CS247182B2 - Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nových derivátů 8-karba- moylamino-4-aryl-2-methyl-l, 2,3, 4-tetra- hydroisochinolinu obecného vzorce I, a jejich farmaceuticky použitelných edič ­ ních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV, načež se popřípadě takto získaná slouče ­ nina obecného vzorce I převede na farma ­ ceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyse ­ linou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou použitelné jako antidepresiva a a jako antiparkinsonické prostředky.

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I

,n-ch₃

HN-CO-NH-R (i), a jejich farmaceuticky použitelných edičních soli s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV

(IV) ,

-N-CHj HN-CO-NH-R načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou použitelné jako antidepresiva a a jako antiparkinsonické prostředky.

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Z britského patentového spisu č. 1 164 192 jsou známy deriváty 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisochinolinu, které jsou substituovány na aminoskupině acylovou skupinou odvozenou od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 6 atomů uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny nebo arylalifatické karboxylové kyseliny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku.

Tyto sloučeniny mají schopnost stimulovat centrální nervový systém a dále mají thymoleptický účinek. Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují již v DOS č. 1 670 848 a 1 795 829.

Nyní byly nalezeny nové deriváty 8-karbamoylamino-4-aryl-2methyl-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I

v němž r! znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV

R¹ (IV),

HO-CH

HN-CO-NH-R v němž

R a r! mají shora uvedené významy, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Výraz alkylová skupina” používaný v popisu tohoto vynálezu znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje uvedený počet atomů uhlíku, tj. 1 až 6 nebo 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu atd.

Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovéto soli mohou být tvořeny za použití minerálních kyselin (například hydrohalogenidy, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.) nebo za použití organických kyselin (jako jsou formiáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, tartráty, benzoáty, salicyláty atd.).

Výhodnými zástupci sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

8- (n-butylkarbamoylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

8-(n-butylkarbamoylamino)-4-(p-tolyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.

Při postupu podle vynálezu se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV. Cyklizace se provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Pro tento účel je možno použít minerálních kyselin (například sírové kyseliny, polyfosforečné kyseliny atd.) nebo Lewisových kyselin (například fluoridu boritého, chloridu boritého, chloridu zinečnatého a chloridu ciničitého atd.).

Zvláště výhodným kyselým ktalyzátorem je kyselina sírová. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v halogenovaných uhlovodících (například v methylenchloridu, chloroformu atd.).

Reakční teplota je závislá na aktivitě katalyzátoru. Použije-li se jako katalyzátoru kyseliny sírové, pak reakce probíhá rychle již při nízké teplotě, například při teplotě 0 až 6 °C.

Reakční směs se může zpracovávat o sobě známými metodami. Používá-li se jako katalyzátoru kyseliny sírové, pak se reakční směs vylije na led, směs se zalkalizuje a produkt se izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem. Jako extrakčního činidla se používá výhodně halogenovaných uhlovodíků (například chloroformu).

Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V _1

R

HO-CH

nh₂ v němž r! má shora uvedený význam, s isokyanátem obecného vzorce III

R - NCO (III), v němž

R má shora uvedený význam.

Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí se výhodně používá aromatických uhlovodíků (například benzenu, toluenu, xylenu atd.). Reakce se provádí za zahřívání, výhodně při teplotě varu reakční směsi.

Reakční směs se může zpracovávat o sobě známými metodami. Tak se například oddestiluje rozpouštědlo a zbytek se čistí chromatografickými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé (srov. britský patentový spis č. 1 614 192).

Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jejich adiční soli tvořené s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Tvorba solí se může provádět obecně známými a používanými metodami. Báze obecného vzorce I se nechá reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném inertním rozpouštědle.

Kyselina se používá výhodně ve stechiometrickém množství. Lze postupovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska, pomocí silné báze, a získaná volná báze obecného vzorce I se pak nechá reagovat s odpovídající kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zvláště cenné účinky na centrální nervový systém. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat zejména jako účinná složka antidepresivních nebo/a antiparkinsonických prostředků.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou a inertní netoxické, pevné nebo kapalné farmaceuticky použitelné nosné látky.

Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat ve formách vhodných pro orální aplikaci (například ve formě tablet, kapslí, dražé, roztoků, emulzí, suspenzí atd.) nebo pro parenterální aplikaci (například ve formě injekcí).

Farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé inertní pevné nebo kapalné nosné látky (jako například mastek, škrob, hořečnatou sůl stearové kyseliny, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, vodu, alkoholy, polyalkylenglykol atd.).

Tyto přípravky mohou obsahovat také obvyklé farmaceutické pomocné prostředky (jako jsou například smáčecí prostředky, prostředky usnadňující rozpad, přísady ke zlepšení chuti atd.).

Farmakologická účinnost sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu se určuje následujícími testy:

1) Akutní toxicita; subkutánní aplikace; hodnoty LD^q měřené po 96 hodinách pozorování,

2) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou 13 ^umol/kg haloperidolu na 50 % u myší.

3) Nejnižší intraperitoneální dávka, která zvyšuje nebo snižuje motilitu myši.

4) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou dávkou 110^umol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

5) Subkutánní dávka, která zabraňuje ptose vyvolané dávkou 79/umol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

6) Nejnižší subkutánní dávka, která u myší zamezuje poklesu teploty měřené v konečníku, který byl vyvolán podáním dávky l,6^umol/kg reserpinu.

7) Nejnižší intravenosní dávka, která u koček zvyšuje krevní tlak a zvyšuje účinek dopaminu na membránu nictitans.

8) Nejnižší subkutánní dávka, která ještě vyvolává stereotipii u krysy.

9) Dávka, která vyvolává charakteristické kruhové pohyby po elektrolytickém poškození substantia nigra.

10) Dávka, která vyvolává významné snížení hladiny prolaktinu po 4 dnech působení dávkou 0,073 /Umol/kg estradiolu, na krysách, kterým byl tři týdny předtím vyňat vaječník.

Testovány byly následující sloučeniny:

sloučenina A = sloučenina z příkladu 4 sloučenina B = sloučenina z příkladu 5

Nomifensin = srovnávací sloučenina, tj. 8-amino-4-fenyl-2-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který je popsán v britském patentovém spisu č. 1 164 192.

• Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách I a II.

Tabulka I

Testovaná Testy

sloučenina	1		2		3		4	5		6	ED2
		ED		TI	ED	+ /- TI	ED	TI	ED	TI ED	TI	ED4
Nomifensin 1	128	56		20	28 +	40	37	30	4,2	268 28	40	1,6
A >2	049	246		>8	31-	> 66	90	>23	31	>66>205		2,7
B >2	566 >214		>12	43-	>60	128	>20	32	>80 86	>30	>1,7

Tabulka II

Testovaná Test

sloučenina	7	8	9	10
Nomifensin	1,4	23	42	28
A	6,1	275		143
B	>11	178		107

Akutní toxicita byla stanovována na myši. Testy 2 až 6 byly rovněž prováděny na myši. Dávky jsou vyjádřeny v mikromol/kg. Terapeutický index (TI) je poměrem LD/ED.

V testu 3 znamená +” zvýšení motility snížení motility.

Označení znamená, že v aplikované dávce je sloučenina neúčinná.

TBZ = tetrabenazin.

Testy 7 až 10 se provádějí na kočkách a krysách a dávky jsou vyjadřovány mikromol/kg.

Testy 2, 8, 9 a 10 jsou vhodné pro hodnocení stimulace dopaminergního účinku testovaných sloučenin (potencionální antiparkinsonický prostředek). Testy 4, 5, 6 a 7 poskytují informaci o inhibičním účinku na příjem katecholaminu (potencionální antidepresivní účinek).

V tabulce se jako srovnávací látky používá Nomifensin. Toto známé léčivo má antiparkin sonické a antidepresivní účinky.

Spektrum účinků sloučenin podle vynálezu se liší od spektra účinků Nomifensinu. Sloučeni ny vzorce I nezvyšují spontánní motilitu myši. Naproti tomu má Nomifensin schopnost zvyšovat spontánní motilitu. Nepřítomnost uvedeného psychomotoricky stimulačního účinku, který je podobný účinku amfetaminu, je příznivým faktorem z terapeutického hlediska.

Na základě srovnání výsledků anti-haloperidolového testu (dopaminergní typ) a anti-tetra benazinového účinku, které jsou charakteristické pro antidepresivní účinek, je možno konstatovat následující:

Kvocient hodnot ED ze sloupců 2 a 4 je vysoký v případě Nomifensinu (1,6) a sloučeniny A (2,7) a sloučeniny B (1,7). To znamená, že tyto sloučeniny jsou relativně silnějším antidepresivním prostředkem než antiparkinsonickým prostředkem.

Další podrobnosti jsou patrny z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu v žádhém směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 8-(n-butylkarbamoylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroischonilin-maleátu

Směs 5,2 g (0,02 mol) N-(2-aminobenzyl)-l-fenyl-2-methylamino-l-ethanolu, 2,2 g (0, (0,022 mol) n-butylisokyanátu a 10 ml absolutního benzenu se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs odpaří ve vakuu. 7,2 g získaného oleje stáním ztuhne.

Produktem je N- 2-butylkarbamoylamino)benzyl -l-fenyl-2-methylamino-l-ethanol.

7,2 g surového produktu, který byl připraven podle předchozího odstavce, se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, získaný roztok se přikape k 4,4 ml koncentrované sírové kyseliny při teplotě 2 až 6 °C po dobu 30 minut, načež se vylije na 100 g ledu, směs se zalkalizuje 30% vodným roztokem hydroxidu sodného a čtyřikrát se extrahuje vždy 100 ml chloroformu.

Spojené chloroformové extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Takto se získá 5,4 g nažloutle bílého pevného produktu. Tento produkt se rozpustí ve 30 ml ethanolua přidá se 2,75 g (0,0235 mol) maleinové kyseliny.

Reakční směs se zředí 300 ml etheru (po Částech), ochladí se a vyloučený produkt se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a etheru. Získá sé 6,0 g sločueniny uvedené v názvu. Výtěžek 61,6 %. Teplota tání 145 °C.

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících příkladech 2 až 5.

Příklad 2

Příprava 8-(ethylkarbamoylamino)-4-fenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Teplota tání: 140 °C (rozklad).

Analýza pro:

^23^27^N3^5 ÍH^lekulová hmotnost 425,49)

Ί vypočteno 64,93 % C, 6,40 % Η, 9,88 % N; nalezeno 65,13 % C, 6,49 % H, 9,92 % N.

Příklad 3

Příprava 4-fenyl-2-methyl-8-(n-propylkarbamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-male átu

Teplota tání: 149 až 150 °C

Analýza pro:

^C24^H29^N3°5 (^m°l^ek^ul°^vá hmotnost 439,515) vypočteno 65,59 % C, 6,65 % H, 9,56 % N; nalezeno 65,80 % C, 7,08 % H, 9,48 % N.

Příklad 4

Příprava 8-(n-butylkarbamoylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Teplota tání: 134 °C (rozklad).

Analýza pro:

^<“25^H30^C^'^řJ3°5 (^m°l^ekulová hmotnost 487,99) vypočteno 61,53 % C, 6,20 % H, 8,61 % N, 7,27 % Cl; nalezeno 60,97 % C, 6,30 % H, 8,64 % N, 7,51 % Cl.

Příklad 5

Příprava 2-methyl-8-(n-butylkarbamoylamino)-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu

Teplota tání: 169 °C (rozklad)

Analýza pro:

^25^H30^C^^N3°5 (^raC)l^ekul^ová hmotnost 487,99).

vypočteno 66,79 % C, 7,11 % H, 8,99 % N; nalezeno 66,30 % C, 7,30 % H, 8,89 % N.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce

   HN—CO—NH—R v němž

   R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV HO-CH (IV) ,

   HN-CO-NH-R v němž

   R a R¹ mají shora uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru používá minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru používá kyseliny sírové.

   Způsob podle bodu

   4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 6 °C.
5. 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamená methylovou skupinu nebo atom chloru v p-poloze a R znamená n-butylovou skupinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučenin obecného vzorce IV, v němž R a R¹ mají v tomto bodě shora uvedený význam.