DE1094738B

DE1094738B - Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer AEther, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1094738B
Application number: DEB54661A
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Stach; Dr Med Harald Art Friesewinkel; Dr Med Hans-Guenther Kroneberg; Dr Med Kurt Stoepel; Dipl-Chem Werner Winter
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Priority date: 1959-09-03
Filing date: 1959-09-03
Publication date: 1960-12-15
Also published as: CH388939A; BE594572A; LU38979A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer Ather, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel in welcher R einen geradkettigen Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptoreste und A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten.
Bei den neuen Benzylcycloalkanoläthern handelt es sich um eine Stoffklasse mit interessanten Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere die motorischen Stammhirnzentren. Zum Beispiel wird an Mäusen der durch Tremorin « (l, 4-Dipyrrolidino-2-butin) erzeugte, durch Stimulierung bestimmter Stammhirnanteile bedingte Tremor der Extremitäten (d. h. der experimentelle Parkinsonismus) spezifisch gehemmt. Gegenüber ähnlich wirkenden bekannten Substanzen, wie » Orphenadrin « (= [o-Methylbenzhydryl]-[B-dimethylaminoäthyl]-äther), fehlen den erfindungsgemäß hergestellten basischen Äthern die störenden peripheren atropinartigen Wirkungen (Mydriasis, Antiacetylcholinwirkung am isolierten Meerschweinchendarm). Infolge der im Vergleich zu » Orphenadrin « verminderten Toxizität undloder erhöhten Anti-» Tremorin «-Wirksamkeit ist der therapeutische Index günstiger.
Die neuen basischen Äther können als basischen Substituenten des Alkylätherrestes eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen, z. B. Alkyl-bzw. Dialkylaminogruppen oder heterocyclische Reste (gegebenenfalls substituierte Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-oder Piperazinoreste).
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Gewinnung basischer Äther bekanntgewordenen Methoden. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren besteht in der Umsetzung von l-Benzylcycloalkanolen der allgemeinen Formel mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-X. Hierbei ist es auch möglich, an Stelle der letztgenannten Verbindungen die entsprechenden Halogenalkanole oder Alkyldihalogenide (Hal-A-O H bzw. Hal-A-Hal) zu verwenden und den basischen Rest X erst nachträglich in üblicher Weise einzuführen.
In Umkehrung dieser Reaktion kann man aber auch substituierte 1-Benzylcycloalkylhalogenide der allgemeinen Formel mit Alkanolen der Formel H O-A-X kondensieren, wobei wiederum die Möglichkeit besteht, an Stelle der letztgenannten Verbindungen die entsprechenden Halogenalkanole (HO - A - Hal) zu verwenden und den basischen Rest X nachträglich einzuführen.
Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung basischer Äther von 1-Benzylcycloalkanolen Zu einer Suspension von 4, 0 g (0, 1 Mol) Natriumamid in 20 ccm Toluol läßt man bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren eine Lösung von 0, 1 Mol eines substituierten oder unsubstituierten l-Benzylcycloalkanols in etwa 100 ccm Toluol eintropfen. Anschließend erwärmt man das Gemisch auf 50 bis 60° C, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist ; gegebenenfalls kann es zur Vervollständigung der Reaktion noch unter Rückfluß erhitzt werden.
Nun läßt man bei Raumtemperatur unter Rühren etwa 0, 11 bis 0, 12 Mol eines Aminoalkylhalogenids, gelöst in der gleichen Volumenmenge Toluol, zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden zum Sieden. (Bei Verwendung der Salze von Aminoalkylhalogeniden muß ein entsprechender Überschuß an Natriumamid eingesetzt werden.) Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Die erhaltenen basischen 1-Benzylcycloalkanolather können in üblicher Weise in ihre Salze-vorzugsweise die Hydrochloride-oder auch in die quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

In der folgenden Tabelle sind die nach dieser Vorschrift hergestellten Verbindungen aufgeführt.

Kp. F. des Hydrochlorids Ausbeute

Verbindung

(°C/mm Kh) (°C) (%; Base)

1-Benzylcyclohexyl-(ß-dimethylaminoäthyl)-äther 120 bis 133/0, 2 134 bis 135 60 bis 65

1-Benzylcyclohexyl-(ß4iäthylaminoäthyl)-äther 130 bis 136/0, 25 118 bis 120 50 bis 55

1-Benzylcyclohexyl-[ß-(1-piperidino)-äthyl]-äther 154 bis 160/0, 1 180 bis 181 85 bis 90

[1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[B-diäthylamino-äthyl]-

äther 155 bis 160/0, 1 148 bis 149 45 bis 50

[1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[ß-(1-piperidino)-äthyl]-

äther 150 bis 160/0, 5 179 bis 181 45 bis 50

[1-(o-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[ß-diäthylamino-äthyl]-

äther 140 bis 145/0, 5 138 bis 139 45 bis 50

1-Benzylcyclopentyl-(ß-diäthylamino-äthyl)-äther 131 bis 141/0, 3 79 bis 80 50 bis 55

[1- (p-Chlorbenzyl)-cyclopentyl]-[ß-diäthylamino-äthyl]-

äther 160 bis 175/0, 6 122 50 bis 55

[1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[γ-(4-methylpiperazinyl-1)-

propyl]-äther 192 bis 196/0, 5 235 bis 238 50

(Z)

[1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[ß-(4-methylpiperazinyl-1)-

äthyl]-äther 192 bis 197/0, 1 198 bis 199 45 bis 50

[1- (p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]- [y- (l-piperidino)-propyl]-

ather.......................................... 187 bis 193/0, 2 148 bis 150 65 bis 70

l-Benzylcydoheptyl- (-diäthylammo-äthyl)-äther...... 170 bis 178/0, 6 118 bis 119 40 bis 45

[1-(p-Chlorbenzyl)-cycloheptyl]-[ß-diäthylamino-äthyl]-

äther 158 bis 161/0, 4 125 bis 127 60 bis 65

1-Benzylcyclooctyl-(ß-diäthylamino-äthyl)-äther 161 bis 167/0, 2 134 bis 135 55 bis 60

[1-(p-Chlorbenzyl)-cyclooctyl]-[ß-diäthylamino-äthyl]-

äther 175 bis 182/0, 2 167 bis 168 50 bis 55

{1-(p-Chlorbenzyl)-cyclooctyl]-[, B-(1-piperidino)-äthyl]-

äther.......................................... 180 bis 200/0, 4 190 65 bis 70

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen 1- (p-Chlorbenzyl)-cyclohexanol (F. 63 bis 64°C), [1-(o-Chlorbenzyl)-cyclohexanol (Kp.0,1 125 bis 135°C), 1-(p-Methylbenzyl)-cyclohexanol (Kp. l 123 bis 125°C), 1- (p-Chlorbenzyl)-cycloheptanol (F. 69 bis 71°C), 1-Benzyl-cyclooctanol (Kp.6.2 138 bis 142°C, F. 35°C), 1- (p-Chlorbenzyl)-cyclooctanol (F. 53 bis 54°C) sind neu ; sie können in Analogie zu der Herstellung bereits bekannter 1-Benzylcycloalkanole 1-Benzylcyclohexanol : Ber. dtsch. chem. Ges., Bd. 48, 1915, S. 1218, 1-Benzylcyclopentanol : J. Am. Chem. Soc., Bd. 78, 1956, S. 124 bis 133, 1-Benzylcycloheptanol : Comt. rend. acad. sci. USSR, 1941, S. 728 bis 731 ; Chem. Abstr., Bd. 37, 1943, Spalte 616, durch übliche Grignardreaktion aus Cycloalkanonen und den entsprechenden Benzylhalogeniden hergestelltwerden.

Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehen aus folgenden Vergleichsversuchen hervor :

Mydriatische

Anti-Tremorin- Anti-Tremorin-

LD50 Wirkung

Wirkung cholin-Wirkung

subkutan 5fache Pupillen-

Verbindung subkutan Thera- erweiterung Isolierter

mg/kg mg/kg peutischer ED@@ subkutan Meerschweincyhen-

Maus Maus*) Index mg/kg Maus**) darm***)

» Orphenadrin « [= (o-AIethylbenzhydryl)-(ß-dimethyl-

aminoäthyl)-äther] 90 9, 0 10 24 2

1- (p-Chlorbenzyl)-cyclopentyl-(ß-diäthylaminoäthyl)-

äther 200 9, 6 21 >70 5

1-Benzylcyclohexyl-ß-N-piperidinoäthyl-äther ................ 400 25, 5 16 >80 112

1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl-(ß-diäthylaminoäthyl)-

äther 330 1, 9 70 00 20

1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl-[ß-(1-piperidino)-äthyl]-

äther 740 2, 2 340 oo 20

1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl-[y-(í-piperidino)-propyl]-

äther 300 5, 5 55 80 25

1-(p-Chlorbenzyl)-cycloheptyl-(ß-diäthylaminoäthyl)-

äther 520 11, 7 45 125 17

1-(p-Chlorbenzyl)-cyclooctyl-(ß-diäthylaminoäthyl)-äther 630 37, 0 17 200 10

1-(p-Chlorbenzyl)-cyclooctyl-[ß-(1-piperidino)-äthyl]-

äther 725 45 16 oo 5

*) Bestimmung nach Everett, Nature (London), Bd. 177, 1956, S. 1238.

**) Bestimmung nach Pulewka, Arch. Exp. Path. u. Pharmakol., Bd. 168, 1932, S. 307.
***) Bestimmung nach Magnus, Pflügers Arch., Bd. 102, 1904, S. 123.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer Äther der allgemeinen Formel in welcher R einen geradkettigen Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, R, und R2 Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptoreste und A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder 1-Benzylcycloalkanole der allgemeinen Formel in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeu- tung haben, mit Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-Y, in welcher A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest und Y einen organischen basischen Rest oder die in einen basischen Rest überführbare Hydroxylgruppe bzw. ein Halogenatom bedeutet, umsetzt oder in Umkehrung dieser Reaktion 1-Benzylcycloalkylhalogenide der allgemeinen Formel in welcher R, RI. und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, mit Alkanolen der allgemeinen Formel HO-A-Y in welcher A und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, worauf man gegebenenfalls den Rest Y in üblicher Weise in den basischen Rest X umwandelt und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften : Die Pharmazie, Bd. 11, 1956, S. 516, 517.