CH629184A5

CH629184A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.

Info

Publication number: CH629184A5
Application number: CH153981A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1982-04-15
Also published as: ES446192A1; ZA761434B; MX9203723A; IL49238A; PL101951B1; CH629761A5; AU505358B2; DD128332A5; DK144942B; US4085225A; JPS6026776B2; BE839744A; FI760699A; ATA195476A; HU171030B; CH629477A5; DE2610886C2; DK115976A; IE43768B1; IL49238A0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel-55 lung neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung so der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmung und/ oder Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und 65 sind in der Regel nicht mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, dass noch nur Verbindungen, die weit

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gehend frei von schädlichen Nebeneffekten sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113,1407 (1957), Natur 225,1259 (1970), Arch. Gen Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten haben jedoch nicht zu diesem Ergebnis geführt [Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 ( 1971 )]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Pro-triptylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20 150 (1968), J. Pharmacol. 4,135(1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Ann. N.Y. Acad. Sei. 66, 631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B, 97 (1968),

Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)]. So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge s haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht aufgrund des Obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neu-io ronen besteht [Van Praag: Psyche ann banden, De Erven Bohn B. J., Amsterdam (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen 15 Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen weisen eine sehr starke Serotoninpotenzierung auf, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpoten-zierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Mo-noaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponen-20 te auf, sind weitgehend frei von Nebeneffekten, wie Magen-ulceration und Bronchostriktur, und weisen eine sehr geringe Toxizität auf.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der britischen Patentschrift 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrena-linpotenzierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Um so überraschender ist die Selektivität, mit der die erfindungsgemässen Verbin-30 düngen Serotonin potenzieren, was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der ED50-Serotoninpotenzierung und der EDS0-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Noradr.) äussert.

Verbindungen der Formel I wurden mit den strukturell 35 am engsten verwandten bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

25

Tabelle c=ln—0-ch2- ch2— nh2

Cch2)3

Verbindung s,

Noradr. pot.

Serot. pot.

Serot. Noradr.

MAO Hemmung

Magen-ulcer

Bronchostriktur cf3

cn*

47

8,6

0,10

215

—

cf3

ch2cn *

215

30

0,14

215

—

cf3

(ch,)och3 **

10

36

0,3

215

—

cf3

(ch,)oc2h5 ***

43

37

0,85

215

—

cf3

c,h5 *

32

?

215

—

+

cl h*

6,2

22

3,5

52

+

—

cl ch3*

5,6

12

2,1

215

+

—

cl c2h5*

1,9

14

7,4

215

+

* HCl-Salz: ** Maleatl:l; *** Fumarat 1:1.

In dieser Tabelle geben die Zahlen EDS0-Werte, ausgedrückt in mg/kg an, mit Ausnahme der Spalte Serot./Noradr., die Verhältniszahlen von ED50-Werten enthält. Diese

Verhältniszahlen, die für die erfindungsgemässen Verbindungen kleiner bis viel kleiner als 1 sind, zeigen die Selektivität der Verbindungen. Dies steht in starkem Widerspruch zu

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den Zahlen, die für die bekannten Verbindungen gefunden wurden. Dabei sei bemerkt, dass für die Verbindung S, = CF3, S = C2H5 kein EDS0-Wert für die Noradrenalinpoten-zierung gemessen werden konnte. Die mit diesem Stoff erzielten Ergebnisse ändern sich nämlich derart stark, dass noch nicht einmal eine Schätzung des vermutlichen ED50-Wertes angegeben werden kann.

Die zweite bekannte Verbindung (St = Cl; S = H) weist eine deutliche MAO-Hemmung auf, während für alle vier bekannten Verbindungen gilt, dass sie Magenulceration und/oder Bronchostriktur herbeiführen.

Die in der Tabelle erwähnten Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben-azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindungen oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der EDS0-Wert bestimmt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäusen pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED s „-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindungen oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydro-

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in welcher Formel R eine Cyan-, Cyanmethyl-, Methoxy-

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

Hal-CH2-CH2-NH2 [V]

in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, oder einem Salz davon umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gege-

chlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà [Arzneimittel-5 forschung 13, 1039 (1963)] wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940), wurde geprüft, ob eine io Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion durch Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der 15 Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.

Insbesondere gilt dies für 5-Methoxy-4'-trifluormethyl-valerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und die Salze davon 20 mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie das Maleat 1:1.

Diese Verbindung wurde klinisch bei einer Anzahl sehr schwer depressiver Patienten versucht, die zuvor ohne Erfolg mit käuflich erhältlichen Antidepressiva behandelt worden 25 waren. Die Patienten reagierten besonders günstig auf die genannte erfindungsgemäss hergestellte Verbindung, während eine auffallend starke Stimmungsverbesserung auftrat.

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung der neuen Wirkstoffe können von Fall zu Fall ver-30 schieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet. In der Regel ist eine Dosierung von 50 bis 200 mg oral pro Tag genügend.

35 Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen Anwendung. Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren zu derartigen Präparaten verarbeitet werden.

40 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

[I]

methyl- oder Äthoxymethylgruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel IV

[IV]

benenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und der Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon, ss in welcher Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, darstellt, wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethyl-formamid, durchgeführt. Falls M ein Wasserstoffatom dar

5

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stellt, wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z. B. ein Al-koholat, zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0 und 50 C.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

-ff C-N _ 0_ CH2_CH2—NH2 \ / (CH2)3 — R

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in welcher Formel R eine Methoxymethyl- oder Äthoxy-

methylgruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel VII

[/ Vi— C —N_0__CHO_CHO_

NH,

(CH2)4— Hai

[VII]

in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII

M'R' [VIII]

in welcher M' ein Alkalimetallatom und R' die Methoxy-oder Äthoxygruppe darstellen, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Weinsäure und dergleichen.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylform-amid und dergleichen, bei Temperaturen zwischen 0 und 70 °C durchgeführt.

Beispiel 1

5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximmaleat (1 :1)

5,0 Millimol 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-oxim (Schmelzpunkt: 41,5 bis 43,5°C), 5,2 Millimol (0,60 g) 2-Chloräthylamin-hydrochlorid und 0,7 g KOH-Pulver wurden in dieser Reihenfolge unter Rühren bei 10°C 12,5 ml Di-methylformid (DMF) zugesetzt. Nach zweitägigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann wurde 2n Salzsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit Hilfe von Äther entfernt, wonach 15 ml 2n Natronlauge zugesetzt wurden. Danach wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherschichten wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonat-25 lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine äqui-molare Menge Maleinsäure zugesetzt. Es wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war, wonach das Äthanol im Va-30 kuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene, in der Überschrift genannte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 120 bis 121,5°C.

35 Beispiel 2

5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1 : 1)

12 Millimol (5,1 g) 5-Chlor-4'-trifluormethylvalero-phenon-0-(2-aminoäthyl)-oximmaleat (1 : l)(Schmelz-40 punkt: 121,5 bis 122,5°C) wurden einer Lösung von 240 Milligrammatom (5,5 g) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Dann wurde 8 Stunden lang auf 70 °C erhitzt. Anschliessend wurde bei 0°C mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und das Natriumchlorid wurde abfiltriert. 45 Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Dieser Lösung wurden 5 ml 50%ige Natronlauge zugesetzt und dann wurde dreimal mit 40 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung (einmal) und Wasser (einmal) ge-50 waschen, wonach über Natriumsulfat getrocknet wurde. Der Äther wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure angesäuert. Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte aus der 55 Lösung. Schmelzpunkt: 150 bis 150,5°C.

s

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

CCH2)3-R

[I]

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in thyl- oder Äthoxymethylgruppe darstellt, dadurch gekenn-welcher Formel R eine Cyan-, Cyanmethyl-, Methoxyme- zeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV

CF.

/ \

CnN— 0 —M

(CH2)3— R

[IV]

in welcher R die gleiche Bedeutung wie oben hat und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

Hal-CH,-CH,-NH,

m in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, oder einem Salz davon umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehm-25 baren Säure übergeführt wird.
2-NH2

[VII]

in welcher Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel VIII

M'R' [VIII]

in welcher M' ein Alkalimetallatom und R' die Methoxy-oder Äthoxygruppe darstellen, umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

2-ch2-nh2

CCH2)3-R

[I]

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine welcher Formel R eine Methoxymethyl- oder Äthoxy- Verbindung der Formel VII

CF.—// Vl CITN—0 —CH9— CH.,.—

\=/ i

(CH2)4—Hai

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Methoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

30
3. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

// Vs C= N—. 0—Clu —
4. Verfahren nach Patentanspruch 3 zur Herstellung von
5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.