CH629761A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxidase-(MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und sind in der Regel nicht mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, dass nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebeneffekten sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113,1407 (1957), Nature 225,1259 (1970), Arch. Gen Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

Untersuchungen bei anderen Patienten haben jedoch nicht zu diesem Ergebnis geführt [Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die

35

40

45

Meinimg an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protrip-tylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20 150 (1968), J. Pharmcol. 4,135 (1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Ann. N.Y. Acad. Sei. 66,631 (1957), Adv. Pharmacol. 6B, 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)]. So könnte 50 auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver 55 Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht [Van Praag: Psyche aan banden, De Erven Bohn B. J., Amsterdam (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

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(/ Cn N—0—CH?_

2_ch2_nh2

(ch2)3—r

[I]

3

629761

in welcher R die Methoxymethyl- oder Äthoxymethylgruppe ponente auf, sind weitgehend frei von Nebeneffekten, wie darstellt, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen weisen eine sehr starke Serotoninpotenzierung auf, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpoten-zierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxidasehemmung beruhende Wirkungskom-

Magenulceration und Bronchostriktur, und weisen eine sehr geringe Toxizität auf.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden diese neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II

£^3 ^ c m N M 0 _ CH2 _

(CH2)4— 0—R"

CN

[II]

in welcher R" eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, reduziert und gegebenenfalls in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren übergeführt wird.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der GB-PS 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpoten-zierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Umso überraschender ist die

20

25

Selektivität, mit der die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Serotonin potenzieren, was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der ED50-Serotoninpotenzierung und der ED50-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Noradr.) äussert.

Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit den strukturell am engsten verwandten bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle

C= N— 0 CH2_ CH2— NH2

(ch2)3

Verbindung

Noradr.

Serot.

Serot.

MAO-

Magen-

Broncho s,

s pot.

pot.

Noradr.

Hemmung ulcer.

striktur cf3

(ch2)och3**

10

36

0,3

215

cf3

(ch2)oc2h3***

43

37

0,85

215

—

cf3

c2h5*

?

32

?

215

—

+

Cl h*

6,2

33

3,5

52

+

—

Cl ch3*

5,6

12

2,1

215

+

Cl c2h5*

1,9

14

7,4

215

+

+

HCl-Salz; Maleat 1:1; Fumarat 1:1.

In dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg an, mit Ausnahme der Spalte Serot./Nor-adr., die Verhältniszahlen von ED50-Werten enthält. Diese Verhältniszahlen, die für die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kleiner bis viel kleiner als 1 sind, zeigen die Selektivität der neuen Verbindungen. Dies steht in starkem Widerspruch zu den Zahlen, die für die bekannten Verbindungen gefunden wurden. Dabei sei bemerkt, dass für die Verbindung Si = CF3, S = C2H5 kein ED50-Wert für die Noradrenalinpotenzierung gemessen werden konnte. Die mit diesem Stoff erzielten Ergebnisse ändern sich nämlich derart stark, dass noch nicht einmal eine Schätzung des vermutlichen ED50-Wertes angegeben werden kann.

Die zweite bekannte Verbindung (Sj = Cl; S = H) weist eine deutliche MAO-Hemmung auf, während für alle vier bekannten Verbindungen gilt, dass sie Magenulceration und/oder Bronchostriktur herbeiführen.

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65

Die in der Tabelle erwähnten Daten wurden in den nachstehenden Tests bestimmt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben-azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert bestimmt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäusen pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxy-tryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich

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folgender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreize der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der EDS0-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde 5 in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von250mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tie- 10 ren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist,

wohl aber bei Tieren, denen eine aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der EDS0-Wert wurde aus den er- 15 zielten Ergebnissen bestimmt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà [Arzneimittelforschung 13,1039 (1963)] wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenul-ceration verursacht. 20

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp.

Path. Pharmakol. 195,71 (1940), wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion durch Bronchostriktur macht sich dabei 25 durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung. 30

Insbesondere gilt dies für 5-Methoxy-4'-trifluormethyl-valerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und die Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie das Maleat 1: 1.

Diese Verbindung wurde klinisch bei einer Anzahl sehr 35 schwer depressiver Patienten versucht, die zuvor ohne Erfolg mit käuflich erhältlichen Antidepressiva behandelt worden waren. Die Patienten reagierten besonders günstig auf die er-findungsgemässe Verbindung, während eine auffallend starke Stimmungsverbesserung auftrat. 40

Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung der neuen Wirkstoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet. In der Regel ist eine Dosierung von 50 bis 200 mg oral pro Tag genügend.

Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u.dgl. Anwendung. Die Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren zu derartigen Präparaten verarbeitet werden.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel II hergestellt. Die Reaktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u.dgl., bei einer Temperatur zwischen und 25 °C durchgeführt werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure u.dgl.

5-Äthoxy-4'-trifluormethylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximfumarat (1: 1)

7,8 Millimol (0,3 g) LiAlH4 in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Rühren und Kühlen in Eiswasser in 3 Minuten 23,7 Millimol (1,00 ml) Methanol in 3 ml THF zugesetzt. Dann wurde unter Rühren und Kühlen in 10 Minuten eine Lösung von 1,15 Millimol 5-Äthoxy-4'-trifluor-methylvalerophenon-0-(cyanmethyl)-oxim zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch drei Stunden bei 5 °C nachgerührt worden war, wurde es mit 1,0 ml Wasser zersetzt. Die gebildeten Hydroxide wurden abgesaugt, mit Chloroform nachgewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in absolutem Äthanol gelöst, und es wurde ein äquimolare Menge Fumarsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Äthanol/Acetonitril (1:1) aufgenommen. Die in der Überschrift genannte Verbindung kristallisierte. Schmelzpunkt: 150 bis 150,5 °C.

Auf dieselbe Weise wurde das 5-Methoxy-4'-trifluorme-thylvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und seine Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren aus der entsprechenden 5-Methoxy-Ausgangsverbindung erhalten.

Claims (3)

1. 629761
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Äthoxy-4'-trifluormethyl-valerophenon-0-(2-aminoäthyl)- 25 sehen 0 und 25 °C durchgeführt wird, oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I

   2_ch2_nh2

   [I]

   und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säure, in grappe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbin-weicher Formel R die Methoxymethyl- oder Äthoxymethyl- dung der Formel II

   cf

   -j/ Vs_C = N_0_CH7_-

   \ / i

   ^ ' (CH2)4^-0—R"

   cn

   [II]

   in welcher R" eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, reduziert und gegebenenfalls in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren übergeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, z.B. einem Metallhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwi-