CH629767A5

CH629767A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.

Info

Publication number: CH629767A5
Application number: CH154381A
Authority: CH
Inventors: Hendricus Bernardus Anto Welle; Volkert Claassen
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1981-03-06
Publication date: 1982-05-14
Also published as: SE7603342L; FI62288C; IE43824L; JPS601303B2; CH626062A5; FR2304335A1; ZA761435B; SE420497B; DE2611118A1; AT340897B; IE43824B1; DK140458B; FI62288B; IT1063063B; CA1076143A; HU171159B; PL100613B1; US4081551A; FR2304335B1; AU1214876A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikon-sulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebeneffekte auf und sind in der Regel mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen aber mit sich, dass nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebeneffekten sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert.

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225 (1970), Arch. Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist.

c™n_0_ch2_.ch2_nh2

Cch2)4— r

[I]

55

45 in welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Methoxymethyl, Cyan oder Cyanmethyl darstellt, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze den gestellten Anforderungen entsprechen. Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpotenzierung, die mit einer viel 50 weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Monoaminooxyhemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebeneffekten, wie Magenulceration und Bronchostrik-tur, und haben eine sehr geringe Toxizität.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der GB-PS 1 205 665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive 60 Wirkung bekannt ist. Umso überraschender ist die Selektivität, mit der die erfindungsgemässen Verbindungen Serotonin potenzieren, was sich durch die niedrigen Verhältnisse zwischen ED50-Serotoninpotenzierung und ED50-Noradre-nalinpotenzierung (Serot./Noradr.) bemerkbar macht. 65 Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden mit den strukturell am engsten verwandten bekannten Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

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tabelle

Verbindung X

Noradr. Pot.

Serot. Pot.

Serot/" ^Noradr.

MAO-Hemmung

Magen-ulcer.

Bronchostriktur

(CH2)4OCH3

**

26

12

0,5

>215

—

(CH2)40C2H5

*

36

20

0,2

>215

—

(CH2)4OC2H4OCHa

*

45

34

0,8

>215

—

-

(CH2)5OCH3

**

~100

21

—0,2

>215

—

-

(CH2)4CN

**

33

16

0,5

>215

—

(CH2)5CN

**

~100

29

—0,3

>215

—

ch3

**

2,4

0,74

0,3

15

—

(CH2)4CH3

**

~ 50

10

—0,2

>215

+

* = Fumarat 1:1 ** = Hydrochlorid

In dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg, an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis zwischen den ED50-Werten aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte, wie MAO-Hemmung, Magenulceration und Bronchostriktur, hervor.

Die erste der bekannten, unter der Trennlinie angegebenen Verbindungen weist zwar ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die erfindungsgemässe Bedingung nicht, weil der Stoff ebenfalls in erheblichem Masse Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den obigen Anforderungen nicht, weil die Verbindung sowohl Magenulceration als auch Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Aspekt der überraschenderweise starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den folgenden Tests erzielt.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben-azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50 ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hy-droxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich nach-

30 stehender Parameter beobachtet: stereotypes Kopfschütteln, Spreize der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.

Die Monoaminoxydase-(MAO)-Hemmwirkung wurde in 35 Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Trypt-aminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge führt keine Sterblichkeit bei Tieren her-40 bei, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht ist, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 Stunden nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten 45 Ergebnissen ermittelt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration verursacht.

50 Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein 55 geringes Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Verbesserung ihrer Stimmung.

60 Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet. In der Regel ist 65 täglich 50 bis 200 mg oral genügend.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten u. dgl. verwendet. Die Verbindungen können

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nach an sich bekannten Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure u. dgl.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel VI

ch2_ch2_r2

[VI]

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und R, eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, meistens bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VI können dadurch hergestellt werden, dass die entsprechende Verbindung der Formel IV

[IV]

in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholats bei Temperaturen bis zu 60 °C mit Äthylenoxid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesyl-chlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt.

Beispiel s 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim. HCl

(a) In einer Suspension von 15,5 Millimol 5-Methoxy-4'--methylthiovalerophenon-oxim (Schmelzpunkt: 67,5 bis 69°C) in 25 ml absolutem Äthanol, in dem zunächst 0,03 g Li gelo löst war, wurde unter Rühren bei 55°C und mittels eines

Stickstoffstroms 26 Millimol (1,15 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach 1 Stunde bei 60°C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde chromatographisch mit 15 Hilfe von Silikagel und mit CH2C12 als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das 0-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.

(b) Einer Lösung von 11 Millimol dieses Öls in 70 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei —5°C bis 0°C

20 2,25 ml Triäthylamin zugesetzt und danach wurde in etwa 20 Minuten 12 Millimol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt. Es wurde eine halbe Stunde bei 0°C nachgerührt; dann wurde das Gemisch nacheinander mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung von 0°C (zwei-25 mal) gewaschen. Nach der Trocknung über Natriumsulfat bei 5°C wurde das CH2CI2 bei einer Badtemperatur von 40 bis 60°C im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das 0-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.

(c) Ein Gemisch von 8 Millimol dieses Oxims in 30 ml 30 Methanol, das 245 Millimol (4,2 g) NH3 enthielt, wurde 14

Stunden lang in einem Autoklaven auf 100°C gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml In Natronlauge aufgerührt und mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte 35 wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der Trocknung über Natriumsulfat und Abde-stillieren des Äthers im Vakuum wurde der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Eine äquimolare Menge äthanolischer Salzsäure wurde zugesetzt. Nachdem eine klare Lö-40 sung erhalten war, wurde der Alkohol abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol/Äther (1:4) aufgenommen. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde mit einem Schmelzpunkt von 111,5 bis 113,5°C erhalten.

v

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oximätherver-bindungen der Formel I

c— n_ 0 _ ch2 - ch2 —nh2

(ch2)4—r

[I]

und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in welcher Formel R Methoxy, Äthoxy, Methoxyäthoxy, Meth-oxymethyl, Cyan oder Cyanmethyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VI

[VI]

(ch2)4—r in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Ra eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 5-Methoxy-4'-methylthiovalerophenon-0-(2-aminoäthyl)--oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis [Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verschiedene Subtypen von Depressionen durch 5 verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidpressiva reagieren [Drugs 4, 361 (1972)].

io Die derzeit klinisch verwendeten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse eine Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protrip-tylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während 15 Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [J. Pharm. Pharmacol. 20, 150 (1968), J. Pharmacol. 4, 135 (1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, in denen Sero-20 tonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [Am. N.Y. Acad. Sei. 66, 631 (1967), Adv. Pharmacol. 6B 97 (1968), Jouvet in Van Praag: Brain and Sleep (1974)]. So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Her-25 absetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht aufgrund des obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen 30 Neuronen besteht [Van Praag, Psyche aan banden, De Erver Bohn B.V., Amsterdam (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I

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