KR0146340B1 - (+)1-(3,4,5-트리메톡시)벤질옥시메틸-1-페닐-n,n-디메틸-n-프로필아민, 이의제조방법 및 치료학적용도 - Google Patents

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Description

(+) 1-[(3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민, 이의 제조방법 및 치료학적 용도

본 발명의 목적은 경구투여했을 때, 한편으로는 위배출을 증가시키고, 다른 한편으로는 진경제로서 작용하여 각종 위장관 질환에 대하여 효능을 발휘하는 약물을 제공하는 것이다.

각종 화합물들에 의해 위 배출을 증가 또는 촉진시킬 수 있음은 공지된 사실이다. 1964년 이래로 진토제 및 소화운동 조절제로서 제안되어온 메토크로프라미드(metocloproamide)는 상술한 바와 같은 특성을 갖는다. 그러나, 신경이완 약제군에 속하는 상기 약품은 문헌[딕티오네르 바이달(Dictionnaire Vidal) 1988년판, 1320 페이지]에 기술된 금기사항, 사용시의 주의사항, 의약적인 상호작용 및 부작용에 의해 나타나는 바와 같이 사용시 신중한 주의가 요구된다.

따라서, 활성 억제 및 중추 작용 상승작용이 보고되어 있는 항콜린성 유도체, 항파킨슨병 화합물 및 신경이완약제와 병용할 때 나타나는 제한 때문에 상기 약품의 처방이 제한된다.

최근에 문헌 [엠.구에 등, Gastroenterol. Clin. and Biol., 1988, 12,2]은 진통작용을 갖는 것으로 지금까지 알려졌던 2가지 화합물이, 개에게 경구투여할 경우 위 배출 증가를 유발한다는 것을 발견하였다. 상기 문헌 저자는 이와 같은 현상을 상기 화합물들, 즉 티플루아돔(Tifluadom) 및 U-50.488이 K 유형의 아편제 수용체에 대한 특별한 친화도를 가지며, 위점막에 위치한 상기 수용체들에 대하여 국소적으로 작용하여 위 배출 증가를 유발할 수도 있다는 사실을 통해 설명하고 있다.

그러나, 상기 화합물들은 경구투여할 경우 주로 아편제 유형의 일반적인 진통작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. (파마프로젝트-브이 앤드 디 퍼블리케이숀즈, 리미티드(Pharmaprojects-VD Publications, Ltd)-1988년 5월 및 8월호).

이미 보고된 바에 의하면, 상기 화합물들의 작용은 몰핀과 같이 의존성 효과를 유발하지는 않지만, 내성 현상을 수반하므로, 소정의 효능을 얻기위해서는 양을 증가시키면서 투여할 필요가 없다.

따라서, 이들 화합물들은 단지 약리학적 시약으로서만 사용되어 왔고, 약제형태로 인체 치료에 사용된 예는 공지되어 있지 않다.

본 발명의 목적은 진경 작용 및 위 배출(gastric discharge) 항진 작용의 2가지 작용에 의해 위장관에 작용하지만, 이러한 작용들이 중추 작용 및 의존성 또는 중독현상을 전혀 갖지 않는 약물을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 약물은 활성성분으로서 하기 식으로 표시되는 에테르 아미노산화물의 우회전성 에난티오머인 (+) 1-[3,4,5-트리메톡시)벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민 및 이것의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 일련의 연구를 통해 예기치 않게 밝혀진 것으로서, 기본적인 특징은 이하에 기술하는 바와 같다.:

미합중국 특허 제4,301,163호에서 이 특허의 출원인은 국소마취, 진경 및 진통작용을 갖는 아미노에테르에 대하여 특허청구한 바 있다. 상기 특허의 실시예 2에서 기술하고 있는 화합물의 진통작용을 보다 구체적으로 한정하기 위해, 라세미체 생성물을 광학 분해하여 한편으로는 본 발명의 생성물인 우회전성 에난티오머를, 다른 한편으로는 좌회전성 에난티오머를 생성시켰다.

아편제 수용체 결합 친화도의 시험관내 연구는 잠재적으로 진통작용을 나타내는 화합물을 연구하는 수단으로 알려져 있다. (Opiate refeptor binding in Drug Research. Eric J. Simon, Receptor binding in Drug Research 183-202 페이지, 로버트 에이.(Robert A.) 편집, 오브라이언-데커(O'Brien-Dekker)-1986).

광학적 활성 화합물 뿐만 아니라 상기 미합중국 특허의 바람직한 화합물, U50.488로 명명되는 생성물 및 대조용 제품으로서 몰핀을 문헌[에프. 로만등, J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 404-407 페이지]에 기술된 방법에 따라 시험하였다.

연구결과, 본 발명에 따른 생성물은, 모두가 뮤(μ)친화도를 나타내는 상기 미합중국 특허의 바람직한 화합물 및 전술한 바와 같이 카파(κ) 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 U50.488과는 대조적으로, 수용체μ, 델타(δ) 및 κ에 대하여 수용체 결합 친화도를 나타낸다는 점에서, 다른 화합물들과는 구별되는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 결과는 이들 화합물들이 진통 작용 가능성을 갖는다는 것을 나타내며 (CRC Handbook of Stereoisomers: Drugs in Psychopharmacology CRC Press, Inc-1984, 402 페이지); 따라서 이들을 진통 작용을 측정하는데 적합한 것으로 간주되는 생체내 시험에 이용하였다.

의외로, 본 발명의 화합물은 그 자체가 활성을 나타내는 다른 화합물들과는 대조적으로 이 시험에서는 진통효능을 전혀 나타내지 않았다.

마지막으로 생성물의 시험관내 시험에서 관찰되는 특성들이 생체내에서 발휘되는지를 알아보기 위하여 엠. 구에등이 수행한 시험(상기 참고문헌)을 실시하였다.

상기 시험에서 본 발명 생성물은 개에게 있어서 고형물의 위 배출을 촉진시키는 활성을 뚜렷하게 나타내었다. 또한, 관차뢴 효능은 아편제 길항물질로 인지되는 화합물에 의해서 억제되었다.

따라서, 예외적인 특별한 방식으로, 아편제 수용제 μ,δ 및 κ에 대한 시험관내 친화도를 나타내는 본 발명의 화합물은, 예상했던 바와 같이 생체내에서는 충추성 진통작용을 나타내지 않고, 위점막의 아편제 수용체에 대한 국소 활성을 가지므로써 개에게 있어서 고형물의 배출증가를 유발하였다.

또한, 본 발명에 따른 생성물이 진경작용을 갖는다는 사실도 주목할만 하다.

따라서, 1.70x10^-5몰농도의 수용액 상태에서 본 발명의 생성물은 래트이 십이지장에서 염화바륨에 의해 유발되는 경련정도를 50% 억제한다. 시험관내에서 수행한 상기 시험에서 몰핀은 본 발명의 생성물보다 5배나 높은 농도에서도 불활성을 나타냈다.

고형물의 위 배출 증가와 장경련 해소로부터 입증되는 생성물의 이중 효능은, 특히 각종 단계의 위장관에 대한 작용범위로 인해 중요성을 갖는다.

따라서, 여러 가지 위장관 질환을 치료할 수 있다. 그의 예로서는 구체적으로 특정한 진통 또는 신경이완 약물과 같은 약물로 장기간 치료하므로써 유발되는 위장 장애를 들 수 있다.

따라서, 본 발명에 의한 생성물은 위 배출을 저하시키고 특정한 장근육의 경련을 일으키는 것으로 공지된 몰핀계 진통제 화합물로 치료받아오던 환자들에게 있어서, 위장관의 활동을 정상화시키는데 적합하다. (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 제6판, 1980년, 503-504 페이지).

이하에서는 본 발명의 기초가 되는 시험과 그 결과들에 관하여 기술하고자 한다.

본 발명의 생성물, 구체적으로 바람직한 (+) 1-[(3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민 D-(-)-타르트레이트의 특이적인 특성을 측정할 수 있는 비교시험을, 미합중국 특허 제4,301,163호에 개시된 라세미 화합물들, 즉 상기 특허에서 바람직한 화합물로 기술하고 있는 실시예 1,3,12 및 13의 생성물인 (+/-) 1-[(3,4-디메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민, (+/-) 1-벤질옥시메틸-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민, (+/-) 1-[(3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N-메틸-n-프로필아민 및 (+/-) 1-(p-클로로벤질옥시메틸)-1-(p-메톡시페닐)-N,N-디메틸-n-에틸아민을 사용하여 수행하였다.

또한, 비교물질로서 다음과 같은 생성물들도 사용하였다.:

-본 발명 화합물의 좌회전성 에난티오머, 즉 본 명세서의 실험부분에 그 제법이 기술되어 있는(-) 1-[3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민;

-프랑스 공화국 특허 제2,369M호의 목적 생성물로서, 본 발명의 생성물에 대응하는 라세미 화합물과 유사한 화학적 구조를 갖는 트리메부틴(DCI), 즉 (+/-)-2-디메틸아미노-2-페닐-n-부틸-3,4,5-트리메톡시벤조에이트;

-위 배출에 있어서 활성을 갖는 것으로 전술한 바 있는 화합물 U50.488, 즉 중추성 진통 작용 및 항간질 효능을 발휘하는 것으로 인지되어 있는 트랜스-3,4-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실] 페닐아세트아미드 (Pharmaprojects, 1988년 8월 발행).

마지막으로 진통작용을 갖는 대조용 물질로서 몰핀을 상기 시험에 이용하였다.

따라서, 에난티오머의 활성을 라세미 화합물의 그것과 비교한 것이다. 그러나, 실제로 시험에서 사용된 수요체들은 입체 선택성을 지니고, 문헌 [CRC Handbook of Stereoisomers, 도날드 에프, 스미쓰 편집, 1984년, 401-440 페이지: 아편제 작용물질 및 길항물질: 입제이성질체들의 약리학적 작용 및 신경화학적 효능]에 기술된 바와 같이 상기 수용체들이 한가지 유형의 단일 에난티오머의 활성에 대해서만 감수성이 있고, 나머지 것들에 대해서는 불활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.

이와 같은 사실을 비교하기 위한 목적으로 수행된 시험들에서는, 본 발명의 화합물의 결과와 비교하기에 앞서, 먼저 라세미 화합물에 있어서는 시험결과의 수치에 2를 곱하고, 또한 주어진 수치 결과에 대해서 효능을 발휘하는 라세미 생성물의 투여량을 2로 나누는 게산을 산입한다.

전술한 바와 같이, 아편제 수용체 μ,δ 및 κ에 대한 생성물들의 결합 친화도는 에프.로만(F.Roman)등이 발표한 방법 (상기 참고문헌)에 따라 측정하였다.

그 결과는 하기 표1에 IC₅₀수치로 나타낸 바와 같으며, 표1에서 IC₅₀은 특정한 방사능 리간드와 조사된 수요체와의 결합을 50% 억제시킬 수 있는 용해된 생성물의 나노몰(nanomolar) 단위의 농도를 나타낸다.

상기 결과들을 고려해볼때, 또한 표1에는 언급하지 않았지만 상기한 바와 같이 라세미 화합물에 대하여 보정을 한다 해도, 예외적으로 몰핀과 더불어 본 발명에 따른 우회전성 에난티오머가 조사한 3종의 수요체에 대하여 무시할 수 없는 강도의 친화도를 나타낸 유일한 화합물인 것으로 밝혀졌다.

다른 한편으로, μ 수용체만을 관찰할 경우 트리메부틴 뿐만 아니라 미합중국특허 실시예 3, 12 및 13의 화합물들도 보다 강하거나 또는 유사한 활성을 나타냄을 알 수 있으며, κ 수용체만을 관찰할 경우에는 화합물 U50.488 도 거의 대등한 결과를 나타내고 있다.

약리학적인 진통 특성은 종종 시험관내에서의 아편제 수용체에 대한 화합물 친화도의 지표가 되고 있기 때문에 (CRC Handbook of Stereoisomers-상기 참고문헌), 일반적으로 그와 같은 진통작용을 입증하기에 적당한 생체내 시험에 시험 화합물들을 포함시켰다.

상기 시험은 동물에게 시험 화합물을 경구투여할 경우, 아세트산 용액의 복강내 투여에 의해 유발되는 고통 자각증상에 미치는 영향을 조사하는 코스터알.(Koster R. Fed. Proc. 1959, 18 412 페이지)의 방법에 따라 마우스에서 실시했다.

상기 실험을 실시하기 위한 목적으로, 동물을 1군 10마리로 나누고 시험을 실시하기 앞서 20시간 동안 먹이와 물을 전혀 주지 않는다. 이어서, 체중 100g당 용액 2㎖의 비율로 시험화합물의 수용액을 투여하고, 10분후 37℃로 유지시킨 0.5% (v/v)의 아세트산 용액 0.25㎖를 복강내에 주사한다. 주사한지 3분 경과후, 10분동안 동물들이 복부 고통을 자각하여 나타내는 경련의 수를 게수한다. 이때 시험동물들이 대조군의 동물들이 나타내는 평균 경련 수치의 절반이하의 경련수치를 나타낼 경우, 동물들이 보다 적은 고통을 느끼는 것으로 간주한다. 본 시험에서 화합물들은 체중 1Kg당 50mg의 투여량으로 투여하고, 또한 대조군으로서 78%의 진통효능을 나타내는 몰핀을 체중 1Kg당 10mg의 비율로 경구투여하였다.

하기 표2는 상기 시험의 결과를 나타낸 것이다. 표2로부터 조사한 다른 화합물들과 비교하여 거의 진통효능을 나타내지 않는 본 발명의 생성물의 특징이 입증 및 확인된다. 위와 같은 사실은 라세미 화합물들에 대하여 시험결과를 보정할 경우보다 명백하게 드러난다. 이 경우에 있어서 본 발명에 따른 우회전성 에난티오머(17.60%)는 트리메부틴(24.3 x 2 = 48.6%)보다 3배 낮은 진통작용 및 미합중국 특허 실시예 12의 생성물보다는 5배 (44.0 x 2=88.0%) 낮은 진통작용을 나타냈다.

(P) 확율-학생들의 T 시험결과

(*) P0.05

(**) P0.01

(***) P0.001

위점막의 아편제 수용체에 대한 본 발명 생성물의 국소활성에 관한 조사를 엠.구에등의 방법에 따라 실시하였다.

그 시험은 μ 및 κ 유형의 아편제 화합물을 개에게 경구투여하여 그 화합물의 작용을 조사하는 것이다. 적은 투여량으로 투여할 경우 μ 작용 물질 화합물들에 대한 효능이 관찰되지 않은 반면에, κ 작용물질 유형의 화합물들 (예. US.50.488)은 개에게 고체상태의 먹이를 줄 경우 위 배출을 촉지시켰다. 그런데, 그와 같은 효능이 μ 및 κ 수용체 양자에 대한 길항물질로서 공지되어 있는 아편제 길항성 화합물인 날록손(naloxone)과 MR 226에 의해서는 억제되었다 (참고문헌: [데.뢰머(D.R mer)등, Life Sciences, 31권, 1217-1220 페이지, 1982년)]

상술한 연구에서는, 트리플루아돔(trifluadom) 및 U.50.488과 같은 κ 작용물질 유형의 아편제 화합물을 경구 투여할 경우 그들의 국소작용에 의해 위배출이 개질된다는 주장이 제시되었다.

본 발명의 생성물이 그러한 작용을 나타내는지의 여부를 조사하기 위해, 본 발명 생성물의 좌회전성 에난티오머와 위장관 기능 조절 활성을 갖는 것으로 알려져 있는 트리메부틴을 시험하여 비교하였다.

시험의 원리는 동물에게 7.7% 단백질, 4.5% 지질, 6.9% 탄수화물, 2.6% 무기염류로 구성된 21.7%의 건조물질 함량을 갖는 400g의 고형 물질과 방사능 표지된 시아노코발아민을 함유하는 양의 간 20g으로 이루어진 먹이를 먹이고 1시간후에 위 내용물을 측정하는 것이다. 동물에게 먹이를 다 먹이는데 소요되는 시간은 약 5분이내가 되도록 한다. 1시간 경과후에, 실험에 앞서 유문내에 약 10cm 길이로 삽입한 작은 튜브를 이용하여 위장의 내용물을 수집한다.

수집한 시료의 중량을 측정한 후에 균질화시킨다. 방사능을 측정하여 하기식에 따라 위 배출량(%)을 게산한다.:

상기식에서, cpm1은 혼합된 방사능 표지된 간 1g당의 방사능을 나타내고, P1은 먹이에 첨가된 방사능 표지된 간의 중량을 나타내며, cpm2는 1시간후 수집된 시료 1g당의 방사능을 나타내고 P는 1시간후 수집된 시료의 중량을 나타낸다.

실제에 있어서는, 각각의 시험은 3마리의 개에 대하여 수행하고, 상기 먹이를 먹이기 20분전에 동물 체중 1Kg당 0.25ml의 투여량으로 시료 화합물을 함유하는 캡슐 또는 동물에 있어서의 배출 조절 현상을 측정하는데 이용되는 위약캡슐을 투여한다. 이때 3마리의 개들에게 각각의 처리를 2회씩 무작위 순서로 실시한다. 마지막으로 최종 시리즈의 시험에서는 3마리의 개들에게 체중 1K당 0.1mg의 비율로 MR 2266 또는 날록손 용액을 정맥내 투여한다. 시료화합물을 함유하는 캡슐을 투여하고 20분후에 먹이를 먹인다. 전술한 바와 같이 고형 내용물의 배설량을 측정하고 만 앤드 휘트니(Mann and Whitney)의 시험(U 시험)을 이용하여 비교한다. 대조군에서 수득된 값과 비교하여 p 또는 = 0.05 일경우 그 차이가 현저한 것으로 간주한다.

시험화합물의 효능은 하기 식에 따라 계산한 백분율을 변화로 표시한다.

상기 시험에서 얻어진 결과는 하기 표3에 나타낸 바와 같다

트리메부틴을 5mg/Kg의 투여량으로 투여하는 것을 제외하고, 다른 화합물들은 전술한 절차에 따라 0.25mg/Kg의 비율로 투여한다.

상기표로부터 본 발명 생성물의 작용이 명백히 입증되며, 그에 따르면 화합물을 투여한지 1시간후에 개에 있어서 위의 고형 내용물 배설량이 2배가 되는 효능이 발휘되며, 반면에 죄회전성 에난티오머의 효능의 가치는 4배가 더 적다. 또한, 관찰되는 작용은 μ 수용체에 대하여 특이적인 길항물질인 날록손과 κ수용체에 대한 길항물질인 MR 2266에 의해 동시에 억제되므로, 배설효능은 위점막의 국소 아편제 수용체, 보다 구체적으로는 μ 및 κ 수용체에 대한 작용물질 유형의 일반적인 활성에 기인한 것일 수 있다.

D (-) 타르트레이트 형태의 본 발명 생성물의 진경활성은 래트를 이용하여 장관의 주요부인 십이지장에 대한 시험관내 시험을 실시하여 조사하였다.

상기 시험은 스파스모겐 제제인 염화바륨을 이용하여 상기 조직의 단편상에 수축을 유발시키고, 이어서 유발된 수축의 정도를 50% 억제시킬 수 있는 생성물 용액의 농도(IC50)를 계산하는 것으로 이루어진다.

상기 시험의 결과는 하기 표4에 나타내는 바와 같다.

상기 시험에서 몰핀은 불활성을 나타내었으나, 본 발명의 생성물은 진경 활성을 갖는 대조용 화합물로서 간주되는 파파베린보다도 다소 높은 활성을 나타내었다.

마지막으로, 본 발명 생성물의 급성 독성을 조사한 결과 좌회전성 에난티오머에 비해서 특히 효과적인 것으로 나타났다.

상기 독성시험은 수컷 마우스에게 경구투여하여 조사하였다. 이때 시험 화합물은 동물의 체중 100g당 수용액 2ml의 비율로 투여하였다. 투여후 3시간동안, 이어서 14일간 매일 동물을 관찰하고, 동물이 죽으면 부검을 실시한다.

리이드 제이.엘. 및 무엔크 에이취.의 방법 (참고문헌: Reed J.L. and Muench H., Am. J. Hyg. 1939년 27권 493 페이지)에 따라 LD₅₀(시험 동물의 50%를 치사시키는 치사량)을 측정한다. 얻어진 결과는 하기 표5에 나타낸 바와 같으며, 이 표로부터 본 발명의 생성물은 그의 좌회전성 대장체에 비해 대략 절반에 불과한 독성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

상술한 조사들로부터 본 발명의 생성물의 중요성이 입증되며, 한편으로 위점막상의 아편제 수용체에 대한 작용물질 유형의 국소 활성측면과 또 다른 한편으로, 특히 장에 대한 진경활성 측면에서 특수한 특성들이 위운동과 관련된 소화기 계통의 질환, 예컨대 위-식도 역류, 궤양, 소화부량, 위염, 기능성 콜로패씨 (colopathy) 및 담낭 운동장해 치료에 있어서 이중 효능을 발휘한다는 것을 알 수 있다.

본 발명에 따른 약물의 활성성분으로는 유리아민인 (+)-1-[(3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민, 또는 이것과 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기산과의 부가염을 사용할 수 있다. 상기 산의 예로서는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 뿐만 아니라 아세트산, 시트르산, 글루콘산, 말레인산을 들 수 있다. 유기산으로서는 D-(-) 타르타르산을 사용하여 본 발명 화합물과의 부가염을 제조하는 것이 바람직한데, 왜냐하면 상기 염을 에탄올 중에서 결정화시키므로써 정제하는 것이 용이하고 효율적이며, 또한 그 염은 수용성이므로 흡습성을 갖지 않는 수성 약제 형태의 제제로서 적합하기 때문이다. 추가로, 이는 제약공업에 있어서 약제로서 사용하는데 필요한 물리화학적 안정성도 갖는다.

본 발명은 또다른 한편으로 미합중국 특허 제4,301,163호에 개시된 것과 유사한 바람직한 방법, 즉 1980년 5월 1일자 공개번호 제16416/1980호로 공개된 일본국 특허출원 명세서에 기술된 방법에 따라 제조된 (+)-2-디메틸아미노-2-페닐- n-부탄올과 하기식으로 표시되는 3,4,5-트리메톡시벤질 할로겐화물을 반응시키는 것으로 이루어진 본 발명의 아미노 에테르 산화물 및 이것의 D-(-)타르트레이트의 제조방법을 제공한다:

상기식에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할라이드 원자이다.

상기 방법을 보다 구체적으로 설명하면, 먼저 나트륨, 칼륨 또는 이들의 수화물 또는 아미드와 같은 알칼리 금속과 반응시키므로써 우회전성 아미노알코올의 금속 알코올 레이트를 제조한다. 상기 반응은 일반적으로 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 용매; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용매; 또는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 용매중에서 수행된다. 염화(salification) 반응은 알코올 1몰당 0.7-1.5몰, 바람직하기로는 0.9-1.2몰의 금속시약을 사용하여 수행한다. 염화반응의 온도는 0-140℃, 더욱 구체적으로는 20-110℃이다.

30분 내지 6시간의 반응 시간 경과후 아미노알코올의 금속염이 형성되면, 이것을 0-140℃, 바람직하게는 70-110℃의 온도에서 3,4,5-트리메톡시벤질 할라이드와 축합시킨다. 상기 축합반응을 1-24시간, 바람직하게는 2-6시간동안 지속시킨후 반응의 말기에 박층 크로마토그래피를 실시할 수 있다. 형성된 생성물은 하기 구체적인 실시예에 기술한 통상의 방법들에 의해 분리시킨다.

수득한 우회전성 아미노 에테르 산화물은 전술한 바와 같은 적당한 산들을 사용하여 염화시킬 수 있다. 바람직하게는, 염화시키고자 하는 생성물 1몰당 0.75-1.25몰의 비율로 D-(-)타르타르산을 사용하여 상기 작업을 수행한다. 반응은 케톤 또는 저분자량 알콜과 같은 용매내에서 수행한다. 이성질체 1중량부당 3-10 용량부의 비율로 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 1몰에 대하여 통상적으로 5-7 용량부의 에탄올과 0.95-1.05몰의 D-(-)타르타르산을 첨가한다. 상기 반응은 20-80℃의 온도에서 15분-5시간동안, 더욱 구체적으로는 35-50℃의 온도에서 30분-1시간동안 수행한다. 염의 결정화는 20℃에서 48시간 경과후 완결되며, 이어서 여과하여 치료용도에 사용하는데 충분한 순도를 갖는 본 발명에 따른 우회전성 이성질체의 D-(-)타르트레이트를 수득할 수 있다. 그러나, 필요에 따라 상기 생성물을 에탄올중에서 재결정하여 - 즉, 미합중국 특허 제4,301,163호의 실시예 2에서와 같이 제조된 라세미체 형태의 아미노 에테르 산화물의 분리에 의해 추가로 정제할 수도 있다.

종래의 방식에 있어서, 상기 분리방법은 광학 활성산을 사용하여 염화시킨 후 형성된 다이아스테레오머 이성질체들을 분리시키므로써 수행한다. 이와 같은 방법이 통상적으로 실시되고 있다. 시약들에 관한 보다 구체적이고 포괄적인 기록 및 그들의 용도는 문헌 [화합물의 광학적 분리절차(Optical Resolution Procedures for Chemical compounds)-1권: 아민 및 관련 화합물, 폴 뉴만(Paul Newman)-1978년]을 참조할 수 있다.

상기 방법을 보다 구체적으로 설명하면, 상응하는 라세미체 프로필아민을 80℃이하 또는 그 부근의 비등점을 가진 케톤 또는 알코올과 같은 용매중에 용해시키고, (+)우회전성 유기산을 사용하여 염화시키므로써 불용성 (+)산/(-)-프로필아민염을 수득하고; 상기 불용성염을 여과에 의해 제거하므로써 n-프로필아민의 (+)산 및 (+)에난티오머를 둘다 함유하는 용액을 수득하고; 상기 용액의 용매를 건조 증발시켜 잔류물을 수집한후, 그 잔류물을 물에 용해시키고 수득한 용액에 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 또는 수산화암모늄 용액을 첨가하여 pH 10이상으로 알칼리화시킨 다음, 유기용매를 사용하여 유리된 우회전성 n-프로필아민을 추출하고, 이어서 추출된 유기용매를 증발시켜 목적하는 (+)-n-프로필아민을 수득하는 단계로 구성된다.

상기 분리방법을 수행할 경우, 타르타르산 에난티오머가 바람직하다. 상기 물질을 사용할 경우, L-(+)-타르타르산을 함유한 제1상에서 다이아스테레오머 이성질체들이 형성되고, 이어서 산과 좌회전성 에난티오머 사이에서 형성된 다이아스테레오머 이성질체가 결정화되면 이것을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 처리하여 그것의 염을 제거하고 본 발명의 목적 생성물인 n-프로필아민의 우회전성 이성질체를 분리시킨 다음, 마지막으로 D-(-)타르타르산을 사용하여 부가염을 제조하고, 그염에 대하여 상술한 바와 같이 최종 정체 처리를 수행할 수 있다.

라세미 화합물 1몰의 분리를 수행하기 위해서는, 비등점이 80℃ 이하 또는 80℃ 부근이고 작은 분자량을 갖는 케톤 또는 알코올과 같은 용매중에서 0.6-1.5몰의 L-(+)-타르타르산을 사용하여 아민을 염화시킬 수 있다. 이때 용매는 무수상태인 것이 바람직하다. 상기 용매로서는 처리하고자 하는 화합물 1중량부당 3-30 용량부 비율의 무수 에탄올이 가장 많이 사용된다.

염화공정은 수득한 용액을 5분-1시간동안 용매 환류하에 가열하고, 이어서 냉각시켜 L-(+)-타르타르산과 본 발명 화합물의 좌회전성 에난티오머로부터 형성된 다이아스테레오머 이성질체를 결정화시키므로써 수행된다.

부산물인 상기 염을 여과에 의해 제거한다. 이어서 여액을 적당한 방법으로 처리하여 본 발명의 우회전성 에난티오머를 수득한다. 이어서, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 충분한 양의 알칼리성 용액내에 용해시켜 pH 10 이상으로 조절한 후, 에틸렌 또는 염화메틸렌과 같은 적당한 용매중에서 본 발명의 생성물을 추출한다.

상기 추출된 용매를 증발시킨후, 전술한 바와 같이 특히 바람직한 D-(-)-타르타르산을 사용하여 부가염을 형성시키고 형성된 염을 결정화시키므로써 본 발명의 우회전성 에난티오머를 정제한다.

전술한 방법들을 수득한 본 발명의 생성물의 특징과 그 제조 공정을 예시하기 위한 이하의 실험 및 실시예들에 의거해서 구체적으로 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 생성물 및 이것의 염의 유용성은 각종 소화기 계통의 운동기능 질환의 치료에서 밝혀졌다. 처리하고자 하는 질환의 특성 및 정도에 따라 1일 투여량은 본 발명의 생성물 5-1000mg, 바람직하게는 25-500mg으로서, 상기 용량을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 생성물은 정제, 캡슐, 좌약, 용액 또는 현탁액과 같이 음용, 분무 또는 주사용으로 적합한 통상적인 약재 형태로 조제할 수 있다.

생약 또는 소위 건조 형태로 조제할 경우, 활성성분의 양은 최종 생성물의 5-80 중량%이고, 부형제의 총량은 상기 중량의 95-20% 비율이다. 수성 형태 (현탁액 또는 용액)로 조제할 때는 활성성분이 조성물 중량의 0.1-20%를 차지하고 물과 각종 첨가제들은 최종 제제의 총 중량에 대해 99.9-80%를 차지한다.

이하에는 구체적인 예로서 본 발명에 따른 화합물의 (-)-타르트레이트 0.5%(w/v)를 함유하는 주사용액과 100mg 용량의 피복된 정제의 제법에 관하여 기술하고자 한다.

제제

제법:

상기 성분들을 20℃ 부근의 온도에서 전술한 증류수 양의 약 95% 중에 교반시키면서 용해시켰다. 수득한 용액을 22 미크론의 다공성 막을 통해 여과하고, 여액에 증류수를 가하여 정확한 100ml 부피로 조정한 후 재차 여과했다. 상기 용액을 단위 앰플당 5ml 비율로 포장하고, 앰풀을 밀봉한 후 121℃에서 30분간 멸균처리했다.

* 100mg의 단위 용량을 갖는 피복된 정제

단위제형당 처방:

제법:

하기 성분들을 혼합기-혼련기내에 주입한다.:

수득한 혼합물을 습윤시키기 위해 정제수 770ml에 용해시킨 폴리비닐 피롤리든(1.05g) 용액을 첨가했다. 2mm 메쉬가 장착된 장치내에서 혼합물을 과립화 시킨후, 입자들을 50℃의 오븐내에서 건조시키고, 이어서 1mm 메쉬에 통과시켜 검정했다.

혼합기내에서 상기 과립 6365g에 346g의 미정질 셀룰로오스, 69g의 스테아린산 마그네숨 및 139g의 탈크를 첨가했다. 혼합후, 생성물을 단위 제형당 401.5mg으로 압착시키고, 이산화티탄과 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 수성 현탁액을 사용하여 40℃에서 원심분리로 피복시키므로로써 406.7mg의 평균 단위 중량을 가지며 본 발명 생성물의 (-)-타르트레이트 100mg을 함유하는 피복된 정제 완제품을 수득하였다.

실험부분

제조방법

[실시예 1 (바람직한 실시예)]

a) (+)-1-[(3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민

습기를 차단시킨 반응기내에 질소 대기하에서 60ml의 무수 디옥산, 이어서 파라핀(0.207 몰)중에 현탁시킨 80 중량%(w/w)의 수소화나트륨(6.20g) 현탁액을 주입했다.

교반하에 50℃ 이하로 유지시키면서 40g(0.207 몰)의 (+)-2-디메틸아미노-2-페닐-부탄올([α]_D= +7.9°; c=1,에탄올)을 주입했다. 생성된 현탁액을 40℃에서 추가로 45분동안 교반한 후 약 20℃의 온도로 냉각시켰다.

온도를 50℃ 이하로 유지시키면서 2시간이내에 5ml의 무수 디옥산중의 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드 44.9g (0.207 몰)을 주입했다. 반응 매체를 70-75℃로 가열하고 5시간동안 상기 온도로 유지시켰다. 냉각시킨후, 혼합물을 밤새 방치하고, 이어서 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 물 200ml를 서서히 첨가했다. 황산을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후 톨루엔 60ml로 추출한다.

톨루엔 상을 분리하여 제거했다. 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 산 상을 알칼리화시킨 후에 염화메틸렌 150ml로 2회 추출했다.

유기상들을 합하여 수세한 후에 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증류시켰다. 담황색 점성 오일 상태의 생성물을 수득하였다.

중량: 70.30g 수율: 91%

1H-NMR-CDCL3(60MHz, TMS 내부 표준물질) - 화학적 이동

(ppm) 0.70(t. 3H), 1.95(q. 2H): 2.32(s. 6H) 3.90(s. 11H),

4.55(s, 2H): 6.65(s. 2H) 7.35(br. 5H)

[α]_D= + 16.5° (c = 6, 에탄올)

b) D-(-)-타르타르산을 이용한 염화 단계

상기 (a)에서 제조된 우회전성 에난티오머 3.50g (9.38 밀리몰), 1.37g (9.13 밀리몰)의 D-(-)-타르타르산 및 21ml의 무수 에탄올을 반응기내에 주입했다.

교반하에, 혼합물을 50℃로 가열하고 30분동안 상기 온도로 유지시켰다. 용액을 약 10℃로 16시간에 걸쳐서 서서히 냉각시켰다. 결정체를 여과하여 일정한 중량에 도달할 때 까지 50℃하에 진공중에서 건조시켰다.

중량: 4.06g 수율: 85%

mp = 147℃ [α]_D ²⁵= + 14.5°(c = 5, HCL N)

상기 생성물의 시료를 끓는 에탄올 (단위 중량부당 5 용량부)내에서 재결정했다. 수득한 결정체는 처리전의 생성물과 동일한 융점 및 광학 회전도를 갖는다. 결과적으로 상기 융점 및 광학 회전도가 정제된 생성물의 특성으로 간주된다는 것을 알 수 있다.

[실시예 2]

a) 라세미 화합물의 분리

습기를 차단시킨 반응기내에 210ml의 무수 에탄올, 30g (80.3 밀리몰)의 (+/-)-1-[(3,4,5-트리메톡시)벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민을 주입했다. 이어서 9.6g (64.2 밀리몰)의 L-(+)-타르타르산을 첨가하고, 교반시키면서 혼합물을 15분동안 환류 가열하였다.

수득한 용액을 교반하에 서서히 20℃로 냉각시키고, 밤새 방치해 두었다.

용해되지 않은 부분을 여과하여 제거했다. 상기 부분은 본 발명의 생성물의 좌회전성 에난티오머의 L-(+)-타르트레이트를 주성분으로 함유하며, 이것을 생성물 중량부를 기준으로 하여 5 용량부 비율의 무수 에탄올중에서 일정한 광학 회전도에 도달할 때까지 재결정하여 정제하므로써 비교용 시료를 수득하였다:

[α]_D= - 14.5°(c = 5, HCL N)

제1 결정화 단계에서 수득한, 본 발명의 생성물을 함유하는 알코올성 여과액을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 물 160ml에 용해시켰다.

진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 상기 용액을 pH 10으로 알칼리화시킨 후, 염화메틸렌 120ml 로 2회 추출한다. 유기상들을 합하여 수세한 후에 Na₂SO₄로 건조시켰다. 증류에 의해 염화메틸렌을 제거한 후, 우회전성 이성질체가 농후한 담황색의 오일 자류물을 수득하였다.

중량: 16.50g 수율: 55 중량%

[α] = + 14.7°(c = 6, 에탄올)-광학적 순도 = 89%

b) D-(-)-타르타르산을 이용한 염화 단계

상기 (a)에서 수득한 생성물 12.6g (33.7 밀리몰)과 110ml의 무수 에탄올중에 용해시킨 D-(-)-타르타르산 (5.05g, 33.7 밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 (b)에 기술된 방법을 실시하였다. 결정화된 생성물을 여과하고 건조시켰다.

중량: 13.8g 수율: 78 중량%

mp = 143-145℃ [α]_D ²⁵= + 13.8°(c = 5, HCL N)

광학적 순도 = 95%

상기 생성물을 65ml의 에탄올중에서 환류시켜 재결정했다. 교반시키면서 서서히 20℃ 로 냉각시킨 후, 결정체를 여과하고 일정한 중량에 도달할 때까지 진공중에서 건조시켰다.

중량: 12.4g 수율: 90 중량%

mp = 147℃ [α]_D ²⁵= + 13.8°(c = 5, HCL N)

상기 생성물의 시료를 알칼리 매체로 처리한 후, 염화 메틸렌으로 추출했다. 증발시킨 후 수득한 담황색의 오일 잔류물은 에탄올중의 6%(w/v)의 농도에서 광학 회전도 [α]_D= + 16.6°를 갖는다. 계산결과, 상기 값은 본 발명의 목적 생성물인 우회전성 이성질체의 광학적 순도의 특징적인 값으로 확인되었다.

Claims (1)

1. (+)-1-[(3,4,5-트리메톡시)-벤질옥시메틸]-1-페닐-N,N-디메틸-n-프로필아민 D-(-)타르트레이트