PL100614B1 - Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych eterowych pochodnych oksymu o dzia¬ laniu przeciwdepresyjnym.W brytyjskim opisie patentowym nr 1205665 opi¬ sano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwde¬ presyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawko- wym. Wedlug wymienionego opisu patentowego, dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków mo¬ ze bazowac na inhibitowaniu monoaminooksydazy Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do podawania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa czesto niezgodne p innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami. Dzialanie otrzymane w wyniku stosowania medykamentów, które sa co¬ raz bardziej silne powoduje to, ze tylko te zwiaz¬ ki sa brane pod uwage dla leczenia ludzi, które zasadniczo nie powoduja szkodliwych dzialan ubocza nych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu mo- noaminooksydazowym i które dodatkowo nie maja zasadniczo dzialania ubocznego oraz których ak¬ tywnosc glównie charakteryzuje sie polepszeniem samopoczucia leczonego pacjenta i w mniejszym stopniu wzrostem aktywnosci ruchowej.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pa¬ cjentów przedstawione w Brit. J. Psychiatir. 113, 1407 (1967). Nature 225, 1259 (1970) i Arch Gen.Psychistr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwier¬ dzaja tego przypuszczenia (Arch. Gen. Psychiatr. , 354 (1971). Dlatego tez, powszechna opinia, któ¬ ra zyskuje coraz szersze poparcie, jest taka, ze istnieja klasyfikacje pacjentów, których kilka ro¬ dzajów depresji „sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyleniami w metabolizmie biogenicz- nych amin. Moze to wyjasnic dlaczego pacjenci, którzy wykazuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (Drugs 4, 361 (1972).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki prze¬ ciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobieranie amin przez neurony, a miano¬ wicie desmatylimipramina i protriptylina wykazuja glównie dzialania blokujace w przeponie komórek neuronów noradrenergicznych, natomiast imipra- mina i amitriptylina dodatkowo inlubituja wtórne pobieranie serotonimy przez serotonergiczne neuro¬ ny (J. Pharm. Phermacol, 20, 150 (1968), J. Pharma- col., 4, 135 (1968).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann. M.Y: Acad. Sci, 66, 631 (1957), Adr Pharmacol. 6B, 97 (1968) oraz Jouvet in Van.Praag: Brain i Sieep 1974). Przy podawaniu leków 100 6143 100 614 4 pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji powo¬ duje obnizenie funkcji innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wykaza¬ no koniecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiaz¬ ków, których dzialanie polega zasadniczo na blo¬ kowaniu przepony komórki neuronów serotoner- gicznych (Van. Praag. Psyche van banden, De Er- ven Botin. B.V. Amsterdam, 1974) to jest o takiej aktywnosci, która zasadniczo bazuje na potencji se- rotoninowej.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wy- jnagania. w - pelm^spelniaja zwiazki o ogólnym wzo- xza ' ly tyj którym- R oznacza grupe cyjanowa lub cyjanometylowa, grupe metoksymetylowa, albo grupe etoksymetylowa.I Zwiazki o wzorze", 1 oraz ich sole wytwarza sie |ROjsobem:wed4ag"Wynalazku, przez reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze H2N—O—CH2— —CH2—NH2 lub jego sola. We wzorze 2, R ma znaczenie podane dla wzoru 1, zas Rx oznacza atom tlenu, grupe oksymowa lub grupe alkilenodioksy- lowa, na przyklad grupe etylenodioksylowa. Re¬ akcje korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, np. alkoholu, dioksanie, dwume- tyloformamidzie, czterowodorofuranie lub. w ich mieszaninach. Temperatura ireakcji wynosi od tem¬ peratury pokojowej do temperatury wrzenia mie¬ szaniny. Reakcje przeprowadza sie ewentualnie w obecnosci zasady, na przyklad pirydyny.Jako dopuszczalne farmakologicznie kwasy, z którymi wytwarza sie sole zwiazków o wzorze 1, stosuje sie kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy oraz kwasy organiczne, takie jak na przyklad cytrynowy, fu¬ marowy, winowy, benzoesowy, jablkowy itp.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno w slabszej potencji noradrenalinowej jak równiez w silnej potencji serotoninowej. Jakkol¬ wiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibitujace- go dzialania monoaminooksydazowego (MAO), to równiez nie wykazuja ubocznego dzialania na przy¬ klad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz dzialania zwezajacego oskrzela, oraz maja mala toksycznosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoni- nowa w porównaniu ze zwiazkami znanymi z bry- !0 tyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepre¬ syjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bardziej nieoczeki¬ wana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona w niskim stosunku ED50) potencjalu serotoninowego (ED50 po¬ tencjalu noradrenalinowego) serot. (noradr.).Nowe zwiazki porównywano z najblizszymi struk¬ turalnie odpowiednimi znanymi zwiazkami. Wyni- ki tych porównan podano w tablicy.W tablicy tej liczby ED50 oznaczaja wartosci wy¬ razone w mg/kg z wyjatkiem kolumny serot/nor adr., która podaje stosunki wartosci ED50. Wartosci tych stosunków, które sa znacznie mniejsze od 1 dla nowych zwiazków wskazuja na selektywnosc tych zwiazków. Jest to scisle zwiazane z liczbami, które znaleziono dla znanych zwiazków. Nalezy za¬ znaczyc, ze dla zwiazku o wzorze 3, w którym R2=CF3, a R"=C2H5 nie mozna zmierzyc wartosci 7\D50. W rzeczywistosci wyniki uzyskiwane dla tej substancji zmieniaja sie tak znacznie, ze nie moz¬ na podac nawet oceny przypuszczalnej wartosci ED50.Drugi znany zwiazek (R2=C1, R'=H) wykazuje znaczne inhibitowanie MAO, podczas gdy wszyst¬ kie cztery znane zwiazki dzialaja wrzodotwór- czo w zoladku i/lub zwezaja oskrzela. Powyzsze dane uzyskano w ponizej opisanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslano testem tetra - 40 benazynowym. W tescie tym badane zwiazki poda- T ab li ca Zwiazek o wzorze 3 R2 CF3 CF 8 CF, CF8 CF3 ' Cl Cl R' CN*) CH2CN*) (CH2)OCH3**) (CH2)OC2H9***) C2H5*) H*) CH3*) C2H5*) Potencja noradre¬ nalinowym 47 <215 107 43 7 6,2 ,6 1,9 Potencja seroto- ninowa 8,6 36 37 32 22 12 14 Serot./ noradr. 0,18 <0,14 0,3 0,85 7 3,5 2,1 7,4 Inhibito¬ wanie MAO 215 215 215 215 215 52 215 215 Dzialanie wrzodo- twórcze zoladku - + + + Dzialanie zweza¬ jace oskrzela - + *) sól kwasu HC1 **) maleinian 1:1 ***) fumaran 1:1 1:1 oznacza, ze na 1 czasteczke kwasu stosuje sie 1 czasteczke zasady5 100 614 6 wano doustnie pieciu myszom bielakom plci me¬ skiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano podskórnie tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach, badano stopien opadu i porównywano z opadem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetra¬ benazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED50.Potencje serotynowa okreslano w tescie 5-hy- droksytryptofenowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodreb¬ nionych myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na jedna dawke) 1 godzine po dootrzewnym poda¬ niu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg.Po 30 minutach po wprowadzeniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano naste¬ pujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wy-, stepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono war¬ tosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego (MAO) okreslano w badaniach, w których okreslo¬ na ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu my¬ szom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach my¬ szom wstrzykiwano podskórnie chlorowodorek tryp- taminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodo¬ wala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach od podania chlo¬ rowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano war¬ tosc ED50.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- neimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy podawanie doustne 200 mg badanego zwiazku po¬ woduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Me¬ toda Konzetfa-Róssle^a, przedstawiona w Arch.Exp. Path. Pharmakol, 195, 71 (1940) okreslano, czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilos¬ ci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redkucja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli, co powoduje zmniejszenie ilosci przyjmo¬ wanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szcze¬ gólnie odpowiednie do podawania pacjentom, zwlaszcza dla polepszenia ich samopoczucia.Odnosi sie to szczególnie do 5-metoksywalero-4'- trójfluorometylofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu oraz jego soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasa¬ mi, jak na przyklad maleinianu 1:1.Zwiazek zostal przebadany klinicznie na wielu pacjentach o bardzo ciezkiej depresji, którzy po¬ przednio byli leczeni nieskutecznie handlowo do¬ stepnymi srodkami przeciwdepresyjnymi. Pacjenci szczególnie dobrze reagowali na zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku, w wyniku czego nastepowalo znaczne polepszenie ich samopoczu¬ cia.Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidu¬ alnych cech pacjenta, a takze od charakteru i ja¬ kosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25—500 mg nowego zwiazku doustnie, jednakze z reguly wystarcza 50—200 mg.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, table- tek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutycz¬ ne zawierajace nowe zwiazkis wytwarza sie zna¬ nymi sposobami per se.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Maleinian 5-metoksywalero-4'- -trójfluorometylofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu (1:1). ,4 mmola (5,3 g) 5-metoksywalero-4'-trójfluoro- -metylofenon o temperaturze topnienia 43—44°C, 20,5 mmola (3,1 g) dwuchlorówodorku 2-aminooksy- etyloaminy i 10 ml pirydyny ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 15 godzin w 20 ml absolut¬ nego etanolu. Po odparowaniu pirydyny i etanolu pod obnizonym cisnieniem pozostalosc rozpuszczo- no w wodzie. Roztwór przemyto eterem naftowym a nastepnie dodano 10 ml 50% roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Przeprowadzono 3 razy ekstrakcje sto¬ sujac 40 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemywano kolejno 20 ml 5% roztworu dwuweglanu sodu i 20 ml wody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu eter odparowano pod obnizonym cisnieniem. Wów¬ czas odparowano trzykrotnie toluen (dla usunie¬ cia pirydyny) a pozostala substancje oleista roz¬ puszczono w 15 ml absolutnego etanolu. Do tego roztworu dodano równomolowa ilosc kwasu male¬ inowego i nastepnie roztwór podgrzewano az do uzyskania jego klarownosci. Po czym wydzielano etanol pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wykrystalizowano z 10 ml acetonitrylu w tempera- 85 turze 5°C. Po odessaniu oraz przemyciu zimnym acetonitrylem produkt wysuszono powietrzem. Tem¬ peratura topnienia otrzymanego zwiazku tytulo¬ wego wynosila 120—121,5°C.Fumaran 5-etoksywalero-4/-trójfluorometylofeno- 40 no-0-(2-aminoetylu)oksymu (1:1) o temperaturze topnienia 150—150,5°C otrzymano w sposób ana¬ logiczny do opisanego powyzej z 5-metoksywalero- -4'-trgjfluorometylofenonu z ta róznica, ze do roz¬ tworu w etanolu dodawano kwas fumarowy. 45 Przyklad II. Chlorowodorek 4-cyjanobutyro- -4'-trójfluorometylofenonu-0-(2-aminoetylo)oksymu. ,6 mmola (1,35 g) 4-cyjanobutyro-4'-trójfluoro- metylofenonu, 5,6 mmola (0,84 g) dwuchlorówodor¬ ku 2-aminooksyetyloaminy i 0,8 ml pirydyny ogrze- 50 wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin w 20 ml absolutnego etanolu. Otrzymano wolna za¬ sade w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I, rozpuszczono w absolutnym etanolu oraz dodano równowazna ilosc 2N alkoholowego kwasu 55 chlorowodorowego. Nastepnie etanol wydzielano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wykry¬ stalizowano dwukrotnie z mieszaniny etanolu i eteru (1:5). Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku tytulowego wynosila 136—136,5°C. 60 Chlorowodorek 5-cyjanowalero-4'-trójfluoromety- lofenono-0-(2-aminoetylo)oksymu o temperaturze topnienia 142—143,5°C otrzymano w sposób ana¬ logiczny do opisanego powyzej z 5-cyjanowalero- -4'-tr6jfluorometylofenonu o temperaturze topnie- « nia 51—52°C. m-7 100 614 8 Przyklad III. Fumaran 5-etoksywalero-4'- -trójfluorometylofenono-0-(2-afinoetylo)oksymu (1:1) 7 mmoli (2,2 g) 5-etoksywalero-4'-tirójfluorome- tylofenonoetylenoketalu i 7 mmoli (1,0 g) dwuchlo- rowodoirku 2-aminooksyetyloaminy ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin w 10 ml me¬ tanolu. Metanol odparowano pod obnizonym cis¬ nieniem, a pozostalosc rozpuszczono w wodzie, po czym przemyto ja dwukrotnie eterem. Nastepnie dodano 3 ml 50% roztworu wodorotlenku sodu oraz 3-krotnie przeprowadzono ekstrakcje za po¬ moca CH2C12. Ekstrakt przemyto 5% roztworem dwuweglanu sodu (IX) oraz woda (IX). Wówczas roztwór wysuszono nad siarczanem sodu oraz od¬ destylowano CH2C12 pod obnizonym cisnieniem Pozostalosc rozpuszczono w zwykly sposób w ab¬ solutnym etanolu oraz zakwaszono równomolowa ilosci kwasu fumarowego. Nastepnie rozpuszczalnik odparowano. Po wykrystalizowaniu z roztworu otrzymano tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 150—150,5°C. lub z sola tego zwiazku.C^^^-C=N-0- CH2- CH2- NH, (CH2)3-R WZÓR 1 CR rO-°r R.(CH2)3-R WZÓR 2 R / \s 2 \=/ i IGHJ- I 2Ó R' C = N-0 - CH -CH -NH WZÓR 3 OZGraf. Lz. 2178 (95+17) Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.