DD155320A5 - Verfahren zur herstellung von neuen basischen aethern - Google Patents

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DD155320A5
DD155320A5 DD80225942A DD22594280A DD155320A5 DD 155320 A5 DD155320 A5 DD 155320A5 DD 80225942 A DD80225942 A DD 80225942A DD 22594280 A DD22594280 A DD 22594280A DD 155320 A5 DD155320 A5 DD 155320A5
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Zoltan Budai
Laszlo Magdanyi
Aranka Lay
Tibor Mezei
Katalin Grasser
Lujza Petoecz
Ibolya Kosoczky
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Aethern der allgemeinen Formel I, worin R hoch 1 und R hoch 2 gleich oder verschieden sein koennen und unabhaengig voneinander C tief 1-5 Alkylgruppen oder C tief 3-6 Cycloalklgruppen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden heterocylischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- o. Stickstoff-Heteroatom enthalten kann, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen C tief 1-3 Alkyl-, Benzyl- o. Phenylsubstituenten tragen kann ; R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen- oder C tief 1-3 Alkoxy-substituierte Phenyl-, Phenyl-(C tief 1-3 -alkyl- oder Thienylgruppe bedeutet und A eine 2-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt; eine Valenzbildg. von alpha- o. beta-Konfiguration ist, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. Eine der erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen ist 2 -Phenyl-2-(3' -dimethylaminopropoxy)-1,7,7,-trimethylbicyclo-(2.2.1)heptan.

Description

14 248 55
225
Verfahren zur Herstellung von basischen Athern
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Athern, die sich durch antiepileptische und anaigetische Wirkungen auszeichnen und ferner zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit und als Tranquillizer eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten tecnnisCh^n4-Losunken.;a
Für die vorgenannten medizinischen Zwecke sind bereits zahlreiche Mittel·bekannt, die jedoch, fast stets mit gewissen Nachteilen verbunden sind.
- 2- 2 2 5 9
.Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung sollen verbesserte Mittel der obigen Art bereitgestellt werden.
Darlegung'des We sens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel I zu schaffen. In der Formel I bedeuten: 1 2
R und R , die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander C-, j- Alkylgruppen oder CL r Cycloalkylgruppen, oder sie bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4-7 Kohlenstoff atome enthaltenden heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthalten kann, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen C-J.-3 Alkyl-, Benzyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann,
R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenoder Ο-,., Alkoxy-Substituenten substituierten Phenyl-, Phenyl-(C-, _ ο-alkyl)- oder Thienylgruppe, A eine 2-5 Kohlenstoffatome enthaltende geradkettige oder . verzweigte Alkylengruppe und
*-v./\, eine Valenzbildung von c^ - oder ß-Konfiguration. Die Erfindung betrifft außerdem die Herstellung von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon.
Die Erfindung umfaßt sämtliche Stereoisomere'der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Gemische der Stereoisomere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in Abhängigkeit von der Substituentendefinition zwei oder mehrere, assymmetrische Kohlenstoffatome und können in Form von
2 5 9-42
einem oder mehreren Racematen bzw. zwei oder mehreren optisch aktiven Antipoden vorliegen. Die Erfindung umfaßt sämtliche racematischen und optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Unter dem Ausdruck "C-15 Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutylgruppe usw.). Die "Co g Cycloalkylgruppe" kann für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen. Die durch
1 2
die R und R Gruppen und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Gruppe kann z.B. eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, U-Phenyl-piperazino- oder 1-Benzyl- -pipeTazinogruppe sein.
Der Ausdruck "Phenyl-(C. --alkyl)-Gruppe" kann z.B. für Benzyl oder ß-Phenyläthyl stehen. Unter dem Ausdruck "C1 ~ Alkoxygruppe" sind geradkettige oder verzweigte niedere Alkyläthergruppen zu verstehen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxygruppe usw.). Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt alle vier Halogene, und zwar das Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom. Der Ausdruck "Cp c Alkenylgruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppen mit 2-5 Kohlenstoffatomen (z.B. Äthylen, Propylen, 2-Methy1- -propylen, Butylen, 2-Methyl-butylen usw.).
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen R
und R unabhängig voneinander je eine Methyl- oder Athylgruppe bedeuten; R eine Phenyl-, Benzyl- oder eine durch eine C, , Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe ist und A eine Äthylen-, Propylen- oder 2-Methyl-propenylgruppe darstellt.
225 9A2
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen besonders vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften:
2-Benz3O.-2-(3'-dimethylamino-2l-methyl-propoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan;
2-Benzyl-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan;
2-Benzyl-2-(2 '-diäthylaminoäthoxy)-1 ,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der obigen Verbindungen.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen ebenfalls über vorteilhafte pharmazeutische Eigenschaften:
2-Phenyl~2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl- -bicyclo(2.2i1)heptan;
2-Phenyl-2-(2 f-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethyl- -bicyclo(2.2.1)heptan; ·
2-Phenyl-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl- -bicyclo(2.2.1)heptan;
2-(p-Methoxy-phenyl)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7- -trimethyl-bicycloC^^.I )heptan und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der obigen Verbindungen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit üblichen pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide,.Sulfate, Phosphate bzw, Acetate, Lactate, Propionate, Methansulfonate, Tartarate, Maleate, Fumarate usw.). Die quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit üblichen Quaternärisierungsmitteln gebildete quaternäre Derivate sein (z. B. die mit niederen Alky!halogeniden, Dialkylsulfaten, wie Methyljodid, Methylchlorid, Diäthylsulfate, n-Propyljodid usw. gebildeten quaternären Derivate).
225 94
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basischen A'thern der allgemeinen Formel I, worin 2
R und R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Cj c Alkylgruppen oder C^g Cycloalkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoff-Heteroatom enthalten kann, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen Ο., ο Alkyl-, Benzyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann;
R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenoder C. ο Alkoxy-Substituenten substituierte Phenyl-, Phenyl-(C. ~ alkyl)- oder Thienylgruppe bedeutet und .._. : A eine 2-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt;
rv^v eine Valenzbildung von c^.- oder ß-Konfiguration ist und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,(worin R die obige Bedeutung hat und R ein Alkalimetallatom, ein Erdalkalimetallatom oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel X-Me- bedeutet - worin I Halogen und Me ein Erdalkalimetallatom bedeutet) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, umsetzt (worin Y Halogen ist und 12
A, R und R die obige Bedeutung haben) oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, (worin R'die obige Bedeutung hat) mit einem, zur Einführung der R-Gruppe geeigneten Mittel, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, (worin R und Έ? die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, oder
c) das 1,7,7-Trimethyl-bicyclo(2,2,1)heptan-2-on der Formel V mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt,
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einen erhaltenen Komplex zersetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, (worin R die obige Bedeutung hat) mit einer zur Einführung der R -Gruppe geeigneten Base umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt,"
und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat'der allgemeinen Formel I in'die optisch aktiven Isomere auftrennt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung, der allgemeinen Formel III kann in einem organischen Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt v/erden. Als Reaktionsmedium kommen z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dirnethylacetamid, Dirnethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw. oder deren Gemische in Betracht. Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Man kann zwischen -10 0C und 200 0C, vorzugsweise bei 10 bis 100 0C arbeiten.
Die Isolierung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch erfolgt nach an sich bekannten Methoden (z.B. Eindampfen des Reaktionsgemisches, Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel usw.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem zur Einführung der R-^-Gruppe geeigneten Mittel hergestellt werden. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere Alkalimetalle (z.B. Lithium, natrium oder Kalium) und die Hydride oder Amide der entsprechenden Metalle (z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Uatriumamid, Kaliumamid usw.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können hergestellt v/erden, indem man das 1,7>7-Trimethyl-bicyclo(2.2.1)-heptan-2-on der Formel V mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt und einen erhaltenen Komplex zersetzt. Als metallorganische Verbindung kann man eine Itfatrium-, Lithiumoder Grignard-Verbindung verwenden. Die metallorganische Verbindung enthält ein der R-Gruppe entsprechendes organisches Radikal. Die Umsetzung wird in an sich bekannter V/eise durchgeführt. Man arbeitet in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als Reaktionsmedium kommen z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diisopropyläther, Benzol oder Petroläther in Betracht. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Man kann vorteilhaft zwischen 20 0C und 60 0C arbeiten, aber höhere und niedrigere Temperaturen sind ebenfalls möglich.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens v/erden die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ohne Isolierung, in dem bei ihrer Herstellung entstandenen Reaktionsgemisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Verbindung der Formel V ist ein handelsübliches Produkt. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die Herstellung der Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zur Herstellung der Säureadditionssalze wird die Base der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer, vorteilhaft moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure umgesetzt. Die quaternären Salze werden durch Umsetzung der Base der allgemeinen Formel I mit einer vorzugsweise moläquivalenten Menge des entsprechenden Quaternärisierungsmittels in einem organischen Lösungsmittel hergestellt.
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Die optisch aktiven Antipode der allgemeinen Formel I können durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsstoffen oder Auftrennung eines entsprechenden Racemates hergestellt werden. Die Auftrennung des Racemates wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Zu diesem Zweck wird ein Racemat der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure (z.B. Weinsäure, 0,0-Dibenzoylweinsäure, O,O-di-p- -loluoyl-weinsäure oder Kampfersulfonsäure usw.) umgesetzt, das erhaltene diastereomere Salzpaar durch fraktionierte Kristallisierung" aufgetrennt und das optisch aktive Isomer aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base unter milden Bedingungen freigesetzt. Die fraktionierte Kristallisierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Wasser usw.) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und üben insbesondere eine tranquillante, analgetische und antiepileptische Wirkung aus und sind als Antiparkinson-Mittel einse.tzbar, von den biologischen Wirkungen sind die antikonvulsive (krampfhemmende), motilitäthemmende, hexobarbitalnarkosepotenzierende und analgetische Wirkung hervorzuheben. Diese wichtigsten Wirkungen sind bei einigen Verbindungen von schwachen antiserotoninen magendarmperistaltikhemmenden und antiflammatorischen Wirkungen begleitet.
Die analgetische Wirkung v/ird nach der Methode von Wirth et al. (W. Wirth, R. Gösswals, K. Hörlein, Kl. H. Risse und Kreishott, H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 115, 1 1958) geprüft. V/eißen Mäusen wird 0,4 ml einer 0,5 %igen Essigsäure i.p. verabreicht und die charakteristischen "V/rithing"-Reaktionen werden nach 5 Minuten gezählt. Die Testsubstanz wird eine Stunde vor Eingabe der Essigsäure oral verabreicht. Die Wirksamkeit wird als auf die Kontrollgruppe bezogene prozentuelle Hemmung angegeben. In der nachstehenden Tabelle I sind die erhaltenen Ergebnisse sowie die Toxizitätswerte angegeben.
_ 9 —
2 5 9 Λ 2
Die akute Toxizität v/ird an männlichen und weiblichen weißen Mäusen bestimmt (Stamm: CPLP; Gewicht 18-24 g). Die Testsubstanz wird in einer oralen Dosis von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere 4 Tage lang beobachtet. Die Toxizitäten (LD^ing/kg) werden nach der graphischen Methode von Litch.field-.Wilco.xon bestimmt (J.T. Litchfield, P.W.J. Wilcoxon: Pharmacol. Exp. Therap, ££, 99/1949).
Tabelle I
Testverbindung Beispiel Hr.
mg/Kg
Anaigetiseher ED50 mg/kg
Effekt
Therapeutischer Index
1 1600' 120
2 1700 85
3 1250 120
A- 2000 200
5 2000 100
6 2000 50
7 1200 70
8 850 45
11 1500 75
12 2000 100
13 2000 200
14 1000 • 50
15 900 23
16. 700 70
17 980 50
18 1400 140
19 1000 120
22 1000 72
13,3
20,0 10,4 10,0 20,0 40,0 17,1 18,9 20,0 20,0 10,0 '20,0 39,0 10,0 19,6 10,0
8,3 13,8
Paracetamol 510
2,8
- 10 -
2 2 5 9 A 2
Der therapeutische Index wurde nach der folgenden Gleichung berechnet: .
Ther. Index =
mg/kg mg/kg
Die antiepileptische Wirkung wurde an weißen Mäusen bestimmt, wobei die Testsubstanz oral verabreicht wurde. Die Hemmung der maximalen Elektroschockwirkung (MES) wurde nach der Methode von Swinyard bestimmt (Swinyard et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319-330/1952). Weißen Mäusen (Gewicht 20-25g) v/erden durch korneale Elektroden Schläge durch elektrischen Strom zugefügt; Parameter: 50 Hz, 45 mA, 0,4 see. Als Kriterien der antikonvulsiven Wirkung wird die vollständige Hemmung des tonischen Extensorkrampfes der Hinterglieder betrachtet. Die Testsubstanz wurde eine Stunde vor dem Elektroschock oral verabreicht. Die Hemmung des Pentetrazolkrampfes wurde nach der modifizierten Methode von Banzinger und Hane (Banzinger, R. und L.D., Hane: Arch. Int. Pharmacodyn. 1_67, 245-249/1967) an weißen Mkjusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Test-Verbindung Beispiel Hr.
•Hemmung des maximalen Elektroschocks
Hemmung des Pentetrazolkrampfes
mg/kg Ther. Ind.. ED50 mg/kg Ther.Ind.
1 130 12,3 - -
2 120 14,2 88 19,3
5 380 . 5,3 140 14,3
6 120 16,7 . 54 37,0
7 56 .21,4 66 18,2
8 30 28,3 20 " 42,5
12· • 72 27,7 . 110 18,2
13 140 14,-3 140 14,3
- 11 -
225 942
Fortsetzung Tabelle II
Hemmung des maximalen Elektroschocks ED50 mg/kg Ther.Ind. 23, Hemmung des Pentetra- zolkrampfes ED50 mg/kg Ther.Ind. 11,7 16,3 10,4
Test-Ver bindung Beispiel Ur. 30 4, 60 60 96 5,3
16 17 22 Trimethadion 4,90 (Ptymal) ,3 400
,3
Die Hemmung der Mk0tinlethaiitat wurde nach der Methode von Stone (CA. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torchiana: Arch. Int. Pharmacodyn. V77, 419/1958) an weißen Mäusen bestimmt. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wurde Nikotin in einer Dosis von 1,4 mg/kg i.v. injiziert und die Zahl der an Krämpfen leidenden bzw. gestorbenen Tiere registriert. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle III Ther. Ind.
42,1
Testverbin dung Beispiel Ur. ED50 mg/kg 85,0
1 38 48,0
2 20 77,3
7 25 30,0
8 11 19,6
15 30 9,"13
17 50
Trihexyphenidil 40
Die auf die orientierende Aktivität ausgeübte Wirkung (mo-.tilitäthemmende Wirkung) wurde an weißen Mäusen in einem mit 8 Kanälen versehenen Dews-Apparat nach der Methode von Borsi bestimmt (J. Borsi, =. Csanyi, I. Läzar: Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1-2/1960); die Zahl der aus den Bewegungen d©r Tiere (jede Gruppe bestand aus je 3 Tieren) stammenden Lichtabbrechungen wurde registriert; es erfolgte eine 30minütige orale Vorbehandlung. Die Zeit der Beobachtung betrug 30 Minuten.
Die Potenzierung der Hexobarbitalnarkose wurde ebenfalls beobachtet. Der Test wurde nach der Methode von Kaergaard (H.C. Kaergaard, M.P. Magnussen, E. Kampmann, H.H. Prey: Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170/1967) durchgeführt. Jede Tiergruppe bestand aus Je 3 Mäusen. Die Kontrollgruppe erhielt eine 0,9 %ige Natriumchloridlösung in einer oralen Dosis von 20 ml/mg und danach Hexobarbital in einer i.v. Dosis von 40 mg/kg. Die Tiere mit einer positiven Reaktion wurden in der behandelten Gruppe auf Grund des 2,5fachen durchschnittlichen Schlafdauers der Kontrollgruppe gezählt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle IY zu entnehmen.
- 13 -
-13- 225 94
.Tabelle IV
Hemmung der ED^0 mg/kg Motilität Ther.Ind. Markosepotenzierung ED50 mg/kg Ther.Ind. 17,7
Testver- : bindung. Beispiel Ir. 110 14,5' 90 113,3
1 -' - 15 -
CVl 90 13,3 - 10,4
7 - 120 16,7
. 3 190 10,5 120 25,0
VJl 100 20,0 80 14,2
6 60 14,2 60 11,5
8 130 11,5 130 10,0
11 - - 200 —
12 170 11,8 - 15,6
VjJ 38 26,3 64 22,5
14 - 40 35,0
15 - - 20 20,0
16- - . - 50 12,5
19 100 10 80 4,4
22 Meprobamate 270 4,1 250
Pharmazeutische Präparate enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon oder ein quaternäres Salz davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger. Das Präparat kann in Folge von flüssigen (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) oder festen (z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) Mitteln hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral (z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw.) rektal (z.B. Suppositorien) oder parenteral (z.B. Injektionen) verabreicht werden. Die Präparate können die üblichen organischen oder anorganischen Träger (z.B.'. Stärke, Magnesiums te ar at, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Talk, Milchzucker, Glukose, Kalcrumkarbonat, Wasser usw.) und gewünschtenfalls in der pharmazeutischen Industrie
' - 14 -
- H - 2 2 5 9 Λ 2
übliche Hilfsstoffe (z.B. Vernetzungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, den osmotischen Druck verändernde Salze, Puffer, usw.) und/oder gewünschtenfalls v/eitere pharmazeutisch v/ertvolle Komponenten enthalten. Die Einzelndosen können vorteilhaft etwa 1-500 mg Wirkstoff der allgemeinen Formel I enthalten. Die tägliche orale Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt etwa 0,25-75 mg/kg. Das obige Intervall hat jedoch lediglich informativen Charakter, und man kann in Abhängigkeit von den Bedingungen des gegebenen konkreten Falles unter Berücksichtigung der Schwere der Krankheit, des Zustandes des Patienten und der ärztlichen Verordnungen auch höhere und niedrigere Dosen verabreichen.
Ausführungsbeispiele:
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den.nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptan
Einer Suspension von 3»9 g (0,1 Mol) Natriumamid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethylbicyclo(2.2.1)heptan-2-ol und 100 ml wasserfreiem Benzol unter ständigem Rühren unter Sieden zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bis Aufhören der Ammoriiakgasentwicklung zum Sieden erhitzt. Dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 13j4 g (0,11 Mol) i-Dimethylamino-3-chlor-propan in 20 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt, "dann auf 30 0G gekühlt,'dreimal mit je 40. ml Wasser gewaschen und
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mit einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure in 50 ml Wasser oder mit einer 0,11 molaren wäßrigen Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wird unter Eiskühlung bei einer Temperatur von 0-5 0C mit einer konzentrierten ümmoniumhydroxidlösung auf den pH-Wert von 10 alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene ölige Base wird mit Dichloräthan extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen. Es werden in Form eines mattgelben Öls 30,2 g (92 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 140-146 °C/26,7 Pa.
Herstellung des Hydrogenfumarats
16s5 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 20 ml Aceton gelöst und einer Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Fumarsäure in 60 ml heißem Wasser zugegeben. liach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und getrocknet. Ausbeute: 20,5 g (92 %), P.: 103-104 °C.
Tf ( Oktanol \ „ c λ
Analyse auf die Pormel C2gH3gNO5 (455,6θ6) berechnet: C 70,08 %, H 8,82 %, H 3,14 %; gefunden: C 69,04 %, H 9,02 %t N 3,09 %.
Herstellung des Hydrochloride
3,3 g (0,01 Mol) der obigen Base werden in 25 ml wasserfreiem Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit einer mit Äthylacetat gebildeten gesättigten Hydrogenchlorid-Lösung angesäuert (pH 5). Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 3,5 g (95 %), p.: 146-148 0C
Analyse auf die Pormel C22H gCl HO (365,99) berechnet: C 72,19 %, H 9,90 %, Cl 9,69 %, Ή 3,53'%l gefunden: C 72,01 %, H 9,78 %, Cl 9,67 %, N 3,80 %.
225 942
Herstellung des Citrats
6,6 g (0,02 Mol) der obigen Base v/erden in 10 ml Aceton gelöst. Der erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 358 g (0,02 Mol) Zitronensäure in 30 ml Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 9,59 g (89 %). P.: 131-133 0C.
Analyse auf die Formel C28H45UO2 (539,68) " berechnet: C 62,31 %, H 8,40 %, Ei 2,60 %; ge'funden: C 62,13 %,' H 8,37 ^, N 2,68 %.
Herstellung des Tartrats
Einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) der obigen Base in 10 ml Aceton wird eine Lösung von 3,0 g (0,02 Mol) Weinsäure in 30 ml Äthanol zugegossen. Das ausgeschiedene Tartrat wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,82 g (92 %). F.: 92-94 0C..
Analyse auf die Formel C^H41 HO7 (479,62) berechnet: C 65,11 %, H 8,62 %, U 2,92 %\ gefunden: C 65,37 %, H 8,73 %t N 2,87 %.
Herstellung des Jodmethylats
Einer Lösung von 6,6 g (0,02 Mol) der obigen Base in 50 ml Aceton wird eine Lösung von 2,82 g (0,02 Mol) Methyljodid in 50 ml Aceton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,3 g (88 %) ·. F.: 187-189 0C. (Zersetzung).
Analyse auf die Formel C23H38JNO (471,48) berechnet: C 58,59 %, H 8,12'%, J 26,92 %t N 2,97 %; gefunden: C 58,68 %, H 8,24 %, J 27,05 %, N 2,93 %.
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- 17 - 225 942
Beispiel 2
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2~(3'-dimethylamine)-2'- -methyl-prοpoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Toluol wird bei 90 0C unter.Rühren eine Lösung von 24,4 g (0,1 Mol) (+)~2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2~ol in 100 ml wasserfreiem Toluol tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 130 C 2 Stunden lang erhitzt, danach wird eine Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) i-Dimethylamino^-chlor^-methyl-propan in 20 ml wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Gemisch wird bei 130 G 8 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 16,5 g (0,11 Mol) Weinsäure in 80 ml Wasser ausgeschüttelt. Die v/äßrige Phase wird mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung bei einer Temperatur von 0-5 0C alkalisch gemacht (pH 10), und mit Dichloräthan extrahiert. Die Dichloräthanphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe Base wird ohne Reinigung in das Hydrogenfumarat überführt. Ausbeute: 31 g (90 %). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 140-146 0C
Analyse auf die Formel C27H41ITO5- (459,633) berechnet: C 70,55 %, H 8,99 %, N 3,04 %', gefunden: C 71,02 %, H 8,90 %, Έ 3,01 %.
Beispiel 3,
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.i)heptan- -2-Ol und 18,0 g (0,11 Mol) i-Diisopropylamino-2-chlor- -äthan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 30 g (80,7 %) der Titelverbindung erhalten.
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Siedepunkt: 190-191 °C/133,3 Pa. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 128-130 0C.
ν ( Oktanol ν i 1C-K ( Wasser } = 1'15
Analyse auf die Formel C29H45NO5 (487,687) berechnet: C 71,42 %, H 9,3 %, N 2,87 %\ gefunden: C 71,9 %t H 9,33 %> H 2,89 %.
Beispiel 4
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-/T-(4''-benzyl-piperazinyl)- ~propox;v.7-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 24,9 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-1 ^^-trimethyl-bicyclo^^.Oheptan- -2-Ol und 27,8 g (0,11 Mol) 1-Benzyl-4-(3f-chlor-propyl)- -piperazin verwendet. Es werden in Form eines gelben viskosen Öls 38 g (82,6 %) der Titelverbindung erhalten. Das Dihydrogenfumarat schmilzt bei 207-209,5 0C.
Analyse auf die Formel CUgH52E2OQ (692,861) berechnet: C 67,6 %, H 7,57 %, I 4,03 %i gefunden: C 67,25 %, H 7,68 %, N 44,04 %,
Beispiel β
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(3'-diisopropylaminopropozy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Efatriumhydrid, 24,4g (0,1 Mol) (+)-2~Benzyl~1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1) heptan-2-ol und 19,55 g (0,11 Mol) i-Diisopropylamino-3- -chlor-propan verwendet. Ausbeute: 36,05 g (93,5 %). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 93-95 0C.
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Analyse auf die Formel C30H47NO5 (501,714) berechnet: C 71,82 %, H 9,44 %, N 2,79 %; gefunden: C 71,50%, H 9,61 %, Ή 2,69 %.
Beispiel 6 "
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(3!-diäthylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl~"bicyclo(2.2.1 )heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Batriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol (+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1) heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) i-Diäthylamino-3-chlor- -propan verwendet. Ausbeute: 33 g (92,4 %). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 123,5-125,5 0C.
Analyse auf die Formel C28H43IIO5 (473,66) berechnet: C 71,00 SS, H 9,15 %, N 2,96 %\ gefunden: C 71,40%, H 9,06 %t 12,98%.
Beispiel 7
Herstellung von D-(-)-2-Benzyl-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Uatriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) D-(+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.i)-heptan-2-ol (/IkJ ^0 = +13,72 °/c = 2, Äthanol/) und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 30,87 g (93,7 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 180-186 °C/133,3 Pa. IpJ d° = 2·175 ° (c = 2, Äthanol).
Das-Hydrogenfumarat schmilzt bei 144-I46 0C. K ( -^5^ > = 5'57' @J D0& = -1'66 ° Cc = 2, Äthanol)
-
- 20 - '2 2 5-94
Analyse auf die Formel G26H3QUTO5 (445,606) berechnet: C 70,08 %, H 8,82 %, N 3,14 %\ gefunden: C 70,48 %, H 8,89 %, Έ 3,10 %.
Beispiel 8
Herstellung von D-(+)-2-Benzyl-2-(2'-diäthylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2.1)heptan
.Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3>9 g (0,1 Mol) Iiatriumamid, 24,4 g (0,1 Mol) D-(+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)-heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) i-Diäthylamino-2-chloräthan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 29,9 g (87 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 157-163 °C/53,3 Pa; /ÖL_7 p° = +3,48 ° (c ώ 2, Äthanol),
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 126,5-130,5 0C. jptj p° = +2,6 ° (c = 1, Äthanol).
Analyse auf die Formel C27H41IIO5 (459,633) berechnet: C 70,55 %t H 8,99 %, N 3,05 %\ gefunden: C 70,74 %, H 9,12 %, Έ 3,09 %.
Beispiel 9
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-(3'-morpholino-propoxy)- -1,7., 7-trimethyl -bicyclo (2.2.1 )heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 24,4 g (0,10 Mol) (+)-2-Benzyl-1,7,7· -trimetEyl^-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol und 18,0 g (0,11 Mol) 1-Chlor-3-morpholino-propan verwendet. Ausbeute: 30,57 g (82,3 %).
225
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 76-78 C. .Analyse auf die Formel G2QE.^0^ (487,62): berechnet: C 68,96 %, H 8,48 %, U 2,87 %\ gefunden: C 68,26 %, H 8,40 %, H 2,84 %.
Beispiel 10
Herstellung von (+)-2-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2-(4!'-methoxy-phenyl)-1-,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Uatriumamid, 26,0 g (0,1 Mol) (+)-2-(4'-Methoxy-phenyl)-bicyclo(2.2.i)heptan-2- -ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dirnethylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 26,8 g (77,5 %).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 148-149 0C. Analyse auf die Formel C2gH gNOg (461,6O6) berechnet: C 67,65 ^, H 8,52 %', Έ 3,03 %; gefunden: C 67,6 %, H 8,48 %t N 3,00%.
Beispiel 11
Herstellung von (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-2-(3'-dimethylaminopro'poxy)-1,7,7-trimethyl-bic3'"clo(2.2.1 )heptan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 27,9 g (0,1 Mol) (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 13,4 g (0,1 Mol) 1-Dimethylamino-3- -chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines viskosen Öls 32,5 g (89,3 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 171-173 °C/46,7 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 145-146 0C Tf ( Oktanol \ r> ca A ^ Wasser ; = ^*'04*
- 22 -
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Analyse auf die Formel C26H38C1 N°5 (480,06) berechnet: C 65,05 %, H 7,98 %, Cl 7,39 %, N 2,91 %\ gefunden: C 64,90 %, H 8,04 ^, Cl 7,24 %, H2,83 %.
Beispiel 12
Herstellung von (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-2-(2'-dimethylaminoäthoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1 )heptan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) ITatriumamid, 27,9 g (0,1 Hol) (+)-2-(p-Chlor-benzyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.1)heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) 1-Diäthylamino-2- -chlor-äthan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben viskosen Öls 35,4 g (93,7 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 162-167 °C/26,7 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 110-112 0C. v / Oktanol \ _ r rA
Analyse auf die Formel C27H40ClHO5 (494,08) berechnet: C 65,54 %, H 8,16 %K Cl 7,17 %, N 2,83 %\ gefunden: C 65,12 %, H 8,31 %, Cl 7,08 %, Ή 2,77 %.
Beispiel 13
Herstellung von (+)-2-/J3'-Dirnethylamino-2'-methyl)-propoxy_7-2-(p-chlorphenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Satriumamid, 26,5 g (0,1 Mol) (+)-2-(p-Chlor-phenyl)-1i7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.i)heptaii-2-ol und 16,5 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-methyl-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben 01s 32,3 g (88,7 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 154-158 °C/26,7 Pa.
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Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 159,5-162,5 0C. Tr ( Oktanol > _ ο /7 K ( ; 247
Analyse auf die Formel C26H38ClNO5 (480,06) berechnet: C 65,05 %, H 7,98 %, Cl 7,38 %, N 2,91 %\ gefunden: C 65,30 %, H 8,15 %t Cl 7,38 %, N 3,03 %.
Beispiel 14
Herstellung von (+)-2-(3f-Dimethylaminopropo3:y)-2-phenyl- -1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,6 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,04 g (0,1 Mol) (+)-2-Phenyl-1,7,7-trimethyl-bicycio(2.2.1)heptan- -2-öl. und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben Öls 28,6 g (90,64 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 157-160 0C/160 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 169,5-171,5 0C. Analyse auf die Formel C25H37NO5 (431,58) berechnet: C 69,58 %, H 8,64$, N 3,24 %; gefunden: C 69,65 %, H 8,38 %, N 3,18 %.
Beispiel 15
Herstellung von (+)-2-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-2-phenyl- -1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
3,9 g (0,1-Atom) Kalium werden in 100 ml wasserfreiem Xylol eingewogen. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 100 0C unter intensivem Rühren mit 23,04 g (0,1 Mol) (+)- -2-Phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-2-ol umgesetzt. (Das Aufhören der Wasserstoffentwicklung weist darauf hin, daß die Reaktion beendet ist.) Das Rühren wird fortgesetzt, eine Lösung von 10,3 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-2-chloräthan in 30 ml wasserfreiem Xylol wird zuge-
225 942
.geben und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 100 0C gerührt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und mit einer Lösung von 15g (0,1 Mol) Weinsäure in 80 ml Wasser (oder mit einer 0,11 molaren wäßrigen Salzsäurelösung) extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird unter Kühlen bei 0-5 C mit einer 20 %igen wäßrigen Kaiiumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht (pH 10). Die ausgeschiedene ölige Base wird mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck einer fraktionierten Destillation unterworfen oder ohne Reinigung in ein Salz überführt. Es v/erden in Form eines mattgelben Öls 25,2 g (83,6 %) der Titelverbindung erhalten. Siedepunkt: 131-135 °0/26,7 Pa.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 180-182 0C. Analyse.auf die Formel C24H35NO5 (417,55) berechnet: C 69,03 %, H 8,45 %, . N 3,35 %i gefunden: C 69,05 %, H 8,59 %, K" 3,44 %.
Beispiel 16
Herstellung von (+)-2-(3f-Diäthylaminopropoxy)-2-phenyl- -1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Mari verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,04 g (0,1 Mol) (+)-2-Phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.i)heptan- -2-0I und 16,4 g (0,11 Mol) i-Diäthylamino-3-chlor-propan verwendet. Ausbeute: 23,5 g (68,4 %) ·
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei I6O-I63 0C. Analyse auf die Formel C27H41NO5 (459,63) berechnet: C 70,55 %, H 8,99 %, N 3,05 %'\ gefunden: C 70,58 %, H 8,95 %, N 3,05 %.
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Beispiel 17
Herstellung von (+)-2-(2 f-Diäthylaminoäthoxy)-2-(2 ' '-thienyl)-! ,7, 7-trimethyl-bicyclo (2.2.1 )heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,10 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,10 Mol) (+)-2-(2'-Thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)-heptan-2-ol und 14,9 g (0,11 Mol) i-iJiäthylamino-2-chlor- -äthan verwendet. Ausbeute: 27,'4 g (81,7 %).
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 132,5-135,5 0C.
iV K Wasser ; " Ί>Ί^
Analyse auf die Formel C24H37NOnS (451,61) berechnet: C 63,83 #, H 8,25 %, N 3,10 %, S 7,10 %\ gefunden: C 64,10 %, H 8,27 %, N 3,15 %, S 7,05 %.
Beispiel 18
Herstellung von (+)-2-(3'-Dimethylamino-propoxy)-2-(2·'-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, "mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,6 g (0,1 Mol (+)-2-(2·-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)-heptan~2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dimethylamino-3-chlor- -propan verwendet. Ausbeute: 30,7 g (95,6.%), Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 147-149 0C.
v Wasser ; " ''1^*
Analyse auf die Formel C23H3^NO5S (437,61)
berechnet: C 63,13 %, H 8,06 %, N 3,20 %, S 7,32 %;
gefunden: C 63,45% H 8,20 %, N 3,14 %, S 7,36 %.
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Beispiel 19
Herstellung von (+)-2-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2-(2l-thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 3,9 g (0,1 Mol) Natriumamid, 23,6 g. (0,1 Mol) (+)-2~(2'-Thienyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)-heptan-2-ol und 16,46 g (0,11 Mol) i-Diäthylainino-3-chlor- -propan verwendet. Ausbeute: 32,4 g (96,6 %), Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 113-115 0C. Analyse auf die Formel C25H33HO5S (165,66) berechnet: C 64,48 %, H 8,44 %, N 3,01 %, S 6,88 %; gefunden: C 64,25 %, H 8,64 %, U 3,04 %, S 6,80 %.
Beispiel 20
Herstellung von (+)-2-Dimethylaminoäthoxy-2-phenyl-1,7,7- -trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
60 ml v/asserfreier Äther und 3,3 g fein geschnittenes Lithium werden in einen mit.einem Rührer versehenen, mit Stickstoff gefüllten Kolben vorgelegt. Dem Gemisch werden unter Kühlen 1-*2 ml von 31,3 g (0,2 Mol) Brombenzol zugegeben. Die v/eitere Menge des Brombenzols wird mit 60 ml wasserfreiem Äther verdünnt mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, daß das Reaktionsgemisch ständig beim Sieden gehalten wird. Hach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wird das überschüssige Lithium abfiltriert. Die Lösung wird mit einer Lösung von 27,4 g (0,18 Mol) (±)-1,7,7-Trimethyl-bicyclo(2.2.i)heptan-2~on in 50 ml wasserfreiem Äther unter Sieden zwei Stunden lang umgesetzt, wonach eine Lösung von 18,54 g (0,198 Mol) 1-Dimethylamino-2-chloräthan in 20 ml wasserfreiem Äther zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden
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lang unter Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktion vollständig abläuft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und mit Wasser mehrmals neutral gewaschen. Es wird eine Lösung von 20,88 g (0,18 Mol) Fumarsäure in 200 ml Wasser zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 68,9 g (91,7 %) des (+)-2-Dimethylamino-äthoxy~2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan-hydrogenfumarats erhalten. F.: 180-182 0C.
Analyse auf die Formel C24H35NO5 (417,55). berechnet: C 59,03 %, H 8,45 %, N 3,35 %\ gefunden: C 68,93 %, H 8,40 °/o, Ή 3,27 %.
Beispiel 21
Herstellung von (+)-2-Benzyl-2-^'-(IT-cyclohexyl-lJ-niethyl)- ~amino-propoxy_7-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
Man verfährt'wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 24,4 g (0,1 Mol) (+)-2-Benzyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2,2.1) heptan-2-ol und 41,5 g (0,11 Mol) i-(N-Cyclohexyl-N-methyl)- -amino-3-chlor-propan und als Lösungsmittel 140 ml wasserfreies Toluol und 60 ml wasserfreies Dimethylformamid verwendet. Ausbeute: 37,56 g (94,7 ^). Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 186 0C (Zersetzung).
Analyse auf die Formel C31IiO5 (513,73) berechnet: C 72,48 %, H 9,22 %, Ή 2,73 %; gefunden: C 72,50 %, H 9,31 %> B" 2,70 %.
Beispiel 22
Herstellung von (+)-2-(p-Methoxy-phenyl)-2-(3'-dimethylaminopropoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo(2.2.1)heptan
a) Aus 4,8 g (0,2 g-Atom) Magnesiumspäneri und 37,4 g (0,2 Mol) 4-Bromanisol wird in 60 ml wasserfreiem Äther'ein
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Grignard-Reagens hergestellt, welches mit einer Lösung von 30 g (0,2 Mol) ( + )-1,7,7-Trimethyl-bicyclo(2.2.i)heptan-2- -on in 20 ml wasserfreiem Äther umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden lang gerührt und das Grignard-Komplex mit einer Lösung von 26 g Ammoniumchlorid und 80 ml eiskaltem Wasser zersetzt. Die ätherische Lösung wird getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch eine fraktionierte Destillation gereinigt. Es werden 43>9 g (+)~2-(p-Methoxy-phenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.i)heptan-2-ol erhalten. Ausbeute: 84,4 %·
Der Siedepunkt des erhaltenen farblosen viskosen Öls mit einem charakteristischen Geruch beträgt 155-165 °C/173 Pa.
b) Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff eine mit Benzol gebildete, 50 %ige Suspension von 7,8 g (0,1 Mol) Hatriumamid, 26,03 g (0,1 Mol) (i)-2-(p-Methoxy-phenyl)-1,7,7-trimethyl-bicyclo-(2.2.i)heptan-2-ol und 13,4 g (0,11 Mol) 1-Dirnethylamino- -3-chlor-propan verwendet. Es werden in Form eines mattgelben viskosen Öls 29,7 g (85,96 %) der Titelverbindung erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats beträgt 149-151 0C.
Analyse auf die Formel C2^ELgNOg (461,6) berechnet: C 67,76 %, H 8,52 %t Έ 3,03 %\ gefunden: C 68,01 %, H 8,61 %, Έ 3,11 %.
Beispiel 23 '
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
- 29 - 2 2 5 9 4
Komponente · Menge, mg/Tablette
Wirkstoff der allgemeinen Formel I ' 25,0
Maisstärke 97,0
Polyvinylpyrrolidon 175,0
Magnesiumstearat 3*0
Gesamtgewicht: 300,0 Wirkstoffgehalt: 25,0
Ein Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit einer 10-15 folgen wäßrigen Polyvinyl pyrrolidonlb'sung angefeuchtet, granuliert und bei 40-45 0G getrocknet. Das Granulat wird nach erneutem Trocknen mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 24
Es werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge Formel I , mg/Dra geekern
Wirkstoff der allgemeinen 25,0
Maisstärke 245,0
Gelatine 8,0
Talk 18,0
Magnesiumstearat Gesamtgewicht: 4,0
Wirkstoffgehalt: 300,0
25,0
Ein Gemisch aus dem Wirkstoff und der Maisstärke wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung angefeuchtet, durch Sieben granuliert und bei 40-45 0C getrocknet. Das trockene Granulat wird wieder filtriert, mit dem Talk und dem Magsesiumstearat homogenisiert und zu Drageekernen gepreßt.
- 30 -
- 30 - 2 2 5 S A
Beispiel 25
Es werden Dragees folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge, mg/Drageekern
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 50,0 Milchzucker 94,0
Polyvinylpyrrolidon 4,0
Magnesiumstearat ' 2,0
Gesamtgewicht: 150,0 Wirkstoffgehalt: 50,0
Das Granulat wird analog zum Beispiel 24 hergestellt. Die Drageekerne werden in an sich bekannter V/eise mit einer aus Zucker und Talk bestehenden Schicht überzogen. Das fertige Dragee wird mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 26
Es werden Gelatinekapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge, mg/Kapsel
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 25,0 Maisstärke 265,0 mg
TR Aerosil 6,0
Magnesiumstearat 4,0
Gesamtgewicht: 300,0 Wirkstoffgehalt: 25,0
Die Komponenten v/erden miteinander vermischt, homogenisiert und in Gelatinekapsel geeigneter Größe gefüllt.
Beispiel 27 . '
Herstellung von Injektionen mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg
Zusammensetzung der Injektion:25,0 mg Wirkstoff in 1 ml zweimal des till I

Claims (6)

  1. - 31 - 2 2 5 9 4 2
    Erfindungsanspruch: . .
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
    1 2
    R und R gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander CL ,- Alkylgruppen oder CU r Cycloalkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthalten kann, wobei das letztere Stickstoffatom gegebenenfalls einen CL ^ Alkyl-, Benzyl- oder Phenylsubstituenten tragen kann;
    R eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenoder C1 ο Alkoxy-Substituenten substituierte Phenyl-, Phenyl-(C. ^-alkyl)- oder Thienylgruppe bedeutet,
    A . eine 2-5 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt und
    /-,/v eine Valenzbildung von c^ -oder ß-Konfiguration ist, und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin
    3 R die obige Bedeutung hat und R ein Alkalimeta.ilatom, ein Erdalkalimetallatom oder.eine Gruppe der allgemeinen Formel X-Me- bedeutet - worin X Halogen und Me ein Erdalkalimetallatom ist - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, umsetzt, worin
    1 ?
    Y für Halogen steht und A, R und R die obige Bedeutung haben oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin
    R die obige Bedeutung hat,- mit einem zur Einführung
    der R -Gruppe geeigneten Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, worin
    - 32 -
    -32- '225942
    R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt oder c) das 1,7,7-Trimethyl-bicyclo(2.2..i)heptan-2-on der Formel V mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt, einen erhaltenen Komplex ersetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R die obige Bedeutung hat, mit einem zur Einführung
    der R -Gruppe geeigneten Mittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz überführt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat der allgemeinen Formel I in die optisch aktiven Isomere zerlegt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ' als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, worin R ein natrium- oder Lithiumatom ist und R die im Punkt 1 angegebene Bedeutung hat.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als zur Einführung der R -Gruppe geeignetes Mittel ein Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, ein Alkalimetallamid, vorzugsweise Natriumamid oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Kalium, verwendet.
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3> gekennzeichnet . dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur
    zwischen,-10 0C und 200 0C, vorteilhaft bei 10 bis 100 0C durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als metallorganische Verbindung eine Natrium-, Lithium-
    . oder Grignard-Verbindung verwendet.
    - 33 - 2 2 5 9 4
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Isolierung, in dem bei ihrer Herstellung entstandenen Reaktionsgemisch mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt.
    Hierzu 1 Seite Zeichnungen
    - 34 -
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