zouten van de verbindingen met algemene formule 1 kunnen worden gevormd met reactanten die 5 gewoonlijk worden toegepast voor het quaterniseren zoals lagere alkylhalo-geniden, met name methyljodide of methylchloride, « dialkylsulfaten zoals diethylsulfaat, n-propyljodide en dergelijke.

Volgens een verder aspect van de uitvinding is een werkwijze verkregen voor de bereiding van de basische etherverbindingen met algemene 10 formule 1 en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten en quaternaire zouten hiervan, welke werkwijze een bereiding kan zijn zoals voor analoge verbindingen en a) een werkwijze waarbij een verbinding met algemene formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij R dezelfde betekenis heeft als

O

15 hierboven is aangegeven en RJ de betekenis heeft van een alkalimetaala-toom, een aardalkalimetaalatoora of de groep met formule X-Me, waarbij X de betekenis heeft van halogeen en Me de betekenis van een aardalkalime-taalatoom, met een verbinding met algemene formule 3, aangegeven op het 1 2 20 formuleblad, waarbij X de betekenis heeft van halogeen en A, R en R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, of b) door een verbinding met algemene formule 4, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, in reactie te brengen •3 met een middel waarmee een R -groep kan worden ingevoerd en de aldus ver-

O

25 kregen verbinding met algemene formule 2, waarbij R en R° dezelfde betekenis hebben als hierboven is aangegeven, in reactie te brengen met een verbinding met algemene formule 3, of c) de verbinding 1,1,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-on in reactie te brengen met een organo-metallische verbinding, het aldus ver- 30 kregen complex te ontleden en de verbinding met algemene formule 4, die aldus is verkregen, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aan- 3 gegeven, in reactie te brengen met een base die geschikt is om een R -groep in te voeren, en de aldus verkregen verbinding met formule 2, in reactie te brengen met een verbinding met algemene formule 3, en indien 35 gewenst, de verbinding met algemene formule 1, die aldus is verkregen, om te zetten tot een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of quater-nair zout.

De reactie van de verbindingen met algemene formule 2 en 3 kan -4- 21600/Vk/jg worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dimethylaceetamide, diaethylsulfoxyde, dimethylformamide, tetra-hydrofuran of mengsels hiervan. De reactie kan worden bewerkstelligd in een ruim temperatuursgebied, variërend van -10 °C tot 200 °C, bij voorkeur 5 bij een temperatuur tussen 10 °C en 100 °C.

De verbindingen met algemene formule 1 kunnen uit het reactie-mengsel worden afgescheiden via bekende werkwijzen zoals door indampen van het reactiemengsel, of extraheren met een geschikt organisch oplosmiddel.

10 De verbindingen met algemene formule 2 kunnen worden bereid door een verbinding met algemene formule 4, in reactie te brengen met een 3 reactant die geschikt is om een R -groep in te voeren. Alkallmetalen zoals lithium, natrium of kalium, en hydriden of amiden van de respectievelijke metalen zoals natriumhydride, kaliumhydride, natriumamide, kalium-15 amide en dergeli'jke worden bij voorkeur voor dit doel toegepast.

De verbindingen met algemene formule 4 kunnen worden bereid door het doen reageren van 1,1,7-trimethylbicylo(2,2,1)heptaan-2-on met algemene formule 5, met een organo-metallische verbinding en het aldus verkregen complex te ontleden. Als organo-metallische verbindingen kunnen 20 natrium- of lithium-verbindingen of Grignard-reagens worden toegepast.

De organo-metallische verbinding bevat een organische radicaal overeenko- 3 mend met de R -groep. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel volgens een op zich bekende wijze. Als reactiemedium kan diethyl-ether, tetrahydrofuran, diisopropylether, benzeen, petroleumether en der-25 gelijke worden toegepast. De reactietemperatuur kan variëren binnen een ruim temperatuursgebied, en de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen 10 °C en 100 °C.

Volgens een bij voorkeur toegepaste werkwijze volgens de uitvinding wordt de verbinding waarvan wordt uitgegaan, overeenkomend met 30 formule 2, bereid door een verbinding met algemene formule 4, in reactie 3 te brengen met een reagens waarmee een R -groep kan worden ingevoerd, en niet wordt afgescheiden, maar de verbinding met algemene formule 3 wordt toegevoerd aan het reactiemengsel dat de verbinding bevat met algemene formule 2.

35 De verbinding met algemene formule 5 is een in de handel ver krijgbaar produkt. De uitgangsstoffen met algemene formule 3 zijn op zich bekende stoffen.

De zure additiezouten en de quaternaire zouten van de verbin- 800 6 72 2 * ^ -5- 21600/Vk/jg dingen met algemene formule 1 kunnen worden bereid volgens op zich bekende werkwijzen. Ter bereiding van een zuur additiezout wordt een base met algemene formule 1 in reactie gebracht met desgewenst een mol-equivalente hoeveelheid van het respectievelijke zuur. Ter bereiding van een quater-5 nair zout wordt een base met algemene formule 1 in reactie gebracht met desgewenst een mol-equivalente hoeveelheid van het respectievelijke qua-terniserend middel in een organisch oplosmiddel.

De optisch actieve antipoden met algemene formule 1 kunnen worden bereid onder toepassing van optisch actieve uitgangsverbindingen of * 10 door het scheiden van de respectievelijke racend, sche verbindingen volgens een op zich bekende werkwijze. Hiertoe kan een racemische verbinding met algemene formule 1 in reactie worden gebracht met een optisch actief zuur, zoals wijnsteenzuur ,Ο,Ό-dibenzoylwijnsteenzuur0-0-di-p-tolueenwijnsteen-zuur of kamfersulfonzuur, waarbij het aldus verkregen diastereomere zout-15 paar wordt gescheiden door gefractioneerde kristallisatie en de optisch actieve isomeer die wordt vrijgemaakt uit het zout wordt in reactie gebracht met een base onder milde omstandigheden. De gefractioneerde kristallisatie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of water.

20 Volgens de uitgevoerde onderzoekingen bleken de verbindingen met algemene formule 1 biologisch actief te zijn bij diverse testen en deze verbindingen hebben met name een werking van een tranquilizer , een anti-Parkinson werking, en een analgetische en anti-epileptische werking.

Van deze biologische werkingen zijn de meest significante werkingen de 25 anti-convulsieve, een remmende werking op de beweeglijkheid, hexobarbital-narcose en een analgetische werking die bij bepaalde verbindingen worden gecomplementeerd door een zwakke anti-serotonine, gastro-intestinale-tract-remmende werking en een anti-inflammatoire werking.

De analgetische werking van de nieuwe verbindingen volgens de 30 uitvinding werd bepaald volgens de methode van Wirth et al (W. Wirth, R. Gösswald, K. Hörlein, KI. H. Risse, H. Kreiskott, beschreven in Arch.

Int. Pharmacodyn. 115, 1 (1958)). Hierbij werd 0,4 ml 0,5? azijnzuur in-traperitoneaal toegediend aan witte muizen en de karakteristieke "wirthing"-reacties werden na 5 minuten geteld. De verbindingen die werden getest 35 werden oraal toegediend 1 uur voor de toediening van azijnzuur. De activiteit werd uitgedrukt als percentage van de remmende werking in vergelijking met de gegevens die zijn waargenomen bij de blanco-groep. De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel A. De gegevens met οηη«72 2 -6- 21600/Vk/jg betrekking tot de toxiciteit werden bepaald bij witte muizen, zowel mannelijke als vrouwelijke witte muizen, met een gewicht van 18-24 g, behorende tot de CFLP-soort. De toediening werd oraal bewerkstelligd in een hoeveelheid van 20 ml/kg. Na de behandeling van de dieren werden deze gedurende 5 4 dagen geobserveerd. De gegevens met betrekking tot de toxiciteit (LD^q- waarde-mg/kg) werd grafisch bepaald volgens Litchfield-Wilcoxon (J.T.Litchfield, F.W. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99(1949)).

TABEL A

Ί0 verbinding uit LDj-q Analgetisch effect voorbeeld (mg/kg) ^50 (ra8/kg) therapeutische index *1) I 1600 120 13,3 II 1700 85 20,0 15 III 1250 120 10,4 IV 2000 200 10,0 V 2000 100 20,0 VI 2000 50 40,0 VII 1200 .70 17,1 20 VIII 850 45 18,9 XI 1500 75 20,0 XII :2000 100 20,0 XIII 2000 200 10,0 25 XIV 1000 50 20,0 XV 900 23 39,0 XVI 700 70 10,0 XVII 980 50 19,6 XVIII 1400 140 ' 10,0 30 XIX 1000 120 8,3 XXII 1000 72 13,8

Paracetamole 510 180 2,8 0M 4-hydroxy-fenyl)-aceetamidej 35 ---—-

Opmerking: *1'therapeutische index = LD^Q /ED^Q

8006722 * * -7- 21600/Vk/jg

De anti-epileptische werking werd bepaald bij witte muizen na orale toediening. De remmende werking bij de maximale elektro-shock (MES) werd bepaald volgens de methode van Swinyard e.a. (Swinyard e.a. in J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330, (1952)). Hierbij werden witte mui-5 zen'met een gewicht van 20-25 g onderworpen aan elektrische schokken met behulp van corneale elektroden (waarbij de parameters waren: 50 Hz, 45 mA, 0,4 sec.). De totale remmende werking van de tonische extensor eonvulsie werd beschouwd als criterium voor de anti-convulsieve webking. De te onderzoeken stof werd oraal toegediend, 1 uur voor het bewerkstelligen van de 10 elektroschock. De remming van de pentetrazole eonvulsie werd bepaald op witte muizen door een aangepaste werkwijze van Banziger en Hane, zoals beschreven door R. Banziger, L.D. Hane in Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967). De hierbij verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel B.

TABEL B

verbinding uit MES remming van pentetrazool voorbeeld ED_q (mg/kg) therapeutische -- todex “wlmg/kg) . tische index 20 -!---'- I 130 12,3 II 120 14,2 88 19,3 V 380 5,3 140 14,3 VI 120 16,7 54 37,0 25 VII 56 21,4 66 18,2 VIII 30 28,3 20 42,5 XII 72 27,7 110 18,2 XIII 140 14,3 140 14,3 XVI 30 23,3 60 11,7 30 XVII ~ - 60 16,3 XXII — — 96 10,4

Trimethadion 4,90 4,3 400 5,3 ( 3,5,5-trimethyl- 2,4- -oxazolidinedion ) 35 /Ptimal/ 8006722 -8- 21600/Vk/jg

De inhibitering van nicotine-lethalitie werd met witte muizen bepaald volgens de methode van Stone, beschreven door C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torchiana in Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958).

Een uur na de orale toediening van de te onderzoeken stof werd 1,4 mg/kg 5 nicotine geïnjecteerd en het aantal dieren dat leed aan convulsies of stierf werd geregistreerd. De hierbij verkregen gegevens zijn samengevat in tabel C.

TABEL C.

10 verbinding uit voorbeeld ED50(mg/kg) 'therapeutische index I 38 42,1 II 20 85,0 VII 25 48,0 15 VIII 11 77,3 XV 30 30,0 XVII 50 19,6 trihexyfenidyl 40 9,13 fe£-Cycloh exy-ft^r f enyl-1 -20 -piperidine-propanol) (Artane)

De werking met betrekking tot de remming van de oriëntale activiteit (remmende werking van de beweeglijkheid) werd bepaald met witte 25 muizen in een Dews-apparaat, voorzien van 8 kanalen volgens de methode van Borsy, zoals beschreven door J. Borsy, E. Csanyi, I. Lazdr in Are.

Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960). Na een orale voorbehandeling gedurende 30 minuten werd het aantal lichtinterrupties geregistreerd veroorzaakt door de bewegingen van de groepen bestaande uit 3-3 muizen. De waarneming 30 werd gedurende 30 minuten uitgevoerd. De invloed van de verbindingen uitgeoefend op de duur van de hexobarbital-narcose werd onderzocht volgens de methode van Kaergaard, beschreven door N.C. Kaergaard, M.P. Magnussen, E. Kampmann, H.H. Frey in Are. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967). Hierbij werden groepen dieren onderzocht, bestaande uit 6-6 muizen. Hiertoe werd 35 20 ml/kg 0,9/6 natriumchlorideoplossing toegediend aan de dieren die de blanco-groep vormden en vervolgens werd 40 mg/kg hexobarbital intraveneus geïnjecteerd. Deze dieren van de behandelde groep werden beschouwd als zijnde een groep met een positieve reactie wanneer de slaapperiode ten 8006722 * -9- 21600/Vk/jg minste 2,5 keren langer was dan de slaapperiode van de blanco-groep. De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel D.

TABEL D

5 verbinding uit remming van de beweeglijkheid mogelijkheid tot narcose voorbeeld ED^mg/kg) therapeuti- ED5_(mg/kg) therapeu- 5 sche index tische index I 110 14,5 90 17,7 II — — , 15 113,3 10 VII 90 13,3 III — — 120 10,4 V 190 10,5 120 16,7 VI 100 20,0 80 25,0 VIII 60 14,2 60 14,2 15 XI 130 11,5 130 11,5 XII — — 200 10,0 XIII 170 11,8 — — XIV 38 26,3 64 15,6 XV 40 22,5 20 XVI — — 20 35,0 XIX — — 50 20,0 XXII 100 10,0 80 12,5 meprobamate 270 4,1 250 ’4*4 (2-methyl-2-propyl-25 -1,3-propan ediol)

De verbindingen met algemene formule 1 en de therapeutisch acceptabele zure additiezouten en quaternaire zouten hiervan kunnen worden samengesteld onder toepassing van additieven en/of dragers en/of toe-30 voegstoffen, die gewoonlijk worden toegepast in de farmaceutische industrie volgens standaard-werkwijzen.

Zodoende worden volgens de uitvinding farmaceutische samenstellingen verkregen die kunnen worden verkregen in een vaste vorm zoals tabletten, capsules, gecoate pillen en dergelijke, of als vloeistof in de 35 vorm van oplossingen, suspensies, emulsies en dergelijke. Deze farmaceutische samenstellingen kunne oraal worden toegediend, zoals bij tabletten, gecoate.pillen, capsules, oplossingen en dergelijke, rectaal zoals zetpillen of parenteraal zoals injecties.

-10- 21600/Vk/jg

De dragers kunnen in het algemeen die stoffen zijn die in de farmaceutische industrie worden toegepast zoals zetmeel, magnesiumstea-raat, calciumcarbonaat, polyvinylpyrrolidon, gelatine, lactose, glucose, water en dergelijke. De samenstellingen kunnen ook geschikte additieven 5 bevatten zoals emulgeermiddelen, suspendeermiddelen, desintegratieraidde-len, buffers en dergelijke.

De dagelijkse orale dosering van de verbindingen met algemene formule 1 bedraagt ongeveer 0,25-75 mg. Deze waarden hebben echter in hoofdzaak een informatieve betekenis en de in de praktijk toegepaste do-10 sering is afhankelijk van bepaalde omstandigheden en voorschriften van de arts en kunnm eventueel lager zijn of hoger dan de vermelde waarden.

De uitvinding wordt nader.toegelicht aan de hand van de volgende, niet-beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

15 De bereiding van (+)-2-benzyl-2-(3,-dimethylaminopropoxy)- 1,7,7-trimethylbicycloi?2,2, Dheptaan.

Een suspensie van 3»9 g (0,1 mol) natriumamide in 100 ml water-vrije benzeen werd verwarmd tot koken en een oplossing van 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan-2-ol in 100 ml water-20 vrije benzeen werd druppelsgewijs toegevoerd onder continue roeren. Toen de toevoeging van de bovenvermelde oplossing was beëindigd, werd het reac-tiemengsel gekookt, waarbij ammoniakgas werd afgescheiden en onder voortgezet roeren werd een oplossing van 13,4 g (0,11 mol) 1-diraethylamino- 3-chloorpropaan in 20 ml watervrije benzeen toegevoegd. Na koken van het 25 mengsel gedurende nogmaals 6 uren werd het afgekoeld tot 30 °C, 3 keren gewassen met elke keer 40 ml water en geëxtraheerd met een oplossing van 15 g (0,1 mol) wijnsteenzuur in 50 ml water of met 0,11 mol met water verdund zoutzuur. De waterige oplossing werd afgekoeld tot 0-5 °C en alkalisch gemaakt tot pH = 10 met geconcentreerd ammoniumhydroxyde. De base 30 afgescheiden in de vorm van een olie, werd geëxtraheerd met dichloorethaan. Na het afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu onder verlaagde druk gefractioneerd. De opbrengst bedroeg 30,2 g (92¾) en werd verkregen in de vorm van een licht-gele olie. Het kooktraject bedroeg 140-146 °C bij een druk van 26,7 Pa.

35 De bereiding van het waterstoffumaraat.

Van de bovenvermelde base werd 16,5 g (0,05 mol) opgelost in 20 ml aceton en toegevoegd aan een oplossing van 5,8 g (0,05 mol) fumaar-zuur in 60 ml heet water. Na afkoelen van het reactiemengsel werden de 8 00 6 72 2 -11- 21600/Vk/jg afgescheiden kristallen gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 20,5 g (92$) en het smeltpunt was 103-104 °C.

K (octanol/water) s 6,4 = de verdelingscoëfficiënt. De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule 5 C-gH.-NO,- met een molecuulgewicht van 445,606 waren:

' 39 5 CC*) HO „O

berekend 70,08 8^82 3,14 gevonden 69,04 9,02 3,09

De bereiding van de zoutzure verbinding 10 Een oplossing van 3»3 g (0,01 mol) van de bovenvermelde base in 25 ml watervrij ethylacetaat werd aangezuurd tot pH = 5 met ethylace-taat verzadigd met zoutzuur. De afgescheiden kristallen werden, gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 3,5 g (9556) en het smeltpunt 146-148 °C. De gegevens uit de elementair analyse voor de verbinding met 15 formule C^H^gClNO, met een raolecuulgewicht van 365,99 waren: C($) H($) Cl($) N($) berekend 72,19 9,90 9,69 3,83 gevonden 72,01 9,78 9,67 3,80

De bereiding van het citraat.

20 Een oplossing van 3,8 g (0,02 mol) citroenzuur in 30 ml etha nol werd toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g (0,02 mol) van de bovenvermelde base in 10 ml aceton. Het afgescheiden zout werd gefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 9-,59 g (89$) en het smeltpunt was 131-133 °C.

25 De gegevens uit de elementair analyse voor de verbinding met formule CoQH,._N0o, bij een molecuulge wicht van 539,68 waren: 8 5 cc„ ' „O (» berekend 62,31 8,40 2,60 gevonden 62,13 8,27 2,68 30 Bereiding van de wijnsteenzure verbinding.

Een oplossing van 3,0 g (0,02 mol) wijnsteenzuur in 30 ml etha-nól werd toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g (0,02 mol) van de bovenvermelde base in 10 ml aceton. Het afgescheiden zout werd gefiltreerd en gedroogd.De opbrengst bedroeg 8,82 g (92$). Het smeltpunt was 92-94 °C.

35 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NO^ , met een molecuulgewicht van 479,62 waren: ann fi 72 2 -12- 21600/Vk/jg « C(%) H(« N(*) berekend 65,11 8,62 2,92 gevonden 65,37 8,73 2,87

De bereiding van het joodmethylaat.

5 Een oplossing van 2,82 g (0,02 mol) methyljodide in 50 ml ace- ton werd toegevoegd aan een oplossing van 6,6 g (0,02 mol) van de bovenvermelde base in 50 ml aceton, waarna het reactiemengsel bleef staan bij kamertemperatuur gedurende 1 nacht. Het afgescheiden zout werd afgefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 8,3 g (88%) en het smeltpunt 10 was, onder ontleding, 187-189 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementiar analyse voor de verbinding met formule C^H^JNO, met een molecuulgewicht van 471,48 waren: C(ï) H(« J(« N(%) berekend 58,59 8,12 26,92 2,97 15 gevonden 58,68 8,24 27,05 2,93

Voorbeeld II

De bereiding van (+)-2-benzyl-2-(3’-dimethylamino-2’-methyl-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Een oplossing van 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzy1-1,7,7-trimethyl-20 bicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol in 100 ml watervrije tolueen werd druppelsgewijs onder roeren toegevoegd aan een suspensie van 2,4 g (0,1 mol) natrium-hydride in 100 ml watervrije tolueen. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uren gehouden op een temperatuur van 130 °C, waarna een oplossing van 16,5 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloor-2-methylpropaan in 20 ml water-25 vrije tolueen werd toegevoegd en het mengsel werd nogmaals gedurende 8 uren bewaard bij een temperatuur van 130 °C. Het mengsel werd afgekoeld en geschud met een oplossing van 16,5 g (0,11 mol) wijnsteenzuur in 80 ml water. De waterige fase werd alkalisch gemaakt tot een pH van 10 met geconcentreerde amraoniumhydroxyde bij een temperatuur van 0-5 °C en geëxtra-30 heerd met dichloorethaan. De oragnische fase werd afgescheiden, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. De resterende base kon worden gebruikt voor de zoutvorming zonder dat destillatie noodzakelijk was.

De opbrengst bedroeg 31 g (90$). Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 140-146 °C.

35 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NOj., met een molecuulgewicht van 459,633 waren: 8006722 -13- 21600/Vk/jg C(JS) H(« H(Jl) berekènd 70,55 8,99 3,04 gevonden 71,02 8,90 3,01

Voorbeeld III, 5 De bereiding van (+)-2-benzyl-2-(2,-diisopropylaminoethoxy)- 1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2,1)heptaan.

Uitgegaan werd van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 18,0 g (Of ir'mol) 1-diisopropylami no-2-chloor ethaan en men ging te werk op de-10 zelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 30 g (80,7%) en er werd een licht-gele olie verkregen. Het kookpunt was 190-191 °C bij een druk van 133,3 Pa. Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 128—130 °C en de K-waarde (octanol/water) bedroeg 1,15.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 15 verbinding met formule Cg^H^NO^ met een molecuulgewicht van 48 7,687 waren: CCS) H(%) NOS) berekend 71,42 9,3 2,87 gevonden 71,9 9,33 2,89

20 Voorbeeld IV

De bereiding van (+)-2-benzyl-2-[l ,-(4,,-benzylpiperazinyl)-propoxy]-1,7,7-trimethylb icyclo(2,2,1)heptaan.

Uitgegaan werd van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 27,8 g 25 (0,11 mol) 1-benzyl-4-(3 ’-chloorpropyD-piperazine en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 38 g (82,6$) en er werd een gele visceuze olie verkregen. Het smeltpunt van diwaterstoffumaraat bedroeg 207-209,55 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 3Q verbinding met formule C^H^^Og met een molecuulgewicht van 692,861 waren: C(%) H(5S) N( %) berekend 67,6 7,57 4,03 gevonden 67,25 7,68 4,04

35 Voorbeeld V

De bereiding van (+)-2-benzyl-2-(3*-diisopropylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride, 24,4 g (0,1 -14- 21600/Vk/jg mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo-(2,2,1)heptaan-2-ol en 19,55 S (0,11 mol) 1-diisopropylamino -3-ohloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 36,05 S (93,5$). Het smeltpunt van het waterstoffumaraat bedroeg 93-95 °C.

5 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NO^, met een molecuulgewicht van 501,714 waren: C($) H($) ' N($) berekend 71,82· 9,44 2,79 10 gevonden 71,50 9,61 2,69

Voorbeeld VI

De bereiding van (+)-2-benzyl-2-(3'-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbioyolo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 2,4 g (0,1 mol) natriumhydride, 24,4 g (0,1 15 mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo-(2,2,1)heptaan-2-ol en 16,46 g (0,11 mol) 1-diethylanri.no-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II.De opbrengst bedroeg 33 g (92,4$) en het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 123,5-125,5 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 20 verbinding met formule CggH^^NO^, met een molecuulgewicht van 473,66 waren: C($) H($) N($) berekend 71,00 9,15 2,96 gevonden 71,40 9,06 2,98

Voorbeeld VII

25 De bereiding van D-(-)-2-benzyl-2-(3'-dimethylaminopropoxy)- 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2, Dheptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaanr2-ol ([^]^ = +13,72°; concentratie is 2 in ethanol) en 13,4 g (0,11 mol) :4-dimethylamino-3- 30 chloorpropaan, en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 30,87 g (93,7$) licht-gele olie met een kooktraject van 180-186 °C bij een druk van 133,3 Pa. l°\]p0 s -2,175°

(c s 2 in ethanol). Het smeltpunt van waterstoffumaraat bedroeg 144-146 °C

en de K-waarde (octanol/water) was 5,57- 35 I** ] = -1>66° (c = 2 in ethanol).

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule 0_£Η_ηΝΟ_ met een molecuulgewicht van 445,606 waren: 2b yj o 8006722 -15- 21600/Vk/jg C{%) Η(%) N(Ü) berekend 70,08 8,82 3,14 gevonden 70,48 8,89 3»10

Voorbeeld VIII

5 De bereiding van D-(+)-2-benzyl-2-(2'-diethylaminoethoxy)-1,7,7- trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 24,4 g (0,1 mol) D-(+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbioyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,9 g (0,11 mol) 1,diethylamino-2-chloorethaan en men ging te werk op dezelfde wijze 10 als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 29,9 g (87^) en er werd een licht-gele olie verkregen. Het kooktraject bedroeg 157-163 °C bij een druk van 53,3 Pa.[oQ = +3,48° (c = 2 in ethanol). Het waterstoffuma-raat had een smelttraject van 126,5—130,5 °C ent°(-l ^ s +2,6° (c = 2 in ethanol).

15 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NO^ met een molecuulgewicht van 459,633 waren: c(« h(%) n(?) berekend 70,55 8,99 3,05 20 gevonden 70,74 9,12 3,09

Voorbeeld IX

De bereiding van (+)-2-benzyl-2-(3'-morfolinopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2, Dheptaan.

Men ging uit van 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethyl-25 bicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 18,0 g (0,11 mol) 1-chloor-3-morfolinopro-paan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II.

De opbrengst bedroeg 30,57 g (82,3?). Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 76-78 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 30 verbinding met formule ^NOg, molecuulgewicht 487,62 waren: C(?) H(J) N(ï) berekend 68,96 8,48 2,87 gevonden 68,26 8,4 2,84

Voorbeeld X

35 De bereiding van (+)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-2-(4M-methoxy- feny1)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 26,0 g (0,1 mol) (.+) -2-( 4' -methoxyfeny 1) -1,7,7-trimethyIbicyclo(2,2,1 )heptaan-2-ol en onnfi 7? 2 -16- 21600/Vk/jg 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-ohloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 26,8 g (71,5%). Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 148-149 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 5 verbinding rast formule C^H^NOg met een molecuulgewicht van 461,606 waren: C(%) Η(ί) N(5t) berekend 67,65 8,52 3,03 gevonden 67,6 8,48 3,00

10 Voorbeeld XI

De bereiding van (+)-2-(p-chloorbenzy1)-2-(3'-dimethylamino-propoxy)-1,7>7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriuraaraide, 27,9 g (0,1 mol) (+)-2-(p-chloorbenzyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,4 g 15 (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chioorpropaan en men ging te werk op dezelf de wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 32,5 g (89,3%) produkt in de vorm van een licht-gele visceuze olie. Het kooktra-ject bedroeg 171-173 °C bij een druk van 46,7 Pa. Het waterstoffumaraat een smeltpunt van 145-146 °C en de K-waarde (octanol/water) was 3,64.

20 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^gClNO,. met een molecuulgewicht van 480,06 · waren: C(%) H(%) Cl(%) N(%) berekend 65,05 7,98 7,39 2,91 25 gevonden 64,9 8,04 7,24 2,83

Voorbeeld XII‘

De bereiding van (+)-2-(p-chloorbenzyl)-2-(2’-dimethylamino-ethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 27,9 g (0,1 mol) 30 (+)-2-(p-chloorbenzyl)-1,7,7-trimethylbicyclo£2,2,1)heptaan-2-ol en 14,9 g (0,11 mol) 1-diethylamino-2-chloorethaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 35,4 g (93,1%) licht-gele visceuze olie. Het kooktraject bedroeg 162-167 °C bij een druk van 26,7 Pa. Waterstoffumaraat had een smeltpunt van 110-112 °C 35 en de K-waarde (octanol/water) bedroeg 5,64.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^ClNOg met een molecuulgewicht van 494,08 waren: 8 00 6 72 2 « -17- 2l600/Vk/jg C(?) H(?) Cl(?) N(%) berekend 65,64 8,16 7,17 2,83 gevonden 65,12 8,31 7,08 2,77

Voorbeeld XIII

5 De bereiding van (+)-2-£(3*-dimethylamino-2'-methyl)propoxyJ- 2-(p-chloorfenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyolo(?,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 26,5 g (0,1 mol) (+)-2-(p-chloorfenyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 16,5 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-2-methyl-3-chloorpropaan en men ging te werk 10 op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 32,3 g (88,7?) licht-gele olie met een kooktrajeet van 154-158 °C bij een druk van 26,7 Pa. Waterstoffumaraat had een smelttraject van 159-,5-162,5 °C. De K-waarde (octanol/water) was 2,47.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 15 verbinding met formule CjgH^gClNO^ met een molecuulgewicht van 480,06 waren: C(?) H(?) Cl(?) N( ?) berekend 65,05 7,98 7,38 2,91 gevonden 65,30 8,15 7,38 3,03

20 Voorbeeld XIV

De bereiding van (+)-2-(3,-dimethylaminopropoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,6 g (0,1 mol) natriumamide, 23,04 g (0,1 mol) (+)-2-feny1-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan-2-o1 en 13,4 g (0,11 25 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 28,6 g (90,64?) lichtgele olie. Het kooktrajeet bedroeg 157-160 °C bij een druk van 160 Pa en het waterstoffumaraat smolt bij 169,5-171,5 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 30 verbinding met formule Cgj-H^NOj. met een molecuulgewicht van 431,58 waren: C(?) H(?) N(?) berekend 69,58 8,64 3,24 gevonden 69,65 8,36 3,18

Voorbeeld XV

35 De bereiding van (+)-2-(2,-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7- trimethylbicyclo(2,2,1)hep taan.

Aan 100 ml watervrije xyleen werd 3,9 g (0,1 g atoom) kaliurame-· taal toegevoegd en het mengsel werd in reactie gebracht met 23,04 g (0,1 -18- 21600/Vk/jg mol) (+)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-o1 onder sterk roeren. Toen de vorming van waterstofgas was beëindigd, werd een oplossing van 10,3 g (0,11 mol) 1-dlmethylamino-2-chloorethaan in 30 ml water-vrije xyleen toegevoegd onder verder roeren. Het reactiemengsel werd ge-5 durende 6 uren gehouden op een temperatuur van 100 °C, vervolgens 3 keren gewassen met 50 ml water en geëxtraheerd met een oplossing van 15 g (0,1 mol) wijnsteenzuur in 80 ml water of met 0,11 mol'verdund waterig zoutzuur. De waterige fase werd alkalisch gemaakt tot pH a 10 met een waterige oplossing van 20ί kaliumhydroxyde onder afkoelen bij een temperatuur 10 van 0-5 C. De base werd afgescheiden als een olie en geëxtraheerd met diethylether. Na afdestilleren van het oplosmiddel werd het residu gezuiverd door het uitvoeren van een fractionele destillatie onder verlaagde druk of gebruikt voor de zoutvorming zonder verdere zuivering.De opbrengst bedroeg 25,2 g (83,656) in de vorm van een licht-gele olie en het kook-15 traject was 131-135 °C bij een druk van 26,7 Pa. Waterstoffumaraat had een smeltpunt van 180-182 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NOj. met een molecuulgewieht van 417,55 waren: C(« H(ï) N( %) 20 berekend 69,03 8,45 3,35 gevonden 69,05. 8,59 3,44

Voorbeeld XVI

De bereiding van (+)-2-(3-diethylaminopropoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyelo(2,2,Dheptaan.

25 Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 23,04 g (0,1 mol) (+)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 16,46 g (0,11 mol) 1-diethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld I. De opbrengst bedroeg 23,5 g (68,4%) en het waterstoffumaraat had een smelttraject van 160-163 °C.

30 De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule Cg^H^NO^, met een molecuulgewieht van 459,63 waren: C(%) H(f) N(%) berekend 70,55 8,99 3,05 35 gevonden 70,58 8,95 3,05

Voorbeeld XVII

De bereiding van (+)-2-(2,-diethylaminoethoxy)-2-(2,,-thienyl)- 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

800 6 72 2 -19- 21600/Vk/jg

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 23,6 g (0,1 mol) (+)_2-(2·-Ι1ι1βη7ΐ)-1,7,7-^1ιηθΉιγ1ΐ5ΐογ<;1ο(2,2,1)heptaan-2-ol en 14,9 g (0,11 mol) 1-diethylamino-2-chloorethaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 27,4 g (81,7%).

5 Waterstoffumaraat had een smelttraject van 132,5-135,5 °C. De K-waarde (octanol/water) bedroeg 1,19.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NO^-S met een molecuulgewicht van 451,61 waren: 10 C(%) H(50 ' N(50 S(%) berekend 63,83 8,25 3,10 7,10 gevonden 64,10 8,27 3,15 7,05

Voorbeeld XVIII

De bereiding van (+)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-2-(2"-thienyl)-15 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 23,6 g (0,1 mol) (+)-2-(2'-thienyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino-3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 30,7 g 20 (95,650. Waterstoffumaraat smolt bij 147-149 °C. De K-waarde (octanol/ water) bedroeg 1,12.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C„„H„N0_S met een molecuulgewicht van 437,61 Z3 3b 5 waren: 25 C(50 H(50 N(50 s(50 berekend 63,13 .8,06 3,20 7,32 gevonden 63,45 8,20 3, 14 7,36

Voorbeeld XIX

De bereiding van (+)-2-(S'-diethylaminopropoxy)^-^"-thienyl)-30 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,Dheptaan.

Men ging uit van 3,9 g (0,1 mol) natriumamide, 23,6 g (0,1 mol) (+)-2-(2'-thienyl)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan-2-ol en 16,46 g (0,11 mol) 1-diethylamino-3-chloorpropaan, en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 32,4 g 35 (96,650. Het waterstoffumaraat smolt bij 113-115 °€.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule Co_H„N0_S met een molecuulgewicht van 465,66 2b b waren:

Ann fi 72 2 -20- 21600/Vk/jg C(%) H(%) N(i) S(Jt) berekend 64,48 8,44 3,01 6,88 gevonden 64,25 8,64 3,04 6,80

Voorbeeld XX

5 De bereiding van (+)-2-dimethylaminoethoxy-2-fenyl-1,7,7- trimethylbicyolo(2,2,Dheptaan.

In een kolf, voorzien van een roerder en gevuld met stikstof werd 60 ml watervrije diethylether en 3,3 g lithiummetaal, gesneden in kleine stukjes gedaan. Nadat de roerder was gestart, werd 1-2 ml van * 10 31,3 g (0,2 mol) broombenzeen toegevoegd. De verdere hoeveelheid broom-benzeen werd verdund met 60 ml watervrije diethylether en töegevoegd aan het reactiemengsel, zodat deze kokend werd gehouden. Toen de totale hoeveelheid broombenzeen was toegevoegd, werd het mengsel gedurende 1 uur onder koken gehouden, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en de · 15 overmaat lithium werd afgefiltreerd. Daarna werd de oplossing in reactie gebracht met een oplossing van 27,4 g (0,18 mol) (+)-1,7,7-trimethylbi-cyclo(2,2,Dheptaan in 50 ml watervrije diethylether onder roeren en het mengsel werd gedurende 2 uren onder koken gehouden. Vervolgens werd een oplossing van 18,54 g (0,198 mol) 1-dimethylamino-2-chloorethaan in 20 ml 20 watervrije diethylether toegevoegd. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende enkele uren, werd de reactie beëindigd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en enkele keren gewassen met water tot neutraal. Vervolgens werd een oplossing van 20,88 g (0,18 mol) fumaarzuur in 200 ml water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd.

25 De kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd. De opbrengst bedroeg 68,9 g (91,7?) bestaande uit (+)-2-dimethylaminoethoxy-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,Dheptaan-waterstoffumaraat. Het smeltpunt was 180— 182 °C .

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de 30 verbinding met formule C^H^NO^, molecuulgewicht 417,55, waren: C(%) H(*) Herberekend 69,03 8,45 3,35 gevonden 68,93 8,40 3,27

Voorbeeld XXI

35 De bereiding van (+)-2-benzyl-2-[3’-(N-cyclohexyl-N-methyl)- aminopropoxy] -1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,Dheptaan.

Men ging uit van 2,4 g (0,1 mol) natrlumhydride, 24,4 g (0,1 mol) (+)-2-benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-ol.

8006722 -21- 21600/Vk/jg 41,5 g (0,11 mol) 1-(N-cyclohexyl-N-methyl)amino-3-chloorpropaan, 140 ml watervrije tolueen en 64 ml watervrije dimethylformamide, waarbij de reactie werd bewerkstelligd bij 80 °C op een manier zoals aangegeven in voorbeeld II. De opbrengst bedroeg 37,56 g (94,7?)· Waterstoffumaraat 5 had een smeltpunt onder ontleden bij 186 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C^H^NOg, met een molecuulgewicht van 513,73 waren: C(?) H(?) N(?) berekend 72,48 9,22 2,73 10 gevonden 72,50 9,31 ' 2,70

Voorbeeld XXII

De bereiding van (+)-2-(p-methoxyfenyl)-2-(3,-dimethylamino-propoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan.

a) Aan een oplossing van 37,4 g (0,2 mol) 4-broomanisol werd 15 4,8 g (0,2 g atoom) gegranuleerd magnesiummetaal toegevoegd. Het Grignard- ^ reagens, aldus verkregen, werd in reactie gebracht met een oplossing van 30 g (0,2 mol) (+)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-on in 20 ml watervrije diethylether. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren werd het Grignard-complex ontleed met een oplossing van 24 g ammonium-20 chloride in 80 ml ijswater. De etherfase werd afgescheiden, gedroogd over magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk werd het oplosmiddel verwijderd.

Het residu na afdampen werd gezuiverd door gefractioneerde destillatie onder_ verlaagde druk. De opbrengst bedroeg 43,9 g (84,456) en een kleurloze visceuze olie werd verkregen met een kooktraject van 155-165 GC bij 25 een druk van 173 Pa.

b) Men ging uit van een 5056-ige suspensie van 7,8 g (0,1 mol) natriumamide in benzeen, 26,03 g (0,1 mol ) (+)-2-(p-methoxyfenyl)-1,7,7-trimethylbioyclo(2,2,1)heptaan-2-ol en 13,4 g (0,11 mol) 1-dimethylamino- 3-chloorpropaan en men ging te werk op dezelfde wijze als aangegeven in 30 voorbeeld I.

De opbrengst bedroeg 29,7 g (85,96?) licht-gele visceuze olie.Het waterstoffumaraat had een smeltpunt van 149-151 °C.

De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de verbinding met formule C26H 2gN0g,met een molecuulgewicht van 461,6 waren: 35 C(?) H( ?) N( ?) berekend 67,65 8,52 3,03 gevonden··. 68,01 8,61 3,11 8 0 0 6 72 2 -22- 21600/Vk/jg

Voorbeeld XXIII

Tabletten met 25 mg (+)-2-benzyl-2-(3f-diethylaminopropoxy)- 1,7,7-trimethylbicyclo(i2,2, Dheptaanwaterstoffumaraat werden als volgt bereid.

5 De samenstelling van een tablet was als volgt: actieve stof 25,0 mg maïszetmeel 97,0 mg polyvinylpyrrolidon 175,0 mg magnesiurastearaat 3.0 mg 10 300,0 mg

Een mengsel van de actieve stof en maïszetmeel werd bevochtigd met 10-1555 waterig polyvinylpyrrolidon, vervolgens gegranuleerd en gedroogd bij een temperatuur bij een temperatuur van 40-45 °C. Na herhaald drogen werd het granulaat gemengd met raagnesiumstearaat en samengeperst 15 tot tabletten met een gewicht van 300 rag.

Voorbeeld XXIV

Dragees met 25 mg (+)-2-benzyl-2- [3'-(dimethylamino)-2’-methyl-propoxy^-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,Dheptaanwaterstoffumaraat werden als volgt bereid.

20 De samenstelling van een kern van een dragee was als volgt: actieve stof 25,0 mg maïszetmeel 245,0 mg gelatine 8,0 mg talk 18,0 mg 25 magnesiumstearaat 4,0 mg 300,0. mg

Een mengsel van de actieve stof en maïszetmeel werd bevochtigd met een 10? waterige gelatine-oplossing, vervolgens gegranuleerd door het mengsel over een zeef te voeren en gedroogd bij een temperatuur van 40-30 45 °C. Het droge granulaat werd herhaaldelijk gezeefd, gehomogeniseerd met de talk en magnesiumstearaat en uiteindelijk'samengeperst tot dragees met een kern met een gewicht van 300 rag.

Voorbeeld XXV

Dragees met 50 mg D-(+)-2-benzyl-2-(2*-diethylaminoethoxy)-35 1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1Jheptaanwaterstoffumarate werden als volgt bereid.

De samenstelling van de kern van één dragee was als volgt: 800 6 72 2 -23- 21600/Vk/jg actieve stof 50,0 rag lactose 97,0 rag polyvinylpyrrolidon 2,0 rag magnesiumstearaat 1,0 rag 5 150,0 rag

Het granulaat werd bereid zoals aangegeven in voorbeeld XXIV. Het gewicht van de kern van de dragee was gelijk aan 150 mg. De kern van de dragees werden gecoat volgens een op zich bekende wijze, door middel van een laag bestaande uit suiker en talk. De uiteindelijke dragee werd 10 gekleurd met een geschikt pigment dat niet-toxisch is voor voedingsmiddelen en gepolijst met bijenwas.

Voorbeeld XXVI

Gelatinecapsules met 25 mg actieve stof werden als volgt bereid. De samenstelling van een gelatinecapsule was als volgt: 15 actieve stof 25,0 mg maïszetmeel 265,0 rag éierosil 6,0 mg magnesiumstearaat 4,0 mg 300,0 mg 20 De componenten werdei gehomogeniseerd en vervolgens werden de gelatinecapsules van een geschikte grootte hiermee afgevuld.

Voorbeeld XXVII

Injecteerbare oplossing met 25 mg actieve stof werd als volgt bereid.

25 Een ampule met 25,0 mg actieve stof werd afgevuld met 5 ml 2 keer gedestilleerd water.

-CONCLUSIES- 800 6 72 2

Claims

1. Basische ether of een farmaceutisch acceptabel zuur additie- zout of quaternair zout hiervan, met het kenmerk, dat deze verbinding 5 overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij 1 2 R en R gelijk of verschillend kunnen zijn, en wel een alkyl-groep met 1-5 koolstofatoraen of een cycloalkylgroep of ze vormen samen met het nabij gelegen stikstofatoom een heterocyclische ring met 4-7 kool-stofatomen en eventueel een verder hetero-atoom zoals een zuurstof-, 10 zwavel- of stikstofatoom en dit laatste atoom kan eventueel zijn gesubstitueerd met een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een benzylgroep of een fenylgroep, welke cycloalkylgroep 3-6 koolstof atomen heeft, R is een fenylgroep, een alkylfenylgroep, waarbij de alkylgroep 1-3 koolstofatoraen heeft, of een thienylgroep, eventueel gesubsti-15 tueerd met één of meer halogeenatomen of één of meer alkoxysubstituenten met 1-3 koolstofatomen, A is een rechte of vertakte alkyleenketen met 2-5 koolstof- atomen en a/w is een valentiebinding van de tn- of /^-configuratie.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R en 2 R elk een methyl- of ethylgroep voorstellen, R is een fenylgroep, benzyl- t groep of een alkoxyfenylgroep, waarbij de alkoxygroep 1-3 koolstofatoraen heeft, eventueel gesubstitueerd met een alkoxygroep met 1-3 koolstofato-men en A is etheen, propeen of een 2-methylpropyleengroep,

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 2-benzyl-2-(3’-dimethylamino-2'-methylpropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo-(2,2,Dheptaan is en de farmaceutische acceptabele zure additiezouten hiervan.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 30 2-benzyl-2-(3-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,Dheptaan is en de farmaceutisch acceptabele zure additiezouten hiervan.

5. Verbinding volgens conclusie 1, met heti kenmerk, dat dit 2-benzyl-2-(2'-diethylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan is en de farmaceutsch acceptabele zure additiezouten hiervan.

6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit 2-fenyl-2-( 3,-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2, Dheptaan is of 2-fenyl-2-(2,-dimethylaminoethoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)- 800 6 72 2 -25- 21600/Vk/jg heptaan of 2-fenyl-2-(3,-diethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)-heptaan of 2-(p-methoxyfenyl)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyolo(2,2,Dheptaan en de farmaceutisch acceptabele 2ure additiezouten hiervan.

7. Farmaceutische samenstelling met een werking als een tran quilizer, analgetische werking, anti-Parkinson werking en anti-epilepti-sche werking, met het kenmerk, dat deze samenstelling als actief middel een verbinding bevat met formule 1, aangegeven op het formuleblad, of een 1 2 farmaceutisch acceptabel zuur additiezout hiervan, waarbij R, R , R , A * 10 en AA/yv dezelfde betekenis hebben als aangegeven in conclusie 1, samen met inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische draagstoffen.

8. Werkwijze voor het bereiden van een basische ether met algemene formule 1iof een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of quaternair zout hiervan, waarbij 1 2 15. en R gelijk of verschillend kunnen zijn, en wel een alkyl- groep met 1-5 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofato-men of ze vormen samen met het nabij gelegen stikstofatoom een heterocyclische ring met 4-7 koolstofatomen en eventueel een verder heteroatoom zoals zuurstof, zwavel of stikstofatoom en dit laatste kan eventueel 20 zijn gesubstitueerd met een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, benzylgroep of fenylgroep, R is een fenylgroep, alkylfenylgroep, waarbij de alkylgroep 1-3 koolstofatomen heeft, of een thienylgroep, eventueel gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen of alkoxysubstituenten met 1-3 25 koolstofatomen, A is een rechte of vertakte alkyleenketen en /wv stelt een valentiebinding voor van dea^.- of ji-configuratie, met het kenmerk, dat a) een verbinding met algemene formule 2, waarbij R dezelfde 30 betekenis heeft als boven ia aangegeven, terwijl 3 R de betekenis heeft van een alkalimetaalatoom, een aardalka-limetaalatoom of een groep met algemene formule 'X-Me, waarbij X de betekenis heeft van een halogeenatoom en Me de betekenis van een aardalkalime-taalatoom, 35 in reactie wordt gebracht met een verbinding met algemene for mule 3, aangegeven op het formuleblad, waarbij Y de betekenis heeft van 1 2 halogeen en A, R en R dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, of -26- 21600/Vk/jg b) een verbinding met algemene formule 4, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven, in reactie wordt gebracht met een 3 middel, zodat een R -groep wordt geïntroduceerd en de verbinding met alge- 3 mene formule 2, die aldus is verkregen, waarbij R en R dezelfde beteke-5 nis hebben als boven is aangegeven, in reactie wordt gebracht met een verbinding met algemene formule 3, of c) t,7,7-trimethylbicyclo(2,2,1)heptaan-2-on wordt in reactie gebracht met een organo-metallische verbinding, waarna het aldus verkregen complex wordt ontleed en de verbinding met algemene formule 4, aldus * 10 verkregen, waarbij R dezelfde betekenis heeft als boven is aangegeven , 3 in reactie wordt gebracht met een base waarmee een R -groep kan worden geïntroduceerd, en de aldus verkregen verbinding met formule 2 in reactie wordt gebracht met een verbinding met algemene formule 3 en desgewenst wordt de verbinding met algemene formule 1 die aldus is verkregen omge-15 zet tot een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of quaternair zout.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat een ver- 3 binding met algemene formule 2, waarbij R de betekenis heeft van een natrium- of lithiumatoom en R de betekenis heeft zoals aangegeven in conclusie 1,wordt gebruikt als uitgangsmateriaal. 20

10, Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat een alkalimetaalhydride, bij voorkeur natriumhydride, een alkalimetaalamide, bij voorkeur natriumamide of een alkalimetaal, bij voorkeur natrium of 3 kalium, wordt gebruikt als middel dat geschikt is om de R -groep in te voeren.

11. Werkwijze volgens conclusie 8-10, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -10 °C en 200 °C.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 10-100 °C.

13. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat een 30 natrium- of lithiumverbinding wordt gebruikt of een Grignard-reagens als organo-metallische verbinding.

14. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de verbinding met algemene formule 2 in reactie wordt gebracht zonder verdere afscheiding in het reactiemengsel dat wordt gevormd voor de bereiding 35 hiervan, met de verbindingen met algemene formule 3·

15. Werkwijze ter berèiding van verbindingen met formule 1, met het kenmerk, dat deze bereiding plaaüs heeft volgens een wijze die bekend is voor analoge verbindingen. 8 0 0 6 72 2 -27- 21600/Vk/jg

16. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling, aangegeven in conclusie 7, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1, of een farmaceutisch acceptabel zuur additiezout of quater-nair zout hiervan wordt omgezet tot een farmaceutische samenstelling op 5 een op zich bekende wijze, onder toepassing van een Inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische draagstof. 800 6 72 2