DK150197B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150197B DK150197B DK286480AA DK286480A DK150197B DK 150197 B DK150197 B DK 150197B DK 286480A A DK286480A A DK 286480AA DK 286480 A DK286480 A DK 286480A DK 150197 B DK150197 B DK 150197B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mole
- preparation
- cyclohexane
- yield
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Description
i 150197 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, 2-sub-stituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternært ammoniumderivat deraf. Dis-5 se forbindelser har værdifulde terapeutiske virkninger.
Det er kendt, jfr. DE-offentliggørelsesskrift nr. 26.09.017, at visse basiske 2-arylsubstituerede cy-cloalkanoximethere har spasmolytiske, nicotin- og tetra-benazinantagonistiske samt pentatetrazolantispasmodiske 10 egenskaber. Disse kendte forbindelser angives endvidere at have lokalanæstetiske virkninger, men de er ikke anal-getisk virksomme.
En sådan analgetisk virkning har imidlertid de her omhandlede forbindelser, som har den almene formel
= - * - 0 - A - χ (D
20 · R3 - CH
R
hvor A betyder ligekædet eller forgrenet alkylen med 2-4 carbonatomer, R og R^ hver især betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller de danner sammen med det til- 25 stødende nitrogenatom en piperazinring, som er substitu- 2 eret med alkyl med 1-3 carbonatomer eller benzyl, R og 3 R hver især betyder et hydrogenatom, eller de danner 4 sammen en valensbinding, R betyder alkyl med 1-10 carbonatomer eller vinyl, og n er 4 eller 5.
30 De hidtil ukendte oximethere med den almene for mel (i) omfatter naturligvis også alle deres mulige ste-reoisomere og blandinger deraf.
Foretrukne repræsentanter for de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) er sådanne, hvor 35 r og R^ hver især betyder methyl eller ethyl, eller R og R^· hver især betyder methyl eller ethyl, eller R og R^-danner sammen med det tilstødende nitrogenatom en N- 2
O
2 150197
-benzylpiperazinyl- eller N-methylpiperazinylring, og R
2 og R betyder hver især et hydrogenatom, eller de danner 4 sammen en valensbinding, og R betyder ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heptyl eller vinyl, A betyder ethy-5 len, propylen eller isobutylen, og n er 4, samt de phar-maceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser.
Udtrykket "alkyl" omfatter ligekædede eller forgrenede, mættede aliphatiske carbonhydridgrupper, f.eks.
10 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl og n-butyl. Udtrykket "alkylen" omfatter ligekædede eller forgrenede aliphatiske carbonhydridgrupper med 2 frie valensbindinger, f.eks. ethylen, propylen, butylen og isobutylen.
Den omhandlede analogifremgangsmåde til fremstil-15 ling af 1-aminoalkoximino-cycloalkaner med den almene formel (I) eller et syreadditionssalt eller quaternært ammoniumderivat deraf er karakteriseret ved, at man omsætter enten a) en cycloalkanon eller cycloalkanthion med den almene 20 formel ^ (CH2)n C=Y (Ila) C - R^
25 3 I
R - CH
i4 2 3 4 hvor R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder et oxygen- eller svovlatom, med et hydroxy1-30 aminderivat med den almene formel
R
H,N - O - A - (Illa)
V
hvor R, R1 og A har den ovenfor anførte betydning, eller 35
O
3 150197 b) en cycloalkanonoxim med den almene formel (C^- ^ C = NOH (Ilb) R2 5 I o
HC - R
U
R
2 3 4
hvor R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, med en aminohalogenforbindelse med den almene formel 10 R
Hal - A - nf (mb)
V
hvor R, R1 og A har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder et halogenatom, i nærværelse af et basisk 15 kondensationsmiddel, og en fri base med den almene formel (I) om ønsket omdannes til et syreadditionssalt eller quaternært ammoniumderivat, eller den frie base med den almene formel (I) om ønsket frigøres fra sit salt eller sit quaternære ammoniumderivat.
20 Forbindelserne med den almene formel (Ila) kan fremstilles ved omsætning af en cycloalkanon med et ali-phatisk aldehyd eller med et alkylhalogenid på kendt måde, jfr. Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 830-6; Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas _5, 481-503 (1967) ; Helv. Chim. Acta .24, 209 25 (1964).
Forbindelser med den almene formel (Illb) kan fremstilles ved den.metode, som er beskrevet i J. Pharm.
Sci. J58, 138-140 (1969) .
Forbindelser med den almene formel (Illa) er 30 kendte og kommercielt tilgængelige.
Omsætningen af forbindelserne med den almene formel (Ila, Ilb) og (Illa, Illb) gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, som er kemisk indifferent overfor reaktanterne, eller 35
O
4 150197 i en blanding af sådanne opløsningsmidler. Indifferente opløsningsmidler indbefatter f.eks. alkanoler, fortrinsvis ethanol, pyridin, alkylpyridiner, triethylamin, -benzen og dets homologer, f.eks. toluen, xylen og cresol, 5 ethere, f.eks. tetrahydrofuran, dibutylether, dimethyl- formamid, dimethylacetamid eller blandinger af vilkårlige af disse.
For at hjælpe på omsætningen af forbindelserne med den almene formel (Ila, Ilb) og (Illa, Illb) anvendes der et basisk kondensationsmiddel. Afhængigt af udgangsforbindelserne kan et alkalimetal, hensigtsmæssigt natrium, et alkalimetalamid, hensigtsmæssigt natriumamid, et alkalime-talhydroxid, hensigtsmæssigt natriumhydroxid, eller organiske baser, f.eks. pyridin, picolin og triethylamin, an-15 vendes som kondensationsmidler.
Omsætningen gennemføres indenfor et bredt temperaturinterval, f.eks. fra 25°C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur mellem 70°C og 130°C.
20 Forbindelser med den almene formel (I) fremstillet ifølge opfindelsen, kan om ønsket omdannes til et terapeutisk acceptabelt syre additions s alt eller et quatemært ammoniumderivat på kendt måde. Til fremstillingen af sådanne syreadditionssalte kan der f.eks. anvendes hydrohalogenidsyrer, 25 svovlsyre, maleinsyre, phosphorsyre, citronsyre, vinsyre, eddikesyre, propionsyre, fumarsyre og methansulfonsyre. Til fremstilling af quaternære ammoniumforbindelser får forbindelserne med almene formel (I) lov til at reagere med alky lhalogeni der, dialkylsulfater eller methansulfonsyreestere, 30 som er egnede til quaternisering. De quaternære derivater dannes således fortrinsvis med alkylhalogenider eller dialkylsulfater med 1-6 carbonatomer, specielt 1-4 carbonatomer, i hver alkyldel.
Ifølge undersøgelser har forbindelserne med den al-35 mene formel (I) vist sig at være biologisk aktive ved flere forskellige forsøg. Af disse biologiske effekter er de mest 5 0 150197 signifikante en hæmmende virkning på nicotindødelighed, en lokalanæstestisk virkning og en analgetisk virkning, som for visse forbindelsers vedkommende komplementeres af en antihypertensiv (en hypotensiv), en MES-(en maximum elek-5 trochok) og en tetracorspasmehæmmende, ulcushæmmende og motilitetshæmmende virkning.
Den akutte toxicitet af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er blevet bestemt på hvide mus af begge køn med en vægt på 18-24 g og hørende til stam-10 men CFLP. Indgift sker med en oral eller en intraperito-neal dosis på 20 ml/kg. Efter behandlingen holdes dyrene under observation i 4 dage. Toxicitetsdata bestemmes ved en grafisk metode og er anført i tabel I: 15 Forbindelse LD-n/mg/kg/ ifølge ek- - · sempel i.p._per os.
1 135 580 3 100 430 4 110 400 20 5 240 1.300 7 330 1.600 8 230 1.450 9 200 3.000 10 160 1.800 25 14 310 1.600 15 200 3.000 16 . 270 3.000 Hæmningen af nicotindødeligheden bestemmes på mus 30 ved den metode, som er beskrevet af C. A. Stone et al.: '
Arch. Intern. Pharmacodynamie 117, 419 (1958). Resultaterne er anført i tabel II: 35
O
6 150197
Forbindelse Εϋςη/ρ.ο./ Terapeutisk
ifølge DU
eksempel_mg/kg_index_ 7 155 10,0 15 190 16,0 5 16 150 17,6 14 70 22,0 9 150 20,0 cc-cyclohexyl-a-phe- .
nyl-l-piperidinpro- ' 10 panol-dihydrochlorid "Artane"® LD50
Terapeutisk index = ^— "D50 15
Den lokalanæstetiske virkning er undersøgt på ischiasnerven i rotter ved hjælprved den metode, som er beskrevet af A. P. Truant og S. Wiedling, Acta Chirurg. Scand.
116, 351 (1958) . Lidocain tjener som referenceforbindelse.
2Q Antallet af dyr, som udviser typisk motorisk lammelse, og længden af varigheden af denne virkning noteres.
I nedenstående tabel III er den relative aktivitet i forhold til lidocain og virkningsvarigheden ved en indgift af lidocain i en koncentration på 0,25 % anført.
25
Forbindelse EC5q Relativ Varighed ifølge (minutter) eksempel_% kone. aktivitet 0,25 % 4 0,15 1,13 31 9 0,25 0,76 64 30 Lidocain 0,19 1,00 24 EC_. Lidocain
Relativ aktivitet = ^ forbindei3e 35 7 0 150197
Den analgetiske virkning er undersøgt på mus ved den metode, som er beskrevet af R. Koster, M. Anderson, E. J. de Beer, Fred. Proc. 18, 412 (1959). Resultaterne er opsummeret i tabel IV: 5
Forbindelse ED™, , Terapeutisk ifølge vp* ‘ eksempel_mg/kg _index_ 1 320 5 8 290 5 10 9 500 6 5 250 5,2 3 45 9 10 140 13,0 16 200 15,0 15
Den hypotensive virkning af de hidtil ukendte forbindelser er afprøvet på anæstiserede katte. Indgivet i doser på 3 og 5 mg/kg resulterer forbindelsen ifølge ek- 20 sempel 7 i en forlanget blodtrykssænkning på 40 mm Hg. Forbindelsen har tillige en noradrenalinantagonistisk virkning (i.v. ED50 = 2,3 mg/kg) og isoproterenolantagonistisk virkning (i.v. ED5q = 2,5 mg/kg). Foruden sin alpha- og beta-receptorblokerende virkning nedsætter den virkningen på carotid-25 occlusionsrefleksen. Den har ingen indflydelse på den ortho- statiske hypotension. Afprøvet oralt på vågne rotter med normal spændthed resulterer denne forbindelse i en dosis på 100 mg/kg i en blodtrykssænkning på 13 mm Hg.
Ovenstående data viser, at forbindelserne ifølge op-30 findelsen tillige overraskende udviser analgestiske og hypotensive virkninger.
Forbindelserne med den almene formel (I) og terapeutisk acceptable syreadditionssalte eller quaternære ammoniumderivater deraf kan formuleres under anvendelse af de addi-35 tiver og/eller bærerstoffer og/eller hjælpestoffer, som almindeligvis anvendes i pharmacien, ved standardteknik.
O
8 150197 Sådanne præparater kan først og fremmest anvendes som an-tiparkinsonmidler, lokalanæstetica og analgetica.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer tillige ovenstående pharmaceutiske præparater, som kan være 5 formuleret i fast form, f.eks. tabletter, kapsler eller overtrukne piller, eller flydende form, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Bærerstofferne kan være sådanne, som almindeligvis anvendes i pharmacien, f. eks. stivelse, magnesiumstearat,calciumcarbonat , alginsyre, 10 vand og polyethylenglycol. Præparaterne kan tillige inde holde egnede additiver, f.eks. emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, sønderdelingsmidler og puffere.
En enhedsdosis af et pharmaceutisk præparat ifølge opfindelsen indeholder almindeligvis fra 1-500 mg af en for-15 bindelse med den almene formel (I) eller et syreadditionssalt eller quaternært ammoniumderivat deraf. Den daglige orale dosis er fra ca. 1 til ca. 100 mg/kg.
Opfindelsen skal illustreres yderligere ved hjælp af de følgende eksempler, som er af en ikke-begrænsende 20 karakter.
Eksempel 1
Fremstilling af 2-n-butyl-l-(2'-dimethy laminoethc xy-imino)-cyclohexan.
25 En opløsning af 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclo- hexanonoxim i 200 ml vandfrit toluen sættes under kontinuerlig omrøring til en suspension af 2,4 g. (0,1 mol) natri-umhydrid i 50 ml vandfrit toluen, og blandingen tilbagesvales i 2 timer. Derefter sættes 11,8 g (0,11 mol) 1-di- · 30 methylamino-2-chlorethan til reaktionsblandingen. Efter til bagesvaling i 6 timer afkøles blandingen til stuetemperatur, vaskes med vand og ekstraheres med en opløsning af 15 g (0,1 mol) vinsyre i 100 ml vand eller med en opløsning af saltsyre indeholdende 0,11 mol saltsyre. Derpå gøres opløs-35 ningen alkalisk til en pH-værdi på 10 med koncentreret ammoniumhydroxid. Den base, som udskilles som en olie, ekstra- 9 150197 0 heres med dichlormethan. Efter afdestillering af opløsningsmidlet fraktioneres remanensen under vakuum. Udbytte 18,5 g (76,9 %) bleggul olie.
Kp.: l07-108°C/53;32 Pa.
5 Hydrogenfumarat, smp.: 68-69wC.
Analyse for ci8H32i,2°5:
Beregnet: C = 60,65%, H = 9,05%, N = 7,36%.
Fundet: C = 60,17%, H = 9,44%, H = 7,40%.
10
Eksempel 2
Fremstilling af 2-n-butyl-l-(21-diethylaminoethoxy-imino)-cyclohexan.
Der gås frem som i eksempel 1 beskrevet, idet der 15 og anvendes 14,9 g.· (0,11 mol) l-diethylamino-2-chlorethan i stedet for l-dimethylamino-2-chlorethan. Udbytte 19,3 g (72,1 %) bleggul olie.
Kp.: 114-115°C/40,0 Pa.
Hydrogenfumarat, smp.: 73-74,5°C.
20 Analyse for C20H36N2^5·
Beregnet: C = 62,47%, H = 9,43%, ti = 7,28%.
Fundet: C = 62,30%, H = 9,44%, II - 7,31%.
Eksempel 3 25 Fremstilling af 2-n-butyl-l-(3'-dimetnylaminopropoxy- imino)-cyclohexan.
Der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, idet der dog anvendes 13,3 g (0,11 mol) l-dimethylamino-3--chlorpropan i stedet for l-dimethylamino-2-chlorethan.
30 Udbytte 17,0 gr (68,5%) bleggul olie.
Kp.: 114-115°C/40,0 Pa.
Hydrogenfumarat, smp.: 73-75°C.
Analyse for C19H34N2°5:
Beregnet: C = 61,59%, II = 9,25%, li = 7,66%.
35 Fundet: C = 61,70%, H 9,40%, N = 7,52%.
150197 ίο o
Eksempel 4
Fremstilling af 2-n-butyl-l-(2l-methyl-3'-dimethyl-aminopropoxyimino)-cyclohexan.
Der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde, 5 idet der dog anvendes 16,5 g (0,11 mol) dimethylamino- isobutylchlorid i stedet for l-dimethylamino-2-chlorethan.
Udbytte 18,7 g (69,8%) bleggul olie.
Kp.: 115-117°C/26,66 Pa.
Hydrogenfumarat, smp.: 120-121°C.
10 Analyse for C20H35N2°5:
Beregnet: C = 62,47%, H = 9,43%, N = 7,28%.
Fundet: C = 62,6 %, H = 9,79%, N = 7,27%.
Eksempel 5 15 Fremstilling af 2-n-butyl-l-[31-(4"-benzylpiper- azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
En opløsning af 16,9 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclo-hexanonoxim i 100 ml vandfrit toluen sættes dråbevis til en suspension af 2,4 g. (0,1 mol) natriumhydrid i 100 ml 20 vandfrit toluen. Blandingen tilbagesvales i 2 timer, hvorefter en opløsning af 27,8 g (0,11 mol) 1-(N-benzylpiper-azinyl)-3-chlorpropan i 50 ml vandfrit toluen tilsættes.
Efter tilbagesvaling i 12 timer afkøles reaktionsblandingen og rystes med en opløsning af 35 g vinsyre i 150 ml vand.
25 Den vandige fase gøres alkalisk til en pH-værdi på 10 med ammoniumhydroxid. Efter ekstraktion med dichlorethan fjernes opløsningsmidlet, og den tilbageblivende base omdannes til et salt. Udbytte 27,5 g (71,6%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 200-202°C.
30 Analyse for
Beregnet: C = 62,72%, H = 6,90%, N = 6,89%.
Fundet: C = 62,70%, H = 6,68%, N = 6,82%.
35 11 150197 o
Eksempel 6
Fremstilling af 2-n-butyl-l-[3*-(4"-methylpiper-azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås frem som i eksempel 5 beskrevet, idet der 5 dog anvendes 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)--3-chlorpropan i stedet for 1-(N-benzylpiperazinyl)-3--chlorpropan. Udbytte 28,0 g (92,4%). Dihydrogenfumarat, smp.: 199-202°C. Analyse for ^gH^^Og.
Beregnet: C = 57,64%, H = 8,00%, N = 7,75%.
10 Fundet: C = 57,46%, H = 8,10%, N = 7,74%.
Eksempel 7
Fremstilling af 2-butylidsn-l-[31 -(4"-methylpiper-azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
15 Et natriumsalt fremstilles ud fra 3,9 g (0,1 mol) natriumamid og 16,8 g.· (0,1 mol) 2-butyliden-cyclohexanon-oxim i et toluenmedium, og dette salt får lov at reagere med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan. Derefter gås der frem på den i eksempel 1 bekrevne 20 måde. Udbytte 25,2 g' (83,4%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 195-197°C.
Analyse for C26H4A09 =
Beregnet: C = 57,89%, H = 7,66%, N = 7,78%.
Fundet: C = 57,65%, H = 7,52%, N = 7,70%.
25 o
Dihydrogentratrat, smp.: 72-73 C.
Analyse for C26H45N30:
Beregnet: C = 51,39%, H = 7,46%, N = 6,92%.
Fundet: C = 51,17%, H = 7,39%, N = 6,87%.
30 Dihydrochlorid, smp.: 184-186°C
Analyse for C18H35C12N30·
Beregnet: C = 56,83%, H = 9,26%, Cl = 18,64%, N = 11,05%.
Fundet: C = 56,68%, H = 9,11%, Cl = 18,60%, N = 11,00%.
35 0 12 150197 1,1,4-Trimethyl-4-[3' - (2"-butyliden-l,,-cyclohexy liden) --oxypropyl]-piperazinodiiodid, smp.: 269-271°0.
Analyse for C2oH39N3OI2:
Beregnet: C = 40/62%, II = 6,64%, N = 7,11%, X = 42,92%.
5 Fundet: C = 41,01%, H = 6,82%, N = 7,10%, I = 43,10%.
Eksempel 8
Fremstilling af 2-butyliden-[3'-(4"-benzylpiper-azinyl)-propoxyiroino]-cyclohexan.
10 Der gås ud fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 16,8 g' (0,1 mol) 2-butylidencyclohexanonoxim og 27,8 g: (0,11 mol) 1-(N-benzylpiperazinyl)-3-chlorpropan og gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde. Udbytte 26,7 g (67,9%).
15 Dihydrogenfumarat, smp.: 187-189°C.
Analyse for C32H45N3°9:
Beregnet: C = 62,42%, H » 7,36%, N = 6,82%.
Fundet: C = 62,30%, H = 7,50%, N = 6,78%.
20 Eksempel 9
Fremstilling af 2-pentyliden-l-[3*-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 2,4 g.· (0,1 mol) natriumhydrid, 18,2 g (0,1 mol) 2-pentylideneyclohexanonoxim og 19,5 g 25 (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan og gås frem på den i eksempel 5 beskrevne måde. Udbytte 25,8 g (79,5%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 193-195°C.
Analyse for C27H43N3°g: 30
Beregnet: C = 58,48%, H — 7,82%, N = 7,53%.
Fundet: C = 58,30%, H - 7,68%, N = 7,61%.
35 150197 0 13
Eksempel 10
Fremstilling af 2-pentyliden-l-[3*-(4"-benzylpiper-azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås frem på den i eksempel 5 beskrevne måde, 5 idet der dog anvendes 18,2 g. (0,1 mol) 2-pentylidencyclo-hexanoxim i stedet for 2-butylcyclohexanonoxim. Udbytte 25,3 g: (63,6%) .
Dihydrogenfumarat, smp.: 200-202°C.
Analyse for C^H^N^O^:
Beregnet: C = 62,93%, H = 7,52%, N = 6,67%.
Fundet: C = 62,79%, H = 7,48%, N = 6,70%.
Eksempel 11
Fremstilling af 2-propyliden-l-[31 -(4"-methylpiper-^ azinyl) -propoxyimino] -cyclohexan.
Der gås ud fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 15,4 gr (0,1 mol) 2-propylidencyclohexanoxim og 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan og gås frem på den i eksempel 5 beskrevne måde. Udbytte 24,2 g (82,5%).
^ Dihydrogenfumarat, smp.: 188-189°C.
Analyse for
Beregnet: C = 57,14%, H = 7,48%, N 7,95%.
Fundet: C = 56,85%, H = 7,25%, N 7,80%.
25 Eksempel 12
Fremstilling af 2-butyliden-l-[3'-(4"-methylpiper-azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der dannes et natriumsalt ud fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 18,2 g (0,1 mol) 2-butylidencycloheptanon-30 oxim i et toluenisk medium, og dette salt omsættes derpå med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan. Derefter gås frem som eksempel 5 beskrevet. Udbytte 29,5 g (89,1%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 213-216°C.
35 0 14 150197
Analyse for ^7^34^30^)5
Beregnet: C = 58,57%, Η = 7,82%, Ν = 7,59%.
Fundet: C = 58,25%, Η = 7,56%, Ν = 7,38%.
5 Eksempel 13
Fremstilling af 2-butyliden-l-(21-methyl-31-dime·thylarainopropoxyimino) -cyclohexan.
Der gås frem på den i eksempel 1 beskrevne måde med den forskel, at 16,8 g. (0,1 mol) 2-butylidencyclohexa-10 nonoxim og 16,5 g (0,11 mol) dimethylaminoisobutylchlorid omsættes. Udbytte 22,3 g (90,6%).
Hydrogenfumarat, smp.: 134-136°C.
Analyse for C2oH34^2°5:
Beregnet: C = 62,68%, H = 8,95%, N = 7,32%.
15 Fundet: C = 62,87%, H = 8,75%, N = 7,32%.
Eksempel 14
Fremstilling af 2-allyl-[3'-(4"-methylpiperazinyl)--propoxyimino]-cyclohexan.
20 Ud fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 15,3 g (0,1 mol) 2-allylcyclohexanonoxim dannes et natriumsalt, . som derpå omsættes med 19,5 g (0,11 mol) 1-(N-methylpiper-azinyl)-3-chlorpropan. Derefter gås frem som i eksempel 5 beskrevet. Udbytte 25,2 g. (86,1%).
25 Dihydrogenfumarat, smp.: 192-195°C.
Analyse for C2gH2gN20:
Beregnet: C = 57,24%, H = 7,30%, N = 8,01%.
Fundet: C = 57,00%, H = 7,45%, N = 8,02%.
30 Eksempel 15
Fremstilling af 2-hexyliden-l-[3(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid, 19,5 g (0,1 mol) 2-hexylidenxyxlohexanonoxim og 19,5 g.
35 (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan og gås fra på den i eksempel 5 beskrevne måde. Udbytte 28,8 g (86,1%).
150197 0 15
Analyse for C28H45W3°9 ’·
Beregnet: C = 59,24%, Η = 7,99%, Ν = 7,40%.
Fundet: C = 59,01%, Η = 8,02%, Ν = 7,36%.
5 Eksempel 16
Fremstilling af 2-octyliden-l-[3(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid og 22,3 g_ (0,1 mol) 2-octylidencyclohexanonoxim, hvorefter 10 det natriumsalt, som er dannet i et toluenmedium, omsættes med 19,5 g. (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpro-pan på den i eksempel 5 beskrevne måde. Udbytte 30,5 g (84,0%) .
Dihydrogenfumarat, smp.: 200-203°C.
15 Analyse for 0__Η..-Ν_0~: 30 49 3 9
Beregnet: C = 60,48%, H = 8,29%, N = 7,05%.
Fundet: C = 60,62%, H = 8,36%, N « 7,10%.
Eksempel 17 20 Fremstilling af 2-n-butyl-l-U'-diethylaminoethoxy- imino)-cyclohexan.
15,4 g· (0,1 mol) 2-n-butylcyclohexanon og 22,61 g (0,11 mol) diethylaminoethoxyamin-dihydrochlorid koges i nogle timer i en blanding af 15 ml vandfri ethanol og 74 ml 25 vandfrit pyridin, hvorefter blandingen inddampes under va kuum. Remamensen gøres alkalisk med en 40%'s vandig opløsning af natriumhydroxid, basen ekstraheres med dichlorethyn, hvorefter opløsningsmidlet fjernes. Udbytte 21,23 g (79,3%) bleggul olie.
30 Kp.: 114-115°C/40,0 Pa.
Hydrogenfumarat, smp.: 73-74°C.
Analyse for C^gN^:
Beregnet: C = 62,47%, H = 9,43%, N = 7,28%.
Fundet: C = 62,39%, H = 9,44%, N = 7,31%.
35
O
16 150197
Eksempel 18
Fremstilling af 2-n-butyl-l-(21-dimethylamino-ethoxyimino)-cyclohexan.
Der gås ud fra 15,4 g. (0,1 mol) 2-n-butylcyclo-5 -hexanon og 17,7 g (0,11 mol) dimethylaminoethoxyamino- ethoxyamin-dihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 20,4 g: (84,6%).
Hydrogenfumarat, smp.: 68-69°C.
10 Eksempel 19
Fremstilling af 2-n-butyl-l-(21-methyl-31-dimethyl-aminopropoxyimino)-cyclohexan.
Der gås ud fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclo-hexanon og 30,76 g (0,15 mol) dimethylaminoisobutylamin-15 -dihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne itiåde. Udbytte 20,60 g (76,8%).
Hydrogenfumarat, smp.: 120-121°C.
Eksempel 20 20 Fremstilling af 2-n-butyl-l-(3'-dimetfaylamino- propoxyimino)-cyclohexan.
Der gås ud fra 15,4 g: (0,1 mol) 2-n-butylcyclo- hexanon og 21,0 g. (0,11 mol) dimethylaminopropoxyamin--dihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrev-25 ne måde. Udbytte 20,0 g (78,8%).
Hydrogenfumarat, smp.: 73-75°C.
Eksempel 21
Fremstilling af 2-butyl-l-[3,-(4"-benzylpiper-30 azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
• Der gås ud fra 15,4 g (0,1 mol) 2-n-butylcyclo-hexanon og 37,7 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-benzyl-piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 28,9 g (75,6%).
35 Dihydrogenfumarat, smp.: 201-202°C.
O
17 150197
Eksempel 22
Fremstilling af 2-n-butyl-l-[31 -(4"-methylpiper-azinyl)-propoxyimino)-cyclohexan.
Der gås ud fra 15,4 g. (0,1 mol) 2-n-butylcyclo-5 hexanon og 31,1 g (0,11 mol) l-aminooxypropyl-4-methyl- piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 28,9 g. (95,4%).
Dihydrogenfumarat, smp.; 211-213°C.
10 Eksempel 23
Fremstilling af 2-butyliden-l-[3(4"-benzyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 15,2 g (0,1 mol) 2-butylidencyclo-hexanon og 37,7 g (0,11 mol) 1-^minooxypropyl)-4-benzyl-15 piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 30,62 g· (77,9%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 187-189°C.
Eksempel 24 20 Fremstilling af 2-pentyliden-l-[3(4"-benzyl- piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 16,6 g* (0,1 mol) 2-pentylidencyclo-hexanon og 37,7 g: (0,1 mol) 1-(aminooxypropyl)-benzylpiper- azinyl-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 be-25 skrevne måde. Udbytte 27,83 g: (70 %).
Dihydrogenfumarat, smp.: 200-202°C.
Eksempel 25
Fremstilling åf 2-allyl-l-[3'-(4"-methyl-30 piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 13,8 g. (0,1 mol) 2-allylcyclo-hexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 22,68 g: (77,5%).
35 Dihydrogenfumarat, smp.: 194-196°C.
0 18 150197
Eksempel 26
Fremstilling af 2-butyliden-l-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 15,2 g: (0,11 mol) 2-butylidencyclo- 5 hexanon og 31,1 g; (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 27,7 g. (91,7%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 197-198°C.
10 Eksempel 27
Fremstilling af 2-butyliden-l-E 31 — (4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cycloheptan.
Der gås ud fra 16,6 g. (0,1 mol) 2-butylidencyclo-heptanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methyl-15 piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 28 g (84,5%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 215-217°C.
Eksempel 28 20 Fremstilling af 2-pentyliaen-l-[3^"-methyl- piper azinyl) -propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 16,6 g. (0,1 mol) 2-pentylidencyclo-hexanon og 31,1 g (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methyl-piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 25 beskrevne måde. Udbytte 28,4 g. (87,5%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 194-196°C
Eksempel 29
Fremstilling af 2-propyliden-l-[31 -(4"-metnyl-30 piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 13,8 g. (0,1 mol) 2-propylidencyclo-hexanon og 31,1 g: (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methyl- piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 22,99 g: (78,4%).
35 Dihydrogenfumarat, smp.: 189-190°C.
19 150197 0
Eksempel 30
Fremstilling af 2-butyliden-l-[3'-(4"-methyl-piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
Der gås ud fra 16,8 g. (0,1 mol) 2-butylidencyclo-5 hexathion og 31,1 g: (0,11 mol) 1-(aminooxypropyl)-4-methyl- piperazin-trihydrochlorid og gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde. Udbytte 21 g: (70,3%).
Eksempel 31 10 Fremstilling af 2-butyliden-l-[31-(4"-methylpiper- azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
En natriummethylatopløsning fremstilles ud fra 6,9 g. (0,3 g-atom) metallisk natrium og 50 ml vandfri methanol, og til denne opløsning sættes en opløsning af 16,8 g· (0,1 15 mol) 2-butylidencyclohexanonoxim i 150 ml vandfri methanol.
Efter at udviklingen af hydrogengas er ophørt, sættes 27,5 g: (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan-dihydro- chlorid forsigtigt til reaktionsblandingen. Efter tilbagesvaling i nogle timer fjernes saltet, og den resulterende 20 blanding inddampes. Udbytte 29,5 g (97,6%).
Dihydrogenfumarat, smp.: 196-198°C.
Eksempel 32
Fremstilling af 2-butyliden-l-[3'-(4"-methyl-25 piperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan.
En opløsning af 16,8 g (0,1 mol) 2-butylidencyclo-hexanonoxim i 150 ml vandfrit toluen sættes til en suspension af 4,4 g. (0,1 mol) natriumhydrid i 50 ml vandfrit toluen og 30 ml vandfrit dimethylformamid. Blandingen holdes 30 i 2 timer ved 100°C, hvorefter 19,5 g· (0,11 mol) l-(N-methyl-piperazinyl)-3-chlorpropan tilsættes, og blandingen holdes ved 100°C i nogle timer. Derefter vaskes reaktionsblandingen 2 gange med 50 ml vand og inddampes i vakuum. Udbytte 26,2 g: (86,7%) .
35 Dihydrogenfumarat, smp.: 196-197°C.
O
20 150197
Eksempel 33
Fremstilling af 2-ally1-1-[3(4"-methylpiper-azinyl)-propoxyimino]-cyclohexan♦ 2,4 g (0,1 mol) natriumhydrid omsættes med 15,3 5 gr (0,1 mol) 2-allylcyclohexanonoxim og med 19,5 g. (0,11 mol) 1-(N-methylpiperazinyl)-3-chlorpropan på den i eksempel 32 beskrevne måde med den forskel, at der anvendes 30 ml dimethylacetamid i stedet for dimethylformamid. Udbytte 26,2 g. (88,4%) .
10 Dihydrogenfumarat, snip.: 194-196°C.
Eksempel 34
Fremstilling af 2-butyliden-l-(2l-methyl-3'-di-methylaminopropoxyimino)-cyclohexan.
15 Der gås frem på den i eksempel 17 beskrevne måde med den forskel, at der anvendes 15,2 g (0,1 mol) 2-butyl-idencyclohexanon og 22,6 g: (0,11 mol) l-dimethylamino-2- -methyl-3-aminooxypropan-dihydrochlorid. Udbytte 22,9 c (93 %).
20 Hydrogenfumarat, smp.: 134-136°C.
Claims (5)
150197 0 Patentkrav .
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-sub-stituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner med den almene formel . ^ ^ /R Xn V (I)
3 I R - CH
10 I i4 hvor A betyder ligekædet eller forgrenet alkylen med 2-4 carbonatomer, R og R^ hver især betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller de danner sammen med det til- 15 stødende nitrogenatom en piperazinring, som er substitu- 2 eret med alkyl med 1-3 carbonatomer eller benzyl, R og 3 R hver især betyder et hydrogenatom, eller de danner sam- 4 men en valensbinding, R betyder alkyl med 1-10 carbonatomer eller vinyl, og n er 4 eller 5, eller et syreadditions-20 salt eller quaternært ammoniumderivat deraf, kendetegnet ved, at man omsætter enten a) en cycloalkanon eller cycloalkanthion med den almene formel ««s. 25 ^Vn C = Y C - R3 - CH 30 2^4 2 3 4 hvor R , R , R og n har den ovenfor anførte betydning, og Y betyder et oxygen- eller svovlatom, med et hydroxyl-aminderivat med den almene formel /R
35 H9N - O - A - Νς (Ilia) Xr1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002675 | 1979-07-03 | ||
| HU79EE2675A HU180739B (en) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Process for producing basic oxime-ethers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK286480A DK286480A (da) | 1981-01-04 |
| DK150197B true DK150197B (da) | 1987-01-05 |
| DK150197C DK150197C (da) | 1987-11-02 |
Family
ID=10995855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK286480A DK150197C (da) | 1979-07-03 | 1980-07-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4395413A (da) |
| JP (1) | JPS5610161A (da) |
| AT (1) | AT372677B (da) |
| AU (1) | AU530184B2 (da) |
| BE (1) | BE884083A (da) |
| CA (1) | CA1146170A (da) |
| CH (1) | CH650249A5 (da) |
| CS (1) | CS217979B2 (da) |
| DD (1) | DD151933A5 (da) |
| DE (1) | DE3025238A1 (da) |
| DK (1) | DK150197C (da) |
| ES (1) | ES8105704A1 (da) |
| FI (1) | FI70579C (da) |
| FR (1) | FR2460294A1 (da) |
| GB (1) | GB2055808B (da) |
| GR (1) | GR68751B (da) |
| HU (1) | HU180739B (da) |
| IL (1) | IL60359A (da) |
| IT (1) | IT1148881B (da) |
| NL (1) | NL190371C (da) |
| NO (1) | NO148451C (da) |
| PL (1) | PL122750B1 (da) |
| SE (1) | SE446979B (da) |
| SU (1) | SU927111A3 (da) |
| YU (2) | YU42672B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU189227B (en) * | 1983-02-08 | 1986-06-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for preparing basic oxime-ethers |
| HU188250B (en) * | 1983-02-08 | 1986-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu | Process for producing of basical oxim-ethers |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| HU197205B (en) * | 1984-07-10 | 1989-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of medical compositions against angine |
| FR2593501B1 (fr) * | 1986-01-29 | 1988-05-06 | Panmedica Sa | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |
| HU202195B (en) * | 1987-12-31 | 1991-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new substituted styrene derivatives and medical compositions comprising such compounds |
| HUT67314A (en) * | 1993-04-09 | 1995-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19722848A1 (de) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Schering Ag | Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1733462A (en) * | 1926-09-23 | 1929-10-29 | Winthrop Chem Co Inc | New basic oxime ethers of cyclic compounds |
| DK149043C (da) * | 1976-01-27 | 1986-05-26 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
-
1979
- 1979-07-03 HU HU79EE2675A patent/HU180739B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-19 IL IL60359A patent/IL60359A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 US US06/162,674 patent/US4395413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-26 GB GB8020989A patent/GB2055808B/en not_active Expired
- 1980-06-27 FR FR8014305A patent/FR2460294A1/fr active Granted
- 1980-06-30 ES ES492949A patent/ES8105704A1/es not_active Expired
- 1980-06-30 BE BE1/9871A patent/BE884083A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62323A patent/GR68751B/el unknown
- 1980-07-01 FI FI802111A patent/FI70579C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 SE SE8004868A patent/SE446979B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 JP JP8926880A patent/JPS5610161A/ja active Granted
- 1980-07-02 CH CH5103/80A patent/CH650249A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 NO NO801993A patent/NO148451C/no unknown
- 1980-07-02 AU AU60035/80A patent/AU530184B2/en not_active Ceased
- 1980-07-02 AT AT0344880A patent/AT372677B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 PL PL1980225405A patent/PL122750B1/pl unknown
- 1980-07-02 SU SU802942954A patent/SU927111A3/ru active
- 1980-07-02 DK DK286480A patent/DK150197C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 DD DD80222378A patent/DD151933A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 YU YU1742/80A patent/YU42672B/xx unknown
- 1980-07-03 CS CS804775A patent/CS217979B2/cs unknown
- 1980-07-03 DE DE19803025238 patent/DE3025238A1/de active Granted
- 1980-07-03 IT IT23208/80A patent/IT1148881B/it active
- 1980-07-03 CA CA000355280A patent/CA1146170A/en not_active Expired
- 1980-07-03 NL NLAANVRAGE8003846,A patent/NL190371C/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-27 YU YU359/84A patent/YU43344B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU701420B2 (en) | Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5328906A (en) | 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same | |
| CS246080B2 (en) | Method of piperazine derivatives production | |
| EP0048045A1 (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| CS271343B2 (en) | Method of new diphenylamine derivatives production | |
| CA1295616C (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| DK164907B (da) | Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| DK150197B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf | |
| US4083978A (en) | Oxime ethers | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| JPS6055068B2 (ja) | １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン | |
| US4939142A (en) | Substituted styrene derivatives | |
| DK149043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf | |
| US3974186A (en) | Bis-basic ethers of 2,6- and 2,7-dihydroxyanthraquinones | |
| IE49549B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| HU191599B (en) | Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes | |
| DK158518B (da) | Phenylpiperazinderivater og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt praeparater indeholdende derivaterne | |
| US4259334A (en) | Piperazines and therapeutic utility | |
| JPS6055505B2 (ja) | 新規オキシムエ−テル化合物及びその製造方法 | |
| JPH01151561A (ja) | フタラジン化合物、その製造方法、ならびにこの化合物を含有する心血管疾患および腫瘍の治療剤 | |
| DK168071B1 (da) | 3-oe2-(4-phenylpiperazin-l-yl)-ethoxyaa-p-cymen, derivater deraf, som er ortho-, meta- og para-monosubstituerede eller -disubstituerede paa phenylringen, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne derivater, laegemidler, hvori forbindelserne er til stede som det aktive middel samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| PL112249B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1-/3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl/-4-arylpiperazine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |