PL100052B1 - Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwde¬ presyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawkowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego, dzialanie prze- ciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac na inhibitowaniu monoaminooksydazy /MAO/ i/lub potencji noradrelinowej.Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do podawania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa czesto niezgodne z innymi substancjami stosowanymi w lecznictwie oraz odzywkami. Dzialanie otrzymane w wyniku stosowania medykamentów, które sa coraz bardziej silne powoduje to, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage dla leczenia ludzi, które zasadniczo nie powoduja szkodliwych dzialan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu monoaminoksydazowym i które dodatkowo nie maja zasadniczo dzialania ubocznego oraz których aktywnosc glównie charakteryzuje sie polepszeniem samopoczucia leczonego pacjenta i w mniejszym stopniu wzrostem aktywnosci ruchowej.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pacjentów przedstawione w Brit.J.Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch. Gen. Psychiatr, 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwierdzaja tego przypuszczenia (Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971). Dlatego tez, powszechna opinia, która zyskuje coraz szersze poparcie, jest taka, ze istnieja klasyfikacje pacjentów, których kilka rodzajów depresji „sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyleniami w metaboli¬ zmie biogenicznych amin. Moze to wyjasnic dlaczego pacjenci, którzy wykazuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (Drugs 4, 361 (1972).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki przeciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobie¬ ranie amin przez neurony, a mianowicie desmetylimipramina i protriptyiina wykazuja glównie dzialanie blokuja-2 100052 ce w przeponie komórek neuronów noradrenergicznych, natomiast imipramina iamitryptylina dodatkowo inlubi- tuja wtórne pobieranie serotoniny przez serotonergiczne neurony (J.Pharm. Pharmacol. 20, 150 /l968/, J.Pharmacol., 4, 135/1968/).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann. N.Y. Acad. Sci, 66, 631 /l957/, Adr. Pharmacol. 6B, 97 /l968/ oraz Jouvet in Van. Praag: Brain i Sleep 1974). Przy podawaniu leków pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji powoduje obnizenie funkcji innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wykazano ko¬ niecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiazków, których dzialanie polega zasadniczo na blokowaniu przepony komórki neuronów serotonergicznych (Van. Praag. Psyche aan banden, De Ervon Bohn B,V, Amsterdam, 1974) to jest o takiej aktywnosci, która zasadniczo bazuje na potencji serotoninowej.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wymagania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe cyjanowa lub cyjanometylowa, grupe metoksyrnetylowa, albo grupe etoksymetylo- wa, naMrodzie reakcji zwiazku o wzorze 2, wktórym R ma wyzej podane znaczenie, aM oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, ze zwiazkiem o wzorze Hal—CH2 —CH2 -NH2, w którym Hal oznacza atom chlo¬ rowca, korzystnie chloru lub bromu lub z jego sola. Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoholu, eterze lub dwumetylofórmamidzie. W tym przypadku M oznacza atom wodoru i korzys¬ tnie dodaje sie srodek wiazacy kwas, na przyklad alkohol. Z reguly temperatura reakcji wynosi 0—50°C.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno w slabszej potencji noradreanalinowej jak równiez w silnej potencji serotoninowej. Jakkolwiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibitujacego dzialania monoaminooksydazowego /MAO/ nie wykazuja ubocznego dzialania, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz dzialania zwezajacego oskrzela oraz maja mala toksycz¬ nosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoninowa w po¬ równaniu ze zwiazkami znanymi z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepresyjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bar¬ dziej nieoczekiwana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona w niskim stosunku ED50 potencjalu serotoninowego (ED50 potencjalu noradrenalinowego/serot./noradr).Nowe zwiazki porównywano z najblizszymi strukturalnie odpowiednimi znanymi zwiazkami. Wyniki tych porównan podano w tablicy Tablica Zwiazek 0 wzorze 3 R2 ¦'CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Cl Cl Cl Rr CN x CH2CN x /CH2/OCH3 xx /CH2/OC2H5xxx C2H5 x H x CH3 x C2H5 x Potencja noradre- nalinowa 47 215 107 43 - 6,2 ,6 1,9 Potencja seroto¬ ninowa 8,6 36 37 32 22 12 14 Serot. noradr. 0,18 <0,14 0,3 0,85 - 3,5 2,1 7,4 I nhib Ko¬ wanie MAO 215 215 215 215 215 52 215 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku - - - - - + + + Dzialanie zwezajace . oskrzela - - - - + - - + x sól kwasu HC1 xx maleinian 1:1 xxx fumaran 1:1 W tablicy tej liczby ED50 oznaczaja w: rtosci wyrazone w mg/kg z wyjatkiem kolumny serot./noradr., która podaje stosunki wartosci ED50. Wartosci tych stosunków, które sa znacznie mniejsze od 1 dla zwiazków wcdlug wynalazku, wskazuja na selektywnosc tych zwiazków. Jest to scisle zwiazane z liczbami, które znaleziono dla znanych zwiazków. Nalezy zaznaczyc, ze dla zwiazku o wzorze 3, w którym R2 = CF3, R' = C2H5 nie mozna zmierzyc wartosci ED50. W rzeczywistosci wyniki uzyskiwane dla tej substancji zmieniaja sie tak znacznie, ze nie mozna podac nawet oceny przypuszczalnej wartosci ED50.100052 3 Drugi znany zwiazek R2 = Cl, R' = H/ wykazuje znaczne inhibitowanie MAO, podczas gdy wszystkie cztery znane zwiazki dzialaja wrzodotwórczo w zoladku i/lub zwezaja oskrzela.Powyzsze dane uzyskano w ponizej opisanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslono testem tetrabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano podskórnie tetrabena- zyne w ilosci 30 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadu i porównywano z opadem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED5 0.' Potencje serotonowa okreslano w tescie 5-hydroksytryptofenowym.W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w wyodrebnionych dawkach myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na jedna dawke) 1 godziny po dootrzewnowym podaniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowa¬ dzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów kloriicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono wartosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego (MAO) okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano podskórnie chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc :; zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach od podania chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierco¬ nych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc EDS 0.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy podawa¬ nie doustne 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Metoda Konzett'a — Ross ler'a przedstawiona w Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylmym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli, co powoduje zmniejszenie ilosci przyjmowanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom, zwlaszcza dla polepszenia ich samopoczucia. Odnosi sie to szczególnie do -metoksy-4'-trójfluorometylowalerofeno- 0-/2-aminoetylo/oksymu oraz jego soli z farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi kwasami, jak na przyklad maleinian 1:1.Zwiazek zostal przebadany klinicznie na wielu pacjentach o bardzo ciezkiej depresji, którzy poprzednio byli leczeni nieskutecznie handlowo dostepnymi srodkami przeciwdepresyjnymi. i^cjenci szczególnie dobrze reagowali na zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w wyniku czego nastepowalo znaczne polepsze¬ nie ich samopoczucia.Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25—500 mg nowego zwiazku doustnie, jednakze z reguly wystarcza 50 200 mg.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tabletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe /wiazki wytwarza sie znanymi sposbami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, oraz kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, winowy, benzoesowy, jablkowy itp.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole wytwarza sie sposobem wed fug wynalazku.Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad.Maleinian S-metoksywalero^-trójfluorometylofenono-O-12 nniinoeiylo/oksynui (1:1) ,0 mmoli 5-metoksywalero-4'-trójfluorometylorenooksyinu o temperaturze topnienia 41,5 42,5°C 5,2 mmola (0,60 g) chlorowodorku 2-chloroetyloaminy i 0,7 g KON w postaci proszku wprowadzono do 12,5 ml dwumetyloformamidu (DMF) stale calosc mieszajac w temperaturze 10 C. Po mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej wciagu dwóch dni DMF odprowadzono pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wprowadzono do wody i dodano 2N kwas chlorowodorowy az do osiagniecia wartosci pil -3. Pozostaly oksym usunieto za pomoca eteru, po czym dodano 15 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Wówczas przeprowadzono trzykrotnie ekstrakcje eterem. Zebrany eter przemyto 5% roztworem dwuweglanu sodu oraz wysuszono nad siarczanem sodu. Pa odprowadzeniu eteru pod obnizonym cisnieniem pozostalosc rozpuszczono w absolutnym etanolu, do którego dodano równomolowa ilosc kwasu maleinowego. Nastepnie podgrzano ja az do uzyskania klarownego roztworu, po czym etanol odprowadzono pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wykrystalizowano z acetonitrylu. Otrzy¬ many w ten sposób tytulowy zwiazek mial temperature topnienia 120 121,5°C.4 100052 PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.