FI94860B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 94860

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-[(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli]-l-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee lääkettä, joka suun kautta an nettaessa toisaalta lisää mahan tyhjentymistä ja toisaalta ehkäisee kouristuksia, jolloin se vaikuttaa monenlaisiin ruuansulatuskanavan sairauksiin.

Tiedetään, että monet yhdisteet voivat lisätä tai 10 kiihdyttää mahan tyhjentymistä. Niinpä metoklopramidilla, jota jo vuodesta 1964 lähtien on käytetty pahoinvointia ehkäisevänä lääkkeenä ja ruuansulatuksen modifioijana, on tämä ominaisuus. Tätä neuroleptisiin lääkeaineisiin kuuluvaa tuotetta on kuitenkin käytettävä varovasti, kuten 15 kirjassa "Dictionnaire Vidal", painos 1988, s. 1320, mainitut sivuvaikutukset, käytössä noudatettavat varotoimenpiteet, lääketieteelliset vuorovaikutukset ja ei-toivotut vaikutukset osoittavat.

Niinpä rajoitukset sen käytössä antikolinergisten 20 lääkejohdannaisten, parkinsonismin lääkkeiden ja neurolep-tisten lääkkeiden kanssa, joiden lääkeaineiden kanssa inhiboivia vaikutuksia samoin kuin mahdollisia keskushermoston yhteisvaikutuksia on raportoitu, rajoittavat erityi-. sesti sen indikaatioita.

25 Gu6, M. et ai. (Gastroenterol. Clin, and Biol. 12 (1988) 2) ovat hiljattain osoittaneet, että kaksi tähän asti kipulääkkeinä tunnettua yhdistettä lisäävät mahan tyhjentymistä koirilla suun kautta annettuna. Kirjoittajat selittävät tämän ilmiön sillä tosiseikalla, että näillä 30 tuotteilla, nimittäin Trifluadomilla ja U-50.488:11a, on spesifistä affiniteettia kappa-tyypin opiaattireseptorei-hin ja ne todennäköisesti vaikuttavat paikallisesti näihin mahalaukun limakalvossa sijaitseviin reseptoreihin ja saavat aikaan lisääntyneen tyhjentymisen.

2 94860 Näillä yhdisteillä tiedetään kuitenkin olevan pääasiassa yleinen, opiaattityyppinen kipulääkevaikutus suun kautta annettaessa (Pharmaprojects, V & D Publications, Ltd, touko- ja elokuu, 1988).

5 On raportoitu, ettei tämä vaikutus aiheuta riippu vuutta, kuten morfiini, mutta siihen liittyy toleranssi, minkä vuoksi tuotetta on annettava kasvavia määriä halutun vaikutuksen saamiseksi.

Näitä yhdisteitä on tähän mennessä käytetty vain 10 farmakologisina reagensseina, eikä niitä tiettävästi ole käytetty lääkkeinä ihmisten hoidossa.

Tämä keksintö koskee lääkettä, joka vaikuttaa ruuansulatuskanavaan sekä kouristuksia ehkäisevästi että mahan tyhjentymistä lisäävästi, mutta nämä vaikutukset 15 eivät oleellisesti ole keskushermostovaikutuksia eivätkä aiheuta lääkeaineriippuvuutta.

Lääkkeelle on ominaista, että se sisältää aktiivisena aineena eetteriamino-oksidin oikealle kiertävän enan-tiomeerin,(+ )-l-[(3,4,5-trimetoksi)bentsyloksimetyyli]-1-20 fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin, jolla on kaava 00,3 25 ^cv0 ~ cH2 ~^Cy- »dj c.m/' n \ 25 / \ ocH, CH3 CH3 1 2 3 4 5 6 •« tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo- 2 ja.

3

Farmakologisissa kokeissa on osoittautunut, että 4 tämän keksinnön mukaisesti valmistetun kaavan I mukaisen 5 (+)-enantiomeerin kyky estää suolentukkeumaoireiston vai- 6 kutusta mahan tyhjentymiseen rotilla on annoksella 10 3 94860 mg/kg kymmenen kertaa suurempi kuin vastaavan raseemisen (+/-)-l-[(3,4,5-trimetoksiJbentsyylioksimetyyli]-1-fenyy- li-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin kyky, joka kuvataan US-patenttijulkaisun 4301163 esimerkissä 2.

5 Tämä keksintö toteutettiin ennen kuvaamattomalla tavalla peräkkäisillä tutkimuksilla, joiden oleelliset piirteet kuvataan seuraavassa.

US-patenttijulkaisussa nro 4 301 163 hakija on vaatinut patenttia aminoeettereille, joilla on paikallisia 10 puudutus-, kouristuksia ehkäiseviä ja kipulääkevaikutuk-sia.

Patenttijulkaisun esimerkissä 2 mainitun yhdisteen viimeksi mainitun ominaisuuden määrittelemiseksi tarkemmin suoritettiin tämän raseemisen tuotteen optinen erottami-15 nen, jolloin saatiin toisaalta oikealle kiertävä enantio-meeri, joka on tämän keksinnön mukainen tuote, ja toisaalta vasemmalle kiertävä enantiomeeri.

On yleisesti tunnustettua, että opiaattireseptoriin sitoutumisaffiniteetin tutkiminen in vitro on keino poten-20 tiaalisten kipulääkeyhdisteiden tutkimiseksi (Simon, Eric J., Opiate receptor binding in Drug Research, kirjassa "Receptor binding in Drug Research (1986) ss. 183 - 202, O'Brien-Dekker, Robert A., toim.).

Tässä kokeessa, joka suoritettiin Roman, F. et 25 ai.’n, J. Pharm. Pharmacol. 39 (1987) 404 - 407, kuvaaman menetelmän mukaisesti, käytettiin optisesti aktiivisia yhdisteitä sekä US-patenttijulkaisussa edullisia yhdisteitä, U 50.488 -tuotetta ja morfiinia referenssituotteena.

Tutkimuksen lopussa havaittiin, että keksinnön rau-30 kainen tuote erottuu muista yhdisteistä siinä, että sillä on reseptoriin sitoutumisaffiniteettia tutkittuihin mu-, delta- ja kappa-reseptoreihin, päin vastoin kuin edellä mainitun US-patenttijulkaisun edullisilla yhdisteillä, joilla esiintyy pääasiassa mu-affiniteettia, ja yhdisteel-35 lä U 50.488, joka raportoidusti sitoutuu spesifisesti kap- I · « 4 94860 pa-reseptoreihin. Nämä tulokset osoittavat näiden tuotteiden potentiaalisia kipulääkevaikutuksia (CRC Handbook of Stereoisomers: Drugs in Psychopharmacology, CRC Press Inc (1984) s. 402); niinpä niille suoritettiin in vivo -koe, 5 jota pidetään sopivana tämän vaikutuksen määrittämiseksi.

Yllättäen keksinnön mukaisella yhdisteellä ei ollut oleellisesti mitään kipulääkevaikutusta tässä kokeessa päin vastoin kuin muilla tuotteilla, jotka osoittautuivat aktiivisiksi.

10 Viimeinen yritys määrittää in vivo tuotteen ominai suudet, jotka oli havaittu in vitro, on nyt tehty käyttäen Gu6, M. et ai.'n (jo mainittu viite) mukaista koetta.

Kokeessa keksinnön mukaisella tuotteella on selvä mahan tyhjentymistä kiinteistä aineista lisäävä vaikutus 15 koirilla. Lisäksi havaittua vaikutusta inhiboivat yhdisteet, joiden tiedetään olevan opiaattiantagonisteja.

Niinpä odottamattomalla ja erikoisella tavalla keksinnön mukaisella yhdisteellä, jolla on in vitro affiniteetti opiaattireseptoreihin mu, delta ja kappa, ei ole 20 odotettua sentraalista kipulääkevaikutusta in vivo vaan paikallinen vaikutus mahan limakalvon opiaattireseptoreihin, jolloin se saa aikaan kiinteiden aineiden lisääntyneen tyhjentymisen koirilla.

Lisäksi on myös huomattavaa, että tuotteella on 25 myös kouristuksia ehkäisevä vaikutus.

Niinpä vesiliuoksessa molaarisena pitoisuutena 1,70 x 10'5 tuote inhiboi 50 % bariumkloridilla rotan pohjukais-suoleen aiheutettujen kouristusten voimakkuudesta. Tässä in vitro suoritetussa kokeessa morfiini on inaktiivinen 30 yli viisikertaisena pitoisuutena verrattuna keksinnön mukaisen tuotteen pitoisuuteen.

Tuotteen kaksoisvaikutus, mitä osoittavat lisääntynyt kiinteiden aineiden tyhjentyminen ja suoliston kouristusten häviäminen, on erityisen merkittävää, koska vaiku-35 tus ulottuu ruuansulatuskanavan moniin kerroksiin.

5 94860

Ruuansulatuskanavan monia sairauksia voidaan hyvin hoitaa. Eräinä esimerkkeinä mainitaan ruuansulatuskanavan sairaudet, jotka aiheutuvat pitkäaikaisesta lääkehoidosta, kuten kipulääkkeillä tai neuroleptisillä lääkkeillä hoi-5 dosta.

Niinpä keksinnön mukainen tuote sopii ruuansulatuskanavan toiminnan normalisointiin potilailla, joita on hoidettu morfiini tyyppisillä kipulääkkeillä, joiden tiedetään hidastavan mahan tyhjentymistä ja aiheuttavan tiet-10 tyjen suolen lihasten kouristuksia (Goodman ja Gilman, The

Pharmacological Basis of Therapeutics", 6. painos, (1980) ss. 503 - 504).

Yllä mainitut kokeet ja tulokset, jotka muodostavat keksinnön perustan, kuvataan seuraavassa yksityiskohta!-15 sesti.

Vertailukokeet, jotka mahdollistivat keksinnön tuotteen, tarkemmin sanottuna edullisen (+)-l-[(3,4,5-tri-metoksi )bentsyloksimetyyli] -1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-pro-pyyliamiinin D-(-)-tartraatin erityisten ominaisuuksien 20 määrittämisen, on suoritettu US-patenttijulkaisun nro 4 301 163 mukaisilla raseemisilla yhdisteillä, nimittäin (+/-)-1- [ (3,4-dimetoksi )bentsyloksimetyyli] -1-fenyyli-N, N-dimetyyli-n-propyyliamiinilla,(+/-)-l-bentsyloksimetyyli-. 1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinilla, (+/-)-1- 25 [(3,4,5-trimetoksi)bentsyloksimetyyli]-1-fenyyli-N-metyy- li-n-propyyliamiinilla ja (+/-)-1-(p-klooribentsyloksime-tyyli )-l-(p-metoksifenyyli )-N, N-dimetyyli-n-etyyliamiinil-la, jotka ovat mainitun patenttijulkaisun esimerkeissä 1, 3, 12 ja 13, vastaavasti, kuvatut ja edullisiksi mainitut „ . 30 tuotteet.

»

Lisäksi vertailutuotteina käytettiin: keksinnön mukaisen yhdisteen vasemmalle kiertävää enantiomeeria, nimittäin (-)-l-[(3,4,5-trimetoksi)bentsyl-oksimetyyli]-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinia, 35 jonka valmistus on kuvattu tekstiosan kokeellisessa osassa.

• « 9 94860 trimebutiinia (DCI), joka on (+/-)-2-dimetyyliami-no-2-fenyyli-n-butyyli-3,4,5-trimetoksibentsoaatti,FR-pa-tenttijulkaisun nro 2 369 M kohde, ja jonka kemiallinen rakenne on samanlainen kuin keksinnön tuotetta vastaavan 5 raseemisen yhdisteen rakenne, yhdistettä, jolla on koodi U 50.488 ja jonka on yllä kuvattu vaikuttavan mahan tyhjentymiseen, tämä on trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N- [ 2- (1-pyrrol idinyyli) syk-loheksyyli]fenyyliasetamidi, joka on sentraalisesti vai-10 kuttava kipulääke ja epilepsialääke (Pharmaprojects, julkaistu elokuussa 1988).

Lopuksi näissä kokeissa on käytetty morfiinia refe-renssikipulääkkeenä.

Niinpä enantiomeerin vaikutusta on verrattu rasee-15 misten yhdisteiden vaikutukseen. Tiedetään kuitenkin, että käytännön kokeissa kyseiset reseptorit ovat stereoselek-tiivisiä ja että ne ovat herkkiä vain yhden ainoan enantiomeerin vaikutukselle toisen ollessa inaktiivinen, kuten kirjassa "CRC Handbook of Stereoisomers", Smith, Donald 20 F., toim. (1984) ss. 401 - 440: Opiates agonists and antagonists: Pharmacological behavorial, and neurochemical effects of stereoisomers", on kuvattu. Suoritetuissa kokeissa ja vertailuissa tämä on otettu huomioon ja raseemi-. selle yhdisteelle koetuloksen lukuarvo kerrotaan kahdella 25 ja tietynarvon tuloksen saamiseksi vaikuttavan raseemisen tuotteen annos jaetaan kahdella, ennen kuin tulosta verrataan keksinnön mukaisella yhdisteellä saatuun tulokseen.

Kuten on jo mainittu, tuotteiden sitoutumisaffini-teetti opiaattireseptoreihin mu, delta ja kappa mitattiin 30 Roman, F. et al.'n (mainittu yllä) kuvaaman menetelmän mukaisesti.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1 ja ne on ilmaistu CI50-arvoina, jotka edustavat liuotetun tuotteen nanomolaarisia pitoisuuksia, jotka pystyvät inhiboi-35 maan 50 % spesifisen radioaktiivisen ligandin sitoutumi-sesta tutkittavaan reseptoriin.

7 94860

Taulukko 1

Yhdisteen ja vertailutuotteiden sitoutumisaffiniteetti mu-, delta- ja kappareseptoreihin 5 Koeyhdiste mu-re- delta-re- kappa-re septori septori septori

Keksinnön mukainen tuote: (+)-enantiomeer i 196 540 232 10 (-)-enantiomeeri 580 12 320 2 630 US 4 301 163:n esim. 1 1 110 7 800 1 110 esim. 3 190 14 700 560 esim. 12 360 2 250 2 280 esim. 13 250 4 390 900 15 Trimebutiini 146 1 750 1 460 U. 50.488 1 028 14 610 66

Morfiini 7 152 127

Tarkasteltaessa näitä tuloksia jopa senkin jälkeen, 20 kun yllä esitetty korjaus raseemisille yhdisteille on tehty, mitä ei ole mainittu taulukossa 1, on hämmästyttävää, että keksinnön mukainen oikealle kiertävä enantiomeeri on morfiinin lisäksi ainoa yhdiste, jolla on huomattavan voi-:· makas affiniteetti kaikkiin kolmeen tutkittuun resepto- 25 riin.

Toisaalta katsottaessa vain mu-reseptoria US-pa- tenttijulkaisun esimerkkien 3, 12 ja 13 mukaiset yhdisteet samoin kuin trimebutiini ovat yhtä aktiivisia elleivät jopa aktiivisempia. Sama pätee yhdisteeseen U. 50.488, jos ; 30 tarkastellaan vain kappareseptoria.

Koska yhdisteen affiniteetti opiaattireseptoreihin (in vitro) vastaa usein analgeettisia, farmakologisia ominaisuuksia (CRC Handbook of Stereoisomers, mainittu yllä), tuotteille suoritettiin koe, joka sopii osoittamaan in 35 vivo tätä kipulääkevaikutusta yleisesti.

8 94860 Tämä koe, joka suoritettiin hiirillä Roster, R.'n (Fed. Proc. 18 (1959) 412) menetelmän mukaisesti, käsittää eläimille suun kautta annettujen tuotteiden vaikutuksen vatsaonteloon annetulla etikkahappoliuoksella aiheutetun 5 kivun ilmenemismuotoihin tutkimisen.

Tällöin eläinten, kymmenen eläimen ryhmissä, ei anneta syödä eikä juoda 20 tunnin aikana ennen koetta. Ne saavat kuitenkin tutkittavat tuotteet vesiliuoksena määrän 2 ml liuosta 100 g ruumiinpainoa kohti, minkä jälkeen kym-10 menen minuuttia myöhemmin vatsaonteloinjektiona 0,25 ml 0,5-%:ista (v/v) etikkahappoliuosta, jota oli pidetty 37 °C:ssa. Kolmen minuutin kuluttua tästä injektiosta eläinten vatsan kouristusten lukumäärä lasketaan kymmenen minuutin ajan. Eläinten katsotaan kärsivän vähemmän kipuja, 15 jos niillä esiintyvien kouristusten lukumäärä on alle puolet kontrolliryhmällä keskimääräisesti esiintyvistä kouristuksista. Kokeessa tuotteet on annettu annoksena 50 mg/kg, ja referenssinä käytetyn morfiinin suun kautta annettuna annoksena 10 mg/kg kipulääkevaikutus on 78 %.

20 Taulukko 2 esittää tämän tutkimuksen tulokset. Ne osoittavat ja vahvistavat keksinnön mukaisen tuotteen ominaisuudet, jolla tuotteelle on hyvin vähäinen kipulääke-vaikutus verrattuna muihin tutkittuihin tuotteisiin. Nämä havainnot ovat vieläkin merkittävämpiä, jos esitetty kor-• 25 jaus on suoritettu näille raseemisille yhdisteille. Tässä tapauksessa keksinnön mukainen oikealle kiertävä enantio-meeri (17,60 %) on oleellisesti kolme kertaa vähemmän analgeettinen kuin trimebutiini (24,3 x 2 = 48,6 %) ja viisi kertaa vähemmän analgeettinen (44,0 x 2 - 88,0 %) 30 kuin US-patenttijulkaisun esimerkin 12 mukainen yhdiste: 9 94860

Taulukko 2

Kipulääkevaikutus in vivo (50 mg/kg suun kautta) 5 Koeyhdiste Kivuntunnotto- muus-% (p)

Keksinnön mukainen tuote: (+)-enantiomeeri 17,6 (*) 10 US 4 301 163:n esim. 3 27,6 (*) esim. 12 44,0 (***) esim. 13 27,9 (***)

Trimebutiini 24,3 (**) U. 50.488 90,0 (***) 15 _ (p) todennäköisyys, Student's T-testi (*) p < 0,05 (**) p < 0,01 (***) P < 0,001 20

Keksinnön mukaisen tuotteen paikallisen vaikutuksen tutkiminen mahan limakalvon opiaattireseptoreihin on suoritettu Gue, M. et ai.'n (mainittu aikaisemmin) kuvaaman menetelmän mukaisesti.

25 Kirjoittajat tutkivat mu- ja kappa-tyypin opiaat- tiyhdisteiden vaikutusta koirilla suun kautta annon jälkeen. Matalia annoksia käytettäessä he eivät havaitse vaikutusta mu-agonistiyhdisteillä, kun taas kappa-agonisti-tyyppiset yhdisteet (kuten U. 50.488) lisäävät ruuan kiin-30 teän aineen tyhjentymistä mahasta koirilla. Opiaattianta- • · · gonistiyhdisteet naloksoni ja MR 2266, joiden tiedetään olevan antagonistisia sekä mu- ja kappa-reseptoreille (Römer, D. et ai., Life Sciences 31 (1982) 1217 - 1220), olivat muuten inhiboineet tämän vaikutuksen.

35 Tässä tutkimuksessa kirjoittajat ehdottavat, että 10 94860 kappa-agonistityyppiset opiaattiyhdisteet, kuten triflu-adom ja u. 50.488, suun kautta annettuna modifioivat mahan tyhjentymistä paikallisen vaikutuksen ansiosta.

Yritettäessä osoittaa tällainen vaikutus keksinnön 5 mukaisella tuotteella sitä on käytetty tässä kokeessa ja verrattu sen vasemmalle kiertävään enantiomeeriin ja tri-mebutiiniin, joka on tunnettu säätelevästä vaikutuksestaan ruuansulatuskanavan toimintaan.

Kokeen periaate on mitata eläinten mahan sisältö 10 yksi tunti sen jälkeen, kun eläimet ovat syöneet 400 g kiinteää ainetta sisältävän aterian, joka sisältää 21,7 % seuraavia kuiva-aineita: 7,7 % proteiineja 4.5 % rasvoja 15 6,9 % hiilihydraatteja 2.6 % mineraalisuoloja ja 20 g lampaan maksaa, joka sisältää radioaktiivisella isotoopilla leimattua syaanikobalamiinia. Eläimet nauttivat aterian noin viiden minuutin kuluessa. Tunnin kuluttua 20 mahan sisältö otetaan talteen käyttäen pientä putkea, joka on laitettu noin 10 cm mahanporttiin ennen koetta.

Kerätty näyte punnitaan ja homogenoidaan. Sen radioaktiivisuus mitataan ja mahan tyhjentymisen määrä pro-. . sentteinä ilmaistuna lasketaan seuraavan kaavan mukaises- 25 ti: (cpml · P1 - cpm2 · p) x 100 tyhjentymis-% = - cpml · P1 30 • · jossa: cpml on radioaktiivisuus grammassa sekoitettua, radioaktiivisella isotoopilla leimattua maksaa, P1 on ruokaan lisätyn radioaktiivisella isotoopilla 35 leimatun maksan paino, • 11 94860 cpm2 on radioaktiivisuus grammassa tunnin kuluttua kerättyä näytettä, p on tämän tunnin kuluttua kerätyn näytteen paino.

Käytännössä kukin koe suoritetaan kolmelle koiralle 5 ja siinä niille annetaan 20 minuuttia ennen yllä kuvatun aterian syömistä kapseli, joka sisältää koetuotetta määrän 0,25 ml/kg eläimen ruumiinpainoa, tai plasebokapseli, jonka avulla määritetään tyhjentymisen kontrolliarvo eläimellä. Kukin kolme koiraa käsitellään kahdesti satunnaisessa 10 järjestyksessä. Lopuksi viimeisessä koesarjassa kolme koiraa saavat suoneen MR 2266 -yhdisteen tai naloksonin liuosta määrän 0,1 mg/kg ruumiinpainoa. Ateria annetaan ja syödään 20 minuuttia sen jälkeen, kun koetuotteen sisältävä kapseli on annettu. Kiinteiden aineiden tyhjentymisar-15 vot mitataan edellä kuvatulla tavalla ja niitä verrataan toisiinsa käyttäen Mannin ja Whitneyn testiä (U-testi). Eroa verrattuna kontrolliarvoihin pidetään merkitsevänä, kun p on < tai = kuin 0,05.

Koetuotteiden vaikutus tehdään objektiiviseksi 20 käyttäen vaihteluprosenttia, joka lasketaan seuraavan suhteen mukaisesti: (koeyhdisteen kontrolliyhdisteen\

aiheuttama - aiheuttama tyhjen- I

tyhjennys-% nys-% J

/ x 100 vaihtelu-% = _ kontrolliyhdisteen 30 aiheuttama tyhjennys-% Tässä tutkimuksessa saadut tulokset on esitetty taulukossa 3.

12 94860

Taulukko 3

Tuotteiden vaikutukset mahan tyhjentymiseen kiinteistä aineista koirilla 5 Koeyhdiste (*) Vaihtelu-%

Keksinnön mukainen tuote: (+)-enantiomeeri + 110% yllä oleva + naloksoni + 5% 10 yllä oleva + MR 2266 + 14% (-)-enantiomeeri + 26% trimebutiini - 4% ♦Lukuun ottamatta trimebutiinia, joka annettiin määränä 5 15 mg/kg, tuotteet annettiin annoksena 0,25 mg/kg yllä kuvatun protokollan mukaan.

Keksinnön mukaisen tuotteen vaikutusta ei voida kieltää: sen vaikutuksesta mahan tyhjentyminen kiinteistä aineista kaksinkertaistuu koirilla yhden tunnin kuluttua 20 annosta, kun taas sen vasemmalle kiertävän enantiomeerin vaikutus on neljä kertaa vähemmän merkittävä. Lisäksi havaittu vaikutus inhiboituu samanaikaisesti naloksonilla, joka on erityisesti mu-reseptorien antagonisti, ja yhdisteellä MR 2266, joka on kappa-reseptorien antagonisti, « 25 mikä tekee mahdolliseksi lukea tyhjentämisvaikutus yleiseksi agonistityyppiseksi vaikutukseksi mahan limakalvon paikallisiin opiaattireseptoreihin ja tarkemmin sanottuna mu- ja kappa-reseptoreihin.

Keksinnön mukaisen D-(-)-tartraattimuodossa olevan 30 tuotteen kouristuksia ehkäisevää vaikutusta on tutkittu in "· vitro rotan pohjukaissuolella, joka on tämän eläimen suo liston olennainen osa.

Tutkimuksessa aiheutetaan tämän kudoksen fragmenttiin kouristuksia kouristuksia aiheuttavalla aineella, 35 tässä tutkimuksessa bariumkloridillä, minkä jälkeen las- «.

13 94860 ketään se tuotteen liuoksen pitoisuus (IC50), joka pystyy inhiboimaan 50 % aiheutettujen kouristusten voimakkuudesta.

Tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 4.

5

Taulukko 4

Kouristuksia ehkäisevä vaikutus in vitro rotan pohjukais-suoleen (Kouristuksia aiheuttava aine BaCl2) 10 _

Koetuote IC50 (mol/1)

Keksinnön mukainen tuote: (+)-enantiomeeri 1,70. 10'5 15 Papaveriini 2,74. 10s

Morfiini Inaktiivinen pi toisuudessa 10"4

Vaikka morfiini on inaktiivinen tässä kokeessa, 20 keksinnön mukainen tuote on hieman aktiivisempi kuin papaveriini, jota pidetään referenssiyhdisteenä kouristuksia ehkäisevälle vaikutuksella.

Lopuksi keksinnön mukaisen tuotteen akuutin myrkyllisyyden tutkimus on myös merkittävä erityisesti sen va-25 semmalle kiertävän enantiomeerin suhteen.

Tämä myrkyllisyys on tutkittu suun kautta annettuna uroshiirillä. Koetuotteet on annettu määränä 2 ml niiden vesiliuosta 100 g eläimen painoa kohti. Sitten eläimiä tarkkaillaan kolme tuntia annon jälkeen ja sitten päivit-.. 30 täin 14 päivää, jolloin se tapetaan ja ruumiinavaus suori tetaan.

LD50-arvot (kuolettavat annokset, jotka aiheuttavat 50 %:n eläimistä kuoleman) on laskettu työryhmän Reed, J.

L. ja Muench, H. (Am. J. Hyg. 27 (1939) 493) menetelmän 35 mukaisesti.

14 94860

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 5 ja ne osoittavat, että keksinnön mukaisen tuotteen myrkyllisyys on noin puolet sen vasemmalle kiertävän enantio-meerin myrkyllisyydestä tässä kokeessa.

5

Taulukko 5

Korkea myrkyllisyys suun kautta annettuna hiirillä 10 Koetuote LD50 mg/kg

Keksinnön mukainen tuote: (+)-enantiomeeri 407 (-)-enantiomeeri 255 15 _

Yllä kuvatut tutkimukset osoittavat epäilyksettä keksinnön mukaisen tuotteen merkittävyyden, ja sen erityiset ominaisuudet, jotka muodostuvat toisaalta agonisti-20 tyyppisestä paikallisesta vaikutuksesta mahan limakalvon opiaattireseptoreihin ja toisaalta kouristuksia ehkäisevästä vaikutuksesta erityisesti suolen tasolla, todistavat sen kohtalaisen hyödyllisyyden ruuansulatussairauksien, . . joihin liittyy mahan motiliteetti, kuten mahasta takaisin 25 ruokatorveen kulkeutuminen, mahahaavat, ruuansulatushäi- riöt, mahakatarri, toiminnalliset paksusuolen vaivat ja sapen toimintahäiriö, hoitamisessa.

Keksinnön mukaisen lääkkeen aktiivisena aineena voidaan käyttää vapaata amiinia, joka on (+)-l-[(3,4,5-30 trimetoksi)bentsyloksimetyyli]-l-fenyyli-N,N-dimetyyli-n- • * propyyliamiini, tai sen happoadditiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai mineraalihappojen kanssa. Käytetään sellaisia happoja kuin kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo ja rikkihappo, sekä etikka-35 happoa, sitruunahappoa, glukonihappoa ja maleiinihappoa.

15 94860

Orgaanisista hapoista D-(-)-viinihappo tuottaa edullisen happoadditiosuolan keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa, sillä toisaalta sen puhdistus kiteyttämällä etanolista on helppoa ja tehokasta ja toisaalta se liukenee veteen ja 5 sopii siten vesipitoisten farmaseuttisten muotojen valmistukseen olematta hygroskooppinen. Sillä on tarvittava fy-sikaaliskemiallinen stabiilius, joka on välttämätön käytettäessä sitä reagenssina farmaseuttisessa teollisuudessa.

10 Keksinnön toinen puoli on menetelmä oikealle kier tävän aminoeetterioksidin ja sen D-(-)-tartraatin valmistamiseksi, jotka voidaan saada: käyttäen edullista menetelmää, joka on samanlainen kuin US-patenttijulkaisussa nro 4 301 163 kuvattu menetel-15 mä ja jossa (+)-2-dimetyyliamino-2-fenyyli-n-butanolin, joka on valmistettu JP-patenttihakemusjulkaisussa, joka on julkaistu numerolla 16416/1980 toukokuun 1. päivänä 1980, kuvatun menetelmän mukaisesti, annetaan reagoida seuraavan kaavan mukaisen 3,4, 5-trimetoksibentsyylihalogenidin kans-20 sa 00*3 xh2c—och3 25 ' ' och3 jossa X on halogeeniatomi, joka on kloori, bromi tai jodi.

Tämä merkitsee tarkemmin sanottuna sitä, että en-30 siksi valmistetaan oikealle kiertävän aminoalkoholin me- tallialkoholaatti reaktiolla alkalimetallin, kuten natriumin, kaliumin tai niiden hydridien tai amidien, kanssa.

Tämä reaktio suoritetaan yleensä aromaattisissa liuotti-missa, kuten bentseenissä, tolueenissa ja ksyleenissä, tai 35 eetteriliuottimissa, kuten dietyylieetterissä, dioksaanis- 16 94860 sa, ja tetrahydrofuraanissa, tai liuottimissa kuten dime-tyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, asetonitriili, dime-tyyliasetamidi ja heksametyylifosforotriamidi. Suolan muo-dostusreaktio suoritetaan käyttäen 0,7 - 1,5 moolia metal-5 lireagenssia alkoholimoolia kohti ja edullisesti 0,9 - 1,2 moolia mainittua 1 reagenssia. Suolan muodostuslämpötila on 0 - 140 °C, tarkemmin 20 - 110 °C.

Aminoalkoholin metallisuola muodostuu 0,5-6 tunnin reaktioajan jälkeen, jonka jälkeen se kondensoidaan 10 3,4,5-trimetoksibentsyylihalogenidin kanssa 0 - 140 °C:een, edullisesti 70 - 110 °C:een lämpötilassa. Konden-sointi kestää 1-24 tuntia, edullisesti 2-6 tuntia, ja sitä voidaan seurata reaktion loppuvaiheessa ohutlevykro-matografisesti. Muodostuneen tuotteenerotus suoritetaan 15 valaisevassa esimerkissä kuvattuja tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Saatu oikealle kiertävä aminoeetterioksidi voidaan tehdä suolaksi sopivia, jo mainittuja happoja käyttäen. Edullisesti tämä reaktio voidaan suorittaa käyttäen D-(-)-20 viinihappoa pitoisuutena 0,75 - 1,25 moolia suolaksi muodostettavan tuotteen moolia kohti. Reaktio suoritetaan liuottimissa, kuten pienimolekyylipainoisissa ketoneissa tai alkoholeissa. Etanoli on edullinen käytettynä pitoisuutena 3-10 tilavuutta paino-osaa isomeeriä kohti.

25 Niinpä yhteen mooliin lisätään tavallisesti 5-7 painoti- lavuutta etanolia ja 0,95 - 1,05 moolia D-(-)-viinihappoa. Reaktio suoritetaan 20 - 80 °C:een lämpötilassa ja se kestää 15 minuutista viiteen tuntiin, tarkemmin 0,5-1 tuntia 35 - 50 °C:een lämpötilassa. Suolan kiteytyminen on . 30 tapahtunut 48 tunnin kuluttua 20 °C:ssa, minkä jälkeen keksinnön mukaisen oikealle kiertävän isomeerin D-(-)tart-raatti voidaan saada suodattamalla tyydyttävän puhtaana sen terapeuttisen käytön kannalta. Kuitenkin tarvittaessa tuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä se uudelleen etano-35 lista,

Il ! Hill I ! ! ei • 17 94860 eli erottamalla US-patenttijulkaisun nro 4 301 163 esimerkissä 2 valmistettu raseeminen aminoeetterioksidi.

Tavanomaisella tavalla tämä erottaminen suoritetaan erottamalla diastereoisomeerit, jotka saatiin optisesti 5 aktiivisten happojen avulla suoritetun suolan muodostami sen jälkeen. Tätä menetelmää käytetään yleisesti. Erityisen seikkaperäinen kooste reagensseista ja niiden käytöstä voidaan löytää kirjasta "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", voi. 1: Amines and related compounds, 10 Newman, Paul, 1978.

Tarkemmin sanottuna menetelmässä muodostetaan suola vastaavasta raseemisesta propyyliamiinista, joka on liuotettu liuottimeen, joka voi olla ketoni tai alkoholi, jonka kiehumispiste on alle tai lähes 80 °C, käyttäen oikeal-15 le kiertävää orgaanista (+)-happoa, jolloin saadaan liukenematon (+)-happo/(-)-propyyliamiinisuola; poistetaan tämä liukenematon suola suodattamalla, jolloin saadaan liuos, joka sisältää sekä (+)-happoa että n-propyyliamiinin (+) enantiomeeria; haihdutetaan tämän liuoksen liuotin kui-20 viin, jolloin saadaan jäännös; liuotetaan jäännös veteen ja tehdään liuos emäksiseksi pH-arvoon lähes tai yli 10 lisäämällä alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammo-niumhydroksidiliuosta; uuttamalla vapaa oikealle kiertävä n-propyyliamiini orgaanisella liuottimena ja haihdutetaan * 25 sitten uutettu orgaaninen liuotin, jolloin saadaan haluttu (+)-n-propyyliamiini.

Tämän erotusmenetelmän suorituksessa ovat viinihapon enantiomeerit edullisia. Näitä käytettäessä muodostetaan ensimmäisessä vaiheessa diastereoisomeerit L-(+)-vii-. 30 nihapon kanssa, minkä jälkeen hapon ja vasemmalle kiertä vän enantiomeerin välille muodostunut diastereoisomeeri, joka kiteytyy, poistetaan suodattamalla ja sitten suodos käsitellään sen suolan vapauttamiseksi ja n-propyyliamiinin oikealle kiertävän isomeerin erottamiseksi, joka iso-35 meeri on keksinnön kohde, ja lopuksi valmistetaan happoad- ie 94860 ditiosuola D-(-)-viinihapon kanssa, joka suola voidaan lopuksi puhdistaa yllä kuvatulla tavalla.

Yhden moolin raseemista yhdistettä erottamiseksi käytetään 0,6 - 1,5 moolia L-(+)-viinihappoa amiinin muut-5 tamiseksi suolaksi liuottimessa, joka edullisesti on alkoholi tai ketoni, jonka molekyylipaino on pieni ja kiehumispiste lähes tai alle 80 °C. Tämän liuottimen tulisi edullisesti olla vedetön. Useimmiten käytetään absoluuttista etanolia pitoisuutena 3-30 tilavuusosaa yhtä pai-10 no-osaa käsiteltävää yhdistettä kohti.

Suolan muodostus suoritetaan kuumentamalla saatua liuosta viidestä minuutista yhteen tuntiin refluksoiden liuotinta ja sitten jäähdyttäen, jolloin L-(+)-viinihapos-ta muodostunut diastereoisomeeri ja keksinnön mukaisen yh-15 disteen vasemmalle kiertävä enantiomeeri kiteytyvät.

Tämä suola, joka on sivutuote, poistetaan suodattamalla. Sitten suodos käsitellään sopivalla tavalla, jolloin saadaan keksinnön mukainen oikealle kiertävä enantiomeeri. Tällöin liuotin poistetaan tislaamalla, jäännös 20 otetaan talteen riittävään määrään emäksistä liuosta, jotta saadaan pH-arvo lähes tai yli 10, minkä jälkeen keksinnön mukainen tuote uutetaan sopivalla liuottimena, kuten eetterillä tai metyleenikloridilla.

Tämän uutetun liuottimen haihduttamisen jälkeen 25 keksinnön mukainen oikealle kiertävä enantiomeeri puhdistetaan yllä kuvatulla tavalla muodostamalla additiosuola erityisesti D-(-)-viinihapon kanssa, joka on edullinen, ja puhdistetaan sitten tämä suola kiteyttämällä.

Näitä menetelmiä valaistaan niitä rajoittamattomal-30 la tavalla kokeellisessa osassa esimerkeillä, jotka kuvaa-

i I

vat keksinnön mukaisten tuotteiden valmistusmenetelmän ja ominaisuudet.

Keksinnön mukaisen tuotteen ja sen suolojen käyttökelpoisuus on osoitettu ruuansulatuksen motiliteetin 35 lukuisten sairauksien hoidossa. Hoidettavan sairauden • „ 94860 luonteen ja vakavuuden mukaisesti päivittäisen terapeuttisen annoksen tulisi sisältää 5-1 000 mg, edullisesti 25 - 500 mg tuotetta, joka voidaan nauttia kerran tai useita kertoja päivässä.

5 Tuote on tavanomaisessa farmaseuttisessa muodossa, kuten tabletteina, kapseleina tai peräpuikkoina tai liuoksina tai suspensioina, jotka ovat sopivia juotaviksi, ruiskutettaviksi tai injektoitaviksi.

Galeenisissa eli niin kutsutuissa "kuivissa" muo-10 doissa aktiivisen aineen määrä voi olla 5-80 paino-% lopullisesta tuotteesta, ja täyteaineiden kokonaismäärä voi olla 95-20 paino-%. Niin kutsutuissa "vesipitoisissa" muodoissa (suspensiot ja liuokset) aktiivista ainetta voi olla 0,1 - 20 paino-% koostumuksesta, ja veden eri-15 laisten lisäaineiden osuus on 99,9 - 80 paino-% lopullisesta valmisteesta.

Injektoitavien liuosten valmistus pitoisuutena 0,5 % (w/v) sekä päällystettyjen tablettien, jotka sisältävät 100 mg keksinnön mukaisen yhdisteen (-)-tartraattia yk-20 sikköä kohti, valmistus on esitetty keksinnön valaisemiseksi .

Formulaatiot

Injektoitava liuos, 0,5 % (w/v) 100 ml:n liuosta valmistamiseksi tarvittavat yhdis- 25 teet: (+)-l-[(3,4,5-trimetoksi)bentsyloksimetyyli)- 0,500 g l-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin (-)-tartraatti natriumkloridi injektiota varten 0,850 g 30 tislattu vesi injektoitavia valmisteita varten täyttö 100,0 ml

Valmistus

Yhdisteet liuotetaan sekoittaen noin 95 %:n määrään valmistukseen tarkoitetusta tislatusta vedestä noin 20 35 °C:een lämpötilassa. Saatu liuos suodatetaan 22 mikromet- 20 94860 rin huokoskoon omaavan kalvon läpi, minkä jälkeen suodos täytetään tarkkaan tilavuuteen tislatulla vedellä, joka myös on suodatettu. Liuos pakataan määränä 5 ml ampullia kohti, minkä jälkeen ampullit suljetaan, steriloidaan 121 5 eC:ssa 30 minuutin ajan.

100 mg ainetta yksikköä kohti sisältävät päällystetyt tabletit Kaava yksikköä kohti: (+)-l-[(3,4,5-trimetoksi)bentsyloksimetyy- 100,0 mg 10 li]-l-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin (-)-tartraatti dikalsiumfosfaatti 30,0 mg laktoosi 132,0 mg maissitärkkelys 80,0 mg 15 karboksimetyyliselluloosa 10,0 mg polyvinyylipyrrolidoni 2516,0 mg mikrokiteinen selluloosa 20,0 mg magnesiumstearaatti 4,0 mg talkki 8,0 mg 20 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4,4 mg titaanidioksidi 1,1 mg yhteensä 405,5 mg

Valmistus

Seuraavat aineosat viedään sekoitusastiaan: 25 aktiivinen aine 1750 g dikalsiumfosfaatti 525 g laktoosi 2320 g maissitärkkelys 1400 g karboksimetyyliselluloosa 175 g 30 Saadun seoksen kostuttamiseksi siihen lisätään liuos, joka sisältää 1,05 g polyvinyylipyrrolidoni 25:ttä 770 ml:ssa puhdistettua vettä. Seos jauhetaan rakeiksi laitteella, jossa on 2 mm meshin hila, rakeet kuivataan uunissa 50 °C:ssa, minkä jälkeen ne kalibroidaan antamalla 35 niiden kulkea 1 mm meshin hilan läpi.

i « • <

Il rillit lii «'*· I . < 21 94860 346 g mikrokiteistä selluloosaa, 69 g magnesium-stearaattia ja 139 g talkkia lisätään 6365 g:aan näitä rakeita sekoittajassa. Sekoituksen jälkeen tuote puristetaan 401,5 mg:ksi yksikköä kohti, saadut tabletit päällystetään 5 sentrifugissa 40 °C:ssa käyttäen titaanidioksidin ja hyd- roksipropyylimetyyliselluloosan suspensiota vedessä, jol loin saadaan valmiita päällystettyjä tabletteja, joiden keskimääräinen yksikköpaino on 406,7 mg ja joista jokainen sisältää 100 mg keksinnön mukaisen tuotteen (-)-tartraat-10 tia.

Kokeellinen osa

Valmistusmenetelmät

Esimerkki 1 (edullinen) a) (+)-l-[(3,4,5-trimetoksi)bentsyloksimetyyli]-1-15 fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiini

Kosteudelta suojattuun ja typpiatmosfäärissä ole vaan reaktioastiaan viedään 60 ml vedetöntä dioksaania ja sitten 6,20 g natriumhydridiä 80 paino-% suspensiona (w/w) paraffiinissä (0,207 mol).

20 Sekoittaen ja ylittämättä 50 °C:een lämpötilaa li sätään 40 g (0,207 mol) (+)-2-dimetyyliamino-2-fenyylibu-tanolia [a]D = +7,9°; C - 1, etanoli). Suspensiota sekoitetaan 40 °C:ssa vielä 45 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:een lämpötilaan.

25 Kahden tunnin kuluessa ja ylittämättä 50 °C:een lämpötilaa lisätään 44,9 g (0,207 mol) 3,4,5-trimetoksi-bentsyylikloridia 5 ml:ssa vedetöntä dioksaania. Reaktio-seos kuumennetaan 70-75 °C:ksi ja sitä pidetään tässä lämpötilassa viisi tuntia. Kun seos on jäähtynyt, se jäte-. 30 tään seisomaan yli yöksi, minkä jälkeen lisätään hitaasti 200 ml vettä pitäen seoksen lämpötila alle 20 °C:sena. Kun seos on tehty happamaksi pH-arvoon 1 rikkihapolla, se uutetaan 60 ml:11a tolueenia.

Tolueenifaasi eristetään ja poistetaan. Hapan faasi 35 tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella, 22 9 4 8 6 0 minkä jälkeen se uutetaan kahdesti 150 ml:11a metyleeni-kloridia.

Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan sitten Na2S04:lla. Liuotin tislataan. Saatu tuote 5 on vaaleankeltaista, viskoosia öljyä.

Paino: 70,30 g; saanto 91 %; 1 H, NMR, CDClj (60 MHz, TMS int), kemialliset siirtymät ppm: 0,70 (tripletti, 3H), 1,95 (kvadrupletti, 2H); 2,32 (singletti, 6H) , 3,90 (singletti, 11H), 4,55 (singletti, 10 2H) ; 6,65 (singletti, 2H), 7,35 (laaja, 5H), [cr]D = +16,5° (c = 6, etanoli).

b) Suolan muodostus D-(-)-viinihapon avulla 3,50 g (9,38 mmol) yllä valmistettua oikealle kiertävää enantiomeeria, 1,37 g (9,13 mmol) D-(-)-viinihappoa 15 ja 21 ml absoluuttista etanolia viedään reaktioastiaan.

Seos kuumennetaan sekoittaen 50 °C:ksi ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuos jäähdytetään asteittain noin 10 °C:ksi 16 tunnin kuluessa. Kiteet suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 50 °C:ssa, kunnes niiden 20 paino on vakio.

Paino: 4,06 g; saanto = 85 %; sp. 147 °C; [a]£5 = +14,5° (c = 5, HCl N) Näyte tätä tuotetta kiteytetään uudelleen kiehuvasta etanolista (viisi tilavuutta paino-osaa kohti). Saatu-* 25 jen kiteiden sulamispiste ja optinen kierto ovat identti set käsittelemättömän tuotteen kanssa. Johtopäätöksenä mainittuja sulamispisteen ja optisen kierron arvoja pidetään ominaisina puhdistetulle tuotteelle.

Esimerkki 2 . . 30 a) Raseemisen yhdisteen erottaminen

Kosteudelta suojattuun reaktioastiaan viedään 210 ml absoluuttista etanolia ja 30 g (80,3 mmol) (+/-)-1-[(3,4,5-trimetoksi) bentsyloksimetyy li ] -1-f enyyli-N, N-dime-tyyli-n-propyyliamiinia. Sitten seokseen lisätään 9,6 g 35 (64,2 mmol) L-(+)-viinihappoa ja sitä kuumennetaan sekoit- • il lii I tf iii i I ; lii 23 94860 taen ja refluksoiden 15 minuutin ajan.

Saadun liuoksen annetaan asteittain jäähtyä 20 °C:ksi, minkä jälkeen se jätetään sekoitukseen yhdeksi yöksi.

5 Liukenematon osa suodatetaan ja poistetaan. Se si sältää oleellisesti keksinnön mukaisen tuotteen vasemmalle kiertävän enantiomeerin L-(+)-tartraattia, joka puhdistetaan, vertailunäytteen valmistamiseksi, kiteyttämällä se absoluuttisesta etanolista pitoisuutena viisi tilavuutta 10 tuotteen paino-osaa kohti, kunnes sen optinen kierto on pysyvä: [a]D = -14,5° (c = 5, HC1 N)

Ensimmäisestä kiteytyksestä saatu alkoholisuodos, joka sisältää keksinnön mukaisen tuotteen, haihdutetaan 15 vakuumissa ja jäännös liuotetaan 160 ml:aan vettä.

Liuos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 10 väkevällä natriumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen se uutetaan kahdesti 120 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan sitten Na2S04:-20 11a. Kun metyleenikloridi on poistettu tislaamalla, saa daan vaaleankeltainen, öljymäinen jäännös, joka on rikastunut oikealle kiertävän isomeerin suhteen.

Paino: 16,50 g; saanto: 55 paino-%; [a] = +14,7° (c = 6, etanoli); optinen puhtaus = 89 % 25 b) Suolan muodostus D-(-)-viinihapon kanssa

Seurataan esimerkin 1 kohdassa b) kuvattua menetelmää käyttäen 12,6 g (33,7 mmol) aikaisempaa tuotetta ja 5,05 g (33,7 mmol) D-(-)-viinihappoa 110 ml:ssa vedetöntä etanolia. Kiteytynyt tuote suodatetaan ja kuivataan.

. 30 Paino: 13,8 g, saanto: 78 paino-%; * · sp = 143 - 145 °C; [a]£5 = +13,8° (c = 5, HC1 N); optinen puhtaus = 95 %.

Tuote kiteytetään uudelleen 65 ml:sta etanolia ref-luksoiden.

35 Kun liuos on jäähdytetty hitaasti 20 °C:ksi sekoit- I I • t 94860 24 taen, kiteet suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, kunnes niiden paino on vakio.

Paino: 12,4 g; saanto: 90 paino-%; sp = 147 °C; [a] “ = +13,8° (c = 5, HCl N) 5 Näytetuote käsitellään emäksisellä liuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Haihdutettaessa saadun vaaleankeltaisen, öljymäisen jäännöksen optinen kierto on [a]D = +16,6° pitoisuutena 6 % (w/v) etanolissa. Laskettuna tätä arvoa pidetään keksinnön kohteena olevan oikealle 10 kiertävän isomeerin optiselle puhtaudelle ominaisena.

« t · ·< !l IH i Hill lii t β» i

Claims (3)

25 94860

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-l-[(3,4,5-trimetoksi )bentsyylioksimetyyli] -1-fenyyli-N, N-di-5 metyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I .. oCH3 10 1^^c/Cn2-0-CH2-{0)-^'3 c.h..^ XN Λ 1 2 5 / \ OCH3 ch3 cii3 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen, kuten (+ )-l-[(3,4,5-trimetoksiJbentsyylioksimetyyli]- 1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin D-(-)-tartraa-tin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) (+ )-2-dimetyyliamino-2-fenyyli-n-butanoli, jolla on kaava (QX CH2OH C,H, N /\ CH3 Cf»3 saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen 3,4,5-tri-30 metoksibentsyylihalogenidin kanssa OCH3 X,,2C—\C3/“ 00,13 35 \ och3 26 94860 jossa X on halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi; tai b) muodostetaan suola kaavan I mukaista yhdistettä vastaavasta raseemisesta propyyliamiinista, joka on liuo-5 tettu liuottimeen, käyttäen oikealle kiertävää orgaanista (+)-happoa, jolloin saadaan liukenematon (+)-happo/(-)-Propyyliamiinisuola, poistetaan tämä liukenematon suola suodattamalla, jolloin saadaan liuos, joka sisältää se-kä(+)-hapon että n-propyyliamiinin (+)-enantiomeerin, 10 haihdutetaan tämän liuoksen liuotin kuiviin, jolloin saadaan jäännös, liuotetaan jäännös veteen ja tehdään liuos emäksiseksi pH-arvoon lähes tai yli 10 lisäämällä alkali-metalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumhydroksidiliuosta, uutetaan vapaa oikealle kiertävä n-propyyliamiini or-15 gaanisella liuottimena ja haihdutetaan sitten tämä uutettu orgaaninen liuotin, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen (+)-n-propyyliamiini,

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimeen liuotetusta ra- 20 seemisesta propyyliamiinista muodostetaan suola käyttäen L-(+)-viinihappoa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan halutun (+)-n-propyyliamiinin suola käyttäen farmaseuttisesti hyväksyt- • 25 tävää happoa. 1 · 27 94860