Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjinym.W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw- depresyjnym, uspokajajacym ii/lub przeciwdrgaw- kowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze bazowac ma inhibitowaniu monoaminooksy- dazy (MAO) lub potencji noradrenalinowej.Zwiazki, które inhibituja monoaminooksydaze sa szczególnie trudne do podawania. Zwiazki te czesto wykazuja szereg efektów ubocznych i sa czesto niezgodne z innymi substancjami stosowa¬ nymi w lecznictwie oraz odzywkami. Dzialanie otrzymane w wyniku stosowania medykamentów, które sa coraz bardziej silne powoduje to, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage dla leczenia ludzi, które zasadniczo nie powoduja szkodliwych dzia¬ lan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie bazuje na inhibitowaniu mo- noaminoksydazowym i które dodatkowo nie maja zasadniczo dzialania ubocznego oraz których aktyw¬ nosc glównie charakteryzuje sie polepszeniem sa¬ mopoczucia leczonego pacjenta i w mniejszym stop¬ niu wzrostem aktywnosci ruchowej.Sposób wytwarzania nowych zwiazków wedlug wynalazku obejmuje reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metoksylowa, etoksy- lowa, metoksyetoksylowa, metoksymetylowa, cyja- B nowa lub cyjanometylowa, a R2 oznacza grupe mesyloksylowa lub tosyloksylowa ze zwiazkiem o wzorze R3 NH2, w którym R3 oznacza atom wo¬ doru lub grupe ochronna taka jak tritylowa, a na¬ stepnie odszczepienie grupy ochronnej R8 na drodze hydrolizy. Reakcje te przeprowadza sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoholu, za¬ zwyczaj w temperaturze od pokojowej do 150°C.Zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie na drodze kon¬ wersji zwiazku o wzorze 2 z tlenkiem etylenu w etanolu i w obecnosci alkoholanu w tempera¬ turze do 60°C. Produkt reakcji przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2 na drodze reakcji z chlor¬ kiem tosylu lub mesylu korzystnie w rozpuszczal¬ niku, na przyklad w chlorku metylenu.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pa¬ cjentów przedstawiono w Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch. Gen.Psychiatr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwier¬ dzaja tego przypuszczenia {Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971). Dlatego tez, pofwszechna opinia, któ- 101 885101 885 3 ra zyskuje poparcie, jest taka, ze istnieja klasyfi¬ kacje pacjentów, których kilka rodzajów depresji „sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyle¬ niami w metabolizmie biologicznych amin. To mo¬ ze wyjasnic dlaczego pacjenci, którzy wykazuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (drugs. 4, 361 (1972).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki prze- ciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobieranie amiin przez neurony, a miano¬ wicie desmetylimipramina i protriptylina wykazuja glównie dzialanie blokujace w przeponie komórek neuronów noradrenergicznyeh, natomiast fmipra- mina i aminotroptylina dodatkowo inlubituja wtór¬ ne pobieranie serotoniny przez serotonergiczne neu¬ rony (J. Pharm. Pharmacal. 20, 150 (1968), J. Phar- macol., 4, 135 (1968).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serótonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann. N.Y.Acad. Sci. 66, 631 (1957), Adr.Pharmacol. 6B, 97 (1968) oraz -Jouvet. in Van Praag: Brain i Sleep 1974). Przy podawaniu leków pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji jednej aminy powoduje obnizenie funkcji innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wyka¬ zano koniecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiazków, których dzialanie polega zasadniczo na blokowaniu przepony komórki neuronów seroto- nergicznych (Van Praag, Psyche san banden, De Erven Hohn B. V. Amsterdam, 1974) to jest o ta- kiej aktywnosci, która zasadniczo bazuje na po¬ tencji serotoninowej.Obecnie stwierdzono, ze wyzej wymienione wy¬ magania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa, grupe etoksylowa, grupe metoksyetoksylowa, grupe metoksymetylowa, grupe cyjanowa lub cyjanome- tylowa albo atom chloru.Przeciwdepresyjne dzialanie zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku wyraza sie zarówno w slabszej potencji noradrenalicznej jak równiez w silnej potencji serotonicznej. Jakkolwiek zwiazki te nie wykazuja w ogóle inhibitujacego dzialania monoaminooksydazowego (MAO), nie wy¬ kazuja ubocznego dzialania, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz dzialania zweza¬ jacego oskrzela oraz maja mala toksycznosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoni- nowa w porównaniu ze zwiazkami znanymi z bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepre¬ syjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu MAO i jeszcze bardziej nieoczeki¬ wana jest selektywnosc, przez która nowa zwiazki uwarunkowuja serotonine (wyrazona w niskim sto¬ sunku ED5o potencjalu serotoninowego) ED50 po¬ tencjalu noradrenalinowego serot./noradr.).Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku porównywano z najblizszymi strukturalnie odpowiednimi znanymi zwiazkami. Wyniki tych porównan podano w tablicy.Zwiazek o wzorze 1, w którym ugrupowanie (CH2)4-R oznacza (CH2)4OCH3 xx (CH2)4OC2H5 x (CH2)40C2H4OCH3 x (CH2)5OCH8 xx (CH2)4CN xx (CH2)5CN • xx (CH2)4CL x CHg XX (CH2)4CH3 xx Potencja noradre- nalinowa 26 36 45 ~100 33 ~/L00 215 2,4 ~50 Ta Potencja seroto- mtinowa 12 34 21 16 29 0,74 bli ca Serot./ /noradr. 0,5 0,2 0,8 ~0,2 0,5 ^0,3 <0,1 0,3 z^0,2 Inhibito- wianie MAQ 215 215 215 215 215 215 215 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku —. — — / — " — — — +< Dzialanie zweza¬ jace oskrzela .— — — ¦ — — — — — + x = fumaran 1:1 xx = chlorowodorek101 885 W tablicy stosunki ED50 oznaczaja wartosci wy¬ razone w mg/kg. Kolumna serot./noradr. wyraza stosunek wartosci ED50 uzyskany z dwóch po¬ przednich kolumn. Z tablicy tej wyraznie widac, ze selektywnosc zwiazków w odniesieniu do po¬ tencji serotoninowej i nieobecnosci niepozadanych skutków, takich jak inhibitowanie MAO, dzialanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli.Chociaz pierwszy znany zwiazek wykazuje rów¬ niez pelna i selektywna potencje serotoninowa, jednakze nie spelnia w pelni celu wynalazku, po¬ niewaz inhibituje monoaminooksydaze w bardzo szerokim zakresie. Drugi znany zwiazek równiez nie spelnia celu wynalazku, gdyz powoduje dzia¬ lanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli.Dodatkowo nieoczekiwanie pelna d selektywna potencja serotoninowa, pod nieobecnosc wymienio¬ nych niepozadanych skutków ubocznych nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest zaskakujaca, poniewaz skutki ubocznego dzialania wykazuja spokrewnione pod wzgledem struktury znane zwiazki.Powyzsze dane uzyskano w ponizej opisanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslano testem tetra- benazynowym. W tescie tym badane zwiazki po¬ dawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano podskórnie tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadu i porównywano z opadem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetra¬ benazyne. Na podstawie tych wyników okreslono wartosc ED5o.Potencje serotynowa okreslono w tescie 5-hydro- ksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodreb¬ nianych myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na jedna dawke i godzine po dootrzewnowym po¬ daniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg).Po 30 minutach po wprowadzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i notowano nastepu¬ jace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, tenden¬ cja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono war¬ tosc ED5o.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego (MAO) okreslano w badaniach, w których okreslo¬ na ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu my¬ szom bielakom ploi meskiej. Po 4 godzinach my¬ szom wstrzykiwano podskórnie chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powo¬ dowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzy¬ maly zwiazku poddawanego badaniu, lecz powodo¬ wala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly sub¬ stancje czynna. Po osiemnastu godzinach od po¬ dania chlorowodorku tryptaminy okreslono ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED50 Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- neimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy po¬ dawanie doustne 200 mg badanego zwiazku powo- 6 duje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Metoda Konizetfa — Róssle^a, przedstawiona w Arch.Exp. Path. Pharmacol., 195, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Re¬ dukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli, co powoduje zmniejszenie ilosci przyjmo¬ wanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono,, ze :zwiazki te sa szcze^ golnie odpowiednie do podawania pacjentom cier¬ piacym na depresje, zwlaszcza dla polepszenia ich samopoczucia.Ilosc^ czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidu¬ alnych cech pacjenta, a takze od charakteru i ja¬ kosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25—500 mg doustnie, jednakze z reguly wystarcza 50—200 mg.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, table¬ tek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutycz¬ ne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znany¬ mi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze i moga two¬ rzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, oraz kwasy organiczne, takie jak na przyklad cytryno¬ wy, fumarowy, winowy, benzoesowy, jablkowy itp.Nizej podane przyklady ilustruja przedmiot wy¬ nalazku.Przyklad I. Chlorowodorek 5-cyjanowalero- -4'-(metylotiofenono-0-)2-aminoetylo/oksymu 8,0 mmola (4,2 g) 5-cyjanowalero-4'-(metylotiofe- nono-0-)2-trityloaminoetylo/oksymu rozpuszczono w 40 ml 90% kwasu octowego. Po pozostawieniu w temperaturze pokojowej na okres 3 dni miesza¬ nine reakcyjna odparowano pod obnizonym cisnie¬ niem do stanu suchosci, po czym pozostalosc roz¬ puszczono w 80 ml eteru. Roztwór ekstrahowano za pomoca 40 ml 0,2N kwasu chlorowodorowego i po alkalizowaniu za pomoca 10 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu ekstrakt ekstrahowano za po¬ moca 50 ml i 25 ml chlorku metylenu.Otrzymany roztwór wysuszono nad siarczanem sodu oraz odparowano pod obnizonym oisnieniem.Pozostalosc roizpuszczono w 70 ml absolutnego eta¬ nolu oraz przeprowadzono w tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 129—131°C dodajac eta- nolowy kwas chlorowodorowy.Przyklad II. 5-metoksy-4'-metylotiowalerofe- nono-0-(2-aminoetylo)oksym HC1. a) 26 mmola (1,15 g) tlenku etylenu wprowadzo¬ no przy pomocy strumienia azotu do zawiesiny 15,5 mmola 5-metoksy-4'-metylotio.walerofenooksymu o temperaturze topnienia 67,5—69°C 'w 25 ml abso¬ lutnego etanolu, w którym rozpuszczono 0,03 g Li- mieszajac calosc w temperaturze 55°C a nastepnie calosc mieszano wyciagu nastepnej gocLziny w tem¬ peraturze 60°C. Po dodaniu 0,3 ml kwasu octowego 65 etanol oddestylowano pod obnizonym cisnieniem. 45 50 55 60101 885 8 Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie za po¬ moca zelu krzemionkowego stosujac jako eluent CH2CI2. Po odparowaniu rozpuszczalnika jako olej uzyskano 0-(2-hydroksyetylo)oksym. b) Do jego roztworu 11 mmoli w 70 ml chlorku metylenu dodano 2,25 ml trójetyloaminy mieszajac calosc w temperaturze —5°C do 0°C a nastepnie wkroplono w przyblizeniu w ciagu 20 minut 12 mmoli (0,9 ml) mesylochlorku. Mieszanie kontynu¬ owano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, Wówczas mieszanine przemywano kolejno woda z lodem (4X), 5% roztworem dwuweglanu sodu o temperaturze 0°C oraz nasyconym roztworem NaCl o temperaturze 0°C (2X). Po wysuszeniu nad siarczanem sodu w temperaturze 5°C oddestylowa¬ no CH2C12 pod obnizonym cisnieniem przy tempe¬ raturze kapieli 40—60°C. W ten sposób otrzymano 0-(2-mesyloksyetylo)oksym. c) Mieszanine 3 mmoli tego zwiazku w 30 ml metanolu zawierajacego 245 mmoli (4,2 g) NHS trzymano w autoklawie w temperaturze 100°C w oiagu 14 godzin. Po ochlodzeniu metanol odpro¬ wadzono pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc zmieszano z 50 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Zebrane ekstrakty eterowe przemyto 5% roztworem dwuweglanu sodu.Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i oddestylo¬ waniem eteru pod obnizonym cisnieniem pozosta¬ losc rozpuszczono w absolutnym etanolu. Nastepnie dodano równomolowa ilosc etanolowego kwasu chlorowodorowego. Po otrzymaniu klarownego roz¬ tworu odparowano alkohol. Pozostalosc potrakto¬ wano mieszanina etanolu i eteru (1:4).Uzyskano tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 111,5—113,5°C. PL PL