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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther Die Erfindung betrifft
die Herstellung neuer basischer Äther der Formel
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste
vorstellen, A - X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkyl-
bzw. heterocyclischen Rest bedeutet und n = 0 bis 1 ist.
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Die neuen Verbindungen haben ausgeprägte Wirkungen auf das Zentralnervensystem
und sind im Tierversuch gegen Parkinsonähnliche Zustandsbilder wirksam. Bei einigen
Vertretern dieser Reihe steht eine Dämpfung der Stammhirnmotorik im Vordergrund.
Die Wirkung verschiedener zentral erregender Pharmaka, z. B. von 1,4-Dipyrrolidino-2-butin,
wird durch sie in ähnlicher Weise gehemmt wie durch bekannte Anti-Parkinson-Mittel,
z. B. Atropin; im Gegensatz zu diesen ist eine periphere anticholinergische Wirkung
nicht oder nur in geringem Maße nachweisbar. Andere Vertreter dieser Klasse stimulieren
sowohl das Zentralnervensystem (gesteigerte Motorik, Weckwirkung) als auch den Kreislauf.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen basischen Äther können als basischen
Substituenten des Alkylätherrestes eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe
tragen, z. B. Alkyl- bzw. Dialkylaminogruppen oder heterocyclische Reste (gegebenenfalls
substituierte Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazinoreste).
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Gewinnung
basischer Äther bekanntgewordenen Methoden. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren
besteht in der Umsetzung von 2-Acryl- bzw. 2 - Aralkylbicyclo - [2,2,l] - heptanolen
- (2) der allgemeinen Formel
mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der Formel Hal - A - X oder deren Salzen.
Hierbei ist es auch möglich, an Stelle der zuletzt genannten Verbindungen die entsprechenden
Halogenalkanole oder Alkyldihalogenide (Hal - A - O H bzw. Hal - A - Hal) zu verwenden
und den basischen Rest X nachträglich in üblicher Weise einzuführen.
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In Umkehrung dieser Reaktion kann man aber auch substituierte 2-Aryl-
bzw. 2-Aralkylbicyclo-[2,2,1 ]-heptylhalogenide-(2) der allgemeinen Formel
mit Alkanolen der allgemeinen Formel H O - A - X kondensieren, wobei wiederum die
Möglichkeit besteht, an Stelle der zuletzt genannten Verbindungen die entsprechenden
Halogenalkanole (H O - A - Hal) zu verwenden und den basischen Rest X nachträglich
einzuführen.
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Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung basischer
Äther von 2-Aryl- bzw. 2-Aralkylbicyclo-[2,2,1 ]-heptanolen-(2) Methode I Zu einer
Suspension von 4,0 g Natriumamid (0,1 Mol) in 50 ccm absolutem Toluol läßt man bei
Raumtemperatur
unter intensivem Rühren eine Lösung von 0,1 Mol eines 2-Aryl- oder 2-Aralkylbicyclo-[2,2,1]-heptanols-(2)
in etwa 100 ccm Toluol eintropfen. Anschließend erwärmt man das Gemisch auf 50 bis
60°C, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Gegebenenfalls kann das Gemisch zur
Vervollständigung der Reaktion noch unter Rückfluß erhitzt werden.
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Nun läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren etwa 0,11 bis 0,15 Mol
eines Aminoalkylhalogenids, gelöst in einer geringen Menge von absolutem Toluol,
zutropfen und erhitzt das Gemisch mehrere Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten
filtriert man den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert
den Rückstand im Hochvakuum. Methode II Zu einer Suspension von Natriumamid (0,2
bis 0,3 Mol) in 50 ccm absolutem Toluol läßt man eine Lösung von 0,1 Mol eines 2-Aryl-
bzw. 2-Aralkylbicyclo-[2,2,1]-heptanols-(2) in etwa 100 ccm absolutem Toluol eintropfen.
Anschließend wird das Gemisch 1 Stunde auf 50 bis 60°C erwärmt und gegebenenfalls
bis zum Rückfluß erhitzt. Nun trägt man bei etwa 50°C 0,1 Mol des Hydrochlorids
eines Aminoalkylhalogenids ein und erwärmt die Mischung 3 Stunden zum Sieden. Nach
dem Erkalten wird eventuell überschüssiges Natriumamid durch vorsichtiges Zutropfen
von Alkohol-Wasser zersetzt. Die Toluolschicht wird mit etwa 30 ccm Wasser ausgeschüttelt,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
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Die nach Methode I oder II erhaltenen basischen Äther können in üblicher
Weise in ihre Salze - vorzugsweise die Hydrochloride - oder auch in die quartären
Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
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In Tabelle I sind die nach den obigen Vorschriften hergestellten Verbindungen
aufgeführt.
| Tabelle 1 |
| Verbindung Kp. (° C/mm H g) Fp. des Hydrochlorids
Ausbeute (Base) |
| ° C °/o |
| f2-Phenylbicyclo-[2,2,1]-heptylf-{2-(ß-diäthylamino- 156 bis
160/0,2 127 70 bis 75 |
| äthyl) f-äther |
| f2-(p-Chlorphenyl)-bicyclo-[2,2,1]-heptylf-f2-(ß-di- 153 bis
162/0,2 151 50 bis 60 |
| äthylaminoäthyl) l-äther |
| f2-(p-Chlorphenyl)-bicyclo- 155 bis 175/0,4 192 60 bis 65 |
| [2,2,1 ]-heptyl)-12-(ß-l-piperidinoäthyl)}-äther |
| f2-(p-Chlorphenyl)-bicyclo- 175 bis l85/0,5 240 bis 242 45
bis 50 |
| [2,2,1 ]-heptylf-(2[y-(4-methylpiperazyl-(1)-propyl]}- (Zersetzung) |
| äther |
| f2-(p-Tolyl)-bicyclo-[2,2,1]-heptylJ-l2-(ß-1-piperidino- 184
bis 186/0,2 168 bis 170 50 bis 55 |
| äthyl))-äther |
| f2-Benzylbicyclo-[2,2,1]-heptylf-f2-(ß-diäthylamino- 180 bis
191/0,1 118 50 |
| äthyl)f-äther |
| f2-(p-Chlorbenzyl)-bicyclo-[2,2,1]-heptylf-f2-(ß-di- 170 bis
183/0,6 159 50 bis 55 |
| äthylaminoäthyl)j-äther |
| (2-(o-Tolyl)-bicyclo-[2,2,1 ]-heptylf -{2-(ß-l-piperidino-
205 bis 215/0,2 146 50 bis 55 |
| äthyl))-äther |
| f 2-Phenylbicyclo-[2,2,1 ]-heptylf -f 2-(ß-dimethyl- 130 bis
140/0,2 168 bis 169 70 bis 75 |
| aminoäthyl) J-äther |
| f2-Phenylbicyclo-[2,2,1]-heptyl}-f2-(y-diäthylamino- 137 bis
144/0,2 146 bis 148 50 bis 55 |
| propyl) J-äther |
| f 2-Phenylbicyclo-[2,2,1 ]-heptylf -f2-[y-(4-methyl- 180 bis
193/0,2 241 50 |
| piperazinyl-1)-propyl]f -äther |
Die als Ausgangsprodukte benötigten 2-Aryl- bzw. 2-Aralkylbicyclo-[2,2,1]-heptanole-(2)
sind in der Literatur bisher nicht beschrieben und können vorteilhafterweise nach
der folgenden, allgemein anwendbaren Methode hergestellt werden: Man stellt zunächst
auf bekannte Weise die entsprechenden Aryl- bzw. Aralkylmagnesiumverbindungen aus
0,5 Mol Aryl- bzw. Aralkylhalogenid (gelöst in 300 ccm Äther) und 0,5 Mol Magnesium
in 500 ccm Äther her. Anschließend wird eine Lösung von 0,45 Mol Bicyclo-[2,2,1]-heptanon-(2)
in 200 ccm Äther bei etwa 20'C zugetropft, das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und gegebenenfalls zur Vervollständigung der Reaktion kurz zum Sieden erwärmt.
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Die nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltenen Rohcarbinole
können meistens schon als solche für die Herstellung der Verfahrensprodukte verwendet
werden; sie lassen sich durch Destillation im Hochvakuum und/oder Kristallisation
reinigen.
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In der folgenden Tabelle II sind die nach dieser Methode hergestellten
Ausgangsprodukte aufgeführt.
| Tabelle II |
| Verbindung Kp. (° C/mm) Ausbeute |
| C |
| 00 |
| 2-Phenylbicyclo-[2,2,1]-heptanol-(2) 44 120 bis 130/0,2 60
bis 65 |
| 2-p-Chlorphenylbicyclo-[2,2,1]-heptanol-(2) 77 - 45 bis 55 |
| 2-o-Tolylbicyclo-[2,2,1 ]-heptanol-(2) 95 - 45 bis 55 |
| 2-p-Tolylbicyclo-[2,2,1]-heptanol-(2) 51 120 bis 123/0,1 45
bis 55 |
| 2-o-Anisylbicyclo-[2,2,1]-heptanol-(2) 53 130 bis 145/0,4 60
bis 65 |
| 2-Benzylbicyclo-[2,2,1]-heptanol-(2) 65 - 45 bis 55 |
| 2-p-Chlorbenzylbicyclo-[2,2,1 ]-heptanol-(2) 62 - 50 bis 55 |
Die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehen
aus folgenden Vergleichsversuchen hervor: {2-Phenylbicyclo-[2,2,1 ]-heptyl)-(2-(ß-dimethylaminoäthyl))-äther
= KSW 3206 (2-Phenylbicyclo-[2,2,1 ]-heptyl)-(2-(ß-diäthylaminoäthyl)}-äther = KSW
3094 (2-Phenylbicyclo-[2,2,1 ]-heptyl)-(2-(y-diäthylaminopropyl))-äther = KSW 3207
(2-Phenylbicyclo-[2,2,1 ]-heptyl)-(2-[y-(4-methylpiperazinyl-1)-propyl])-äther =
KSW 3208 Die zentralen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden auf Grund der Hemmung
des durch »Tremorin« (1,4-Dipyrrolidino-2-butin) erzeugten Tremors bei Mäusen bestimmt;
zur Methodik s. Everett, Nature (London), Bd. 177, 1956, S. 1238.
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Die periphere anticholinerge Wirkung wird an Hand der Mydriasis bei
der Maus bestimmt; zur Methodik s. Pulewka, Arch. Exp. Path. u. Pharmakol., Bd.
168, 1932, S. 307.
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Dividiert man die EDSO der mydriatischen Wirkung durch die EDSO der
Anti-Tremorin-Wirkung, so erhält man eine Meßzahl dafür, ob die betreffenden Substanzen
spezifisch zentral oder spezifisch peripher wirken.
| ED50 |
| Anti- Mydriatische Mydriatische |
| Tremorin- Wirkung, |
| Substanz Wirkung Wirkung ED50 Anti- |
| ED50 (mg/kg) ED5° (mg/kg) Tremorin- |
| Wirkung |
| Atropin 0,85 0,09 0,1 |
| KSW 3206 7,6 18,2 2,4 |
| KSW 3094 2,0 22,0 11,0 |
| KSW 3207 1,8 23,3 12,9 |
| KSW 3208 10,0 > 40 > 4 |
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist die Mydriatische Wirkung des Atropins etwa 10mal
so groß wie die Anti-Tremorin-Wirkung; d. h., es wirkt in erster Linie peripher.
Bei den Verbindungen der vorliegenden Anmeldung ist das Verhältnis gerade umgekehrt,
ihre zentrale Spezifität ist etwa 20- bis 100mal höher als die des Atropins. Bei
einigen der Verfahrensprodukte tritt eine zentral erregende Wirkung in den Vordergrund.
So ergab die o Motilitätsprüfung*) des {2-(p-Chlorphenyl)-bicyclo-[2,2,1]-heptyl)-2-([y-(4-methylpiperazinyl-(1)-propyl])-äthers
= KSW 3141 bereits bei 5 mg/kg eine bemerkenswerte Erhöhung, während dieselbe Wirkung
durch KSW 3208 erst bei 50 mg/kg erzielt wird. *) Die Bestimmung wurde nach einer
photographischen Methode durchgeführt: Zehn Mäuse erhalten subkutan eine bestimmte
Dosis der zu prüfenden Substanz. Die Tiere werden zusammen mit zehn Kontrolltieren
in einen mit einer Glasplatte bedeckten Kasten gebracht, wobei aber jedes Tier sich
in einem Einzelkäfig befindet. Über dem Kasten ist eine Kamera angebracht, welche
in regelmäßigen Abständen 20 Zeitaufnahmen macht (Belichtungszeit jeweils 3 Sekunden).
Bestimmt wird nun diejenige Dosis der Substanz, bei welcher die zehn behandelten
Mäuse eine merkliche Motilitätserhöhung zeigen, d. h. bei welcher die Aufnahmen
dieser Tiere deutlich unscharf zu werden beginnen.