CS247188B2 - Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS247188B2 CS247188B2 CS848748A CS874884A CS247188B2 CS 247188 B2 CS247188 B2 CS 247188B2 CS 848748 A CS848748 A CS 848748A CS 874884 A CS874884 A CS 874884A CS 247188 B2 CS247188 B2 CS 247188B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- tetrahydroisoquinoline
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 formic acid ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- FPTRJSPPLNSVIB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FPTRJSPPLNSVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 9
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JBUMIENRXVFESF-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C12=CC=CC(NC(=O)OCCCl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 JBUMIENRXVFESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZWXKYLVQXXCK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 VOZWXKYLVQXXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBOXYJMJSDQTLH-BTJKTKAUSA-N benzyl N-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-8-yl)carbamate (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 YBOXYJMJSDQTLH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXQGXRGCFDGSF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C12=CC=CC(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 YCXQGXRGCFDGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNQTSWTUXBZSB-UHFFFAOYSA-N butyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCCCC)=CC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 WUNQTSWTUXBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- FQPXAXLGKPKAMF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 FQPXAXLGKPKAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXXVPPYQMJHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MYXXVPPYQMJHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Z britského patentového spisu č. 1 164 192 jsou známy deriváty 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisochinolinu,které jsou substituovány na aminoskupině acylovou skupinou odvozenou od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 6 atomů uhlí ku, aromatické karboxylové kyseliny nebo arylalifatické karboxylové kyseliny obsahující až 10 atomů uhlíku.
Tyto sloučeniny mají schopnost stimulovat centrální nervový systém a dále mají thymolepickou účinnost. Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují v DOS č. 1 670 848 a 1 795 829.
Nyní byly nalezeny nové deriváty 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I
u
t.
HN COOR
247188 v němž
X znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakolo gické vlastnosti.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných solí s kyselinami, který spočívá v tom, Že se na sloučeninu obecného vzorce IXI
v němž
X má shora uvedený význam, působí esterem kyseliny halogenmravenčí obecného vzorce IV
Hlg - COOR (IV), v němž
R má shora uvedený význam a
Hlg znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodným zástupcem sloučenin obecného vzorce I je 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, zejména hydrochlorid. Tato sloučenina má zvláště příznivé terapeutické vlastnosti .
Výraz nižší alkylová skupina používaný v popisu tohoto vynálezu znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku zejména 1 až 4 atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu atd.).
Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovéto soli mohou být tvořeny za použití minerálních kyselin (například hydrohalogenidy, jako jsou hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.) nebo za použití organických kyselin (jako jsou formiáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, tartráty, benzoáty, salicyláty atd.).
Při postupu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce III působí halogenformiátem obecného vzorce IV. Je výhodné používat jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Hlg znamená chlor. Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí jsou výhodné aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen atd.).
Reakce se provádí výhodně za zahřívání, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Tuto reakci lze provádět také za nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí výhodně v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako terciárních aminů, například triethylaminu nebo pyridinu.
Reakční směs se zpracovává o sobě známými metodami. Zpracování lze provést zahuštěním reakční směsi, zalkalizováním zbytku (například hydroxidem amonným) a extrakcí žádané sloučeniny obecného vzorce X vhodným rozpouštědlem (například chloroformem).
Sloučeniny obecného vzorce III, které se používají jako výchozí látky, lze připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce V
X má shora uvedený význam.
Tato reakce se provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například minerálních kyselin (jako kyseliny chlorovodíkové, sírové kyseliny, polyfosforečné kyseliny atd.) nebo Lewisových kyselin (například chloridu hlinitého, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, chloridu ciničitého atd.). Zvláště výhodně se pracuje v přítomnosti kyseliny sírové jako katalyzátoru.
*
Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze použít výhodně halogenovaných uhlovodíků (například methylenchloridu, chloroformu atd.). Reakční teplota závisí na aktivitě katalyzátoru. Reakce se obecně provádí při teplotách od 0 do 80 °C.
Získané sloučeniny obecného vzorce III lze izolovat z reakční směsi o sobě známými metodami. Lze postupovat například tak, že se kyselý roztok vylije na led, směs se zalkalizuje a sloučenina obecného vzorce III se získá extrakcí organickým rozpouštědlem, například chloroformem.
Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jejich adiční soli tvořené s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Tvorba solí se může provádět obecně známými a používanými metodami. Báze obecného vzorce I se nechá reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném inertním organickém rozpouštědle.
Kyselina se používá výhodně ve stechiometrickém množství. Lze postupovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska, pomocí silné báze, a získaná volná báze obecného vzorce I se potom nechá reagovat s odpovídající kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou známé (srov. britský patentový spis č. 1 164 192)
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zvláště cenné účinky na centrální nervový systém. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat zejména jako účinná složka antidepresivních nebo/a antiparkinsonickýoh prostředků.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou složku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitel nou adiční sůl s kyselinou a inertní netoxické, pevné nebo kapalné farmaceuticky použitelné nosné látky.
Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat ve formě vhodné pro orální aplikaci (například ve formě tablet, kapslí, dražé, roztoků, emulzí, suspenzí atd.) nebo ve formě vhodné pro parenterálni aplikaci (například ve formě injekcí). Farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé inertní pevné nebo kapalné nosné látky (jako například mastek,, škrob, hořečnatou sůl stearové kyseliny, uhličitan hořeěnatý, uhličitan vápenatý, vodu, alkoholy, polyalkylenglykol atd.).
Tyto přípravky mohou obsahovat také obvyklé farmaceutické pomocné prostředky (jako jsou například smáčecí prostředky, prostředky usnadňující rozpad, přísady ke zlepšení chuti atd.) .
Farmakologická účinnost sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu se určuje následujícími testy:
1) Akutní toxicita; subkutánní aplikace; hodnoty LD5Q měřené po 96 hodinách pozorování.
2) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou 13/umo1/kg haloperidolu na 50 % u myší.
3) Nejnižší intraperitoneální dávka, která zvyšuje nebo snižuje motilitu myši.
4) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou dávkou 110/Umol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.
5) Subkutánní dávka, která zabraňuje ptose vyvolené dávkou 79zumol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.
6) Nejnižší subkutánní dávka, která u myší zamezuje poklesu teploty měřené v konečníku vyvolané podáním dávky l,6zumol/kg reserpinu.
7) Nejnižší intravenosní dávka, která u koček zvyšuje krevní tlak a zvyšuje účinek dopaminu na membránu nictitans.
8) Nejnižší subkutánní dávka, která ještě vyvolává stereotipii, u krysy.
9) Dávka, která vyvolává charakteristické kruhové pohyby po elektrolytickém poškození substantia nigra.
10) Dávka, která vyvolává významné snížení hladiny prolaktinu po 4 dnech působení dávkou 0,073zumol/kg estradiolu, na krysách, kterým byl tři týdny předtím vyňat vaječník.
Testovány byly následující sloučeniny: sloučenina A = sloučenina z přikladu 1
Nomifensin = srovnávací sloučenina, tj. 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisorhinolin, který je popsán v britském patentovém spise č. 1 164 192.
Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách I a II.
Tabulkal
Výsledky testů:
| Testovaná sloučenina | 1 | 2 | 3 ED+/- TI | 4 | 5 | 6 | ED^ ed4 | ||||
| ED | TI | ED | TI | ||||||||
| ED | TI | ED | TI | ||||||||
| Nomifensin | 1 128 | 56 | 20 | 28+ 40 | 37 | 30 | 4,2 | 268 | 28 | 40 | 1,6 |
| A | 2 176 | 55 | 40 | 7,9 -275 | 13 | 167 | 1,6 | 1 360 | 26 | 84 | 4,2 |
Tabulka 2
Testovaná sloučenina test
9 10
Nomifensin
1,4
42 28
1,3
39 26
Akutní toxicita byla stanovována na myši. Testy 2 až 6 byly rovněž prováděny na myši.
Dávky jsou vyjádřeny v mikromol/kg. Terapeutický index (TI) je poměrem LD/ED.
V testu 3 znamená zvýšení motility snížení motility.
TBZ = tetrabenazin.
Testy 7 až 10 se provádějí na kočkách a krysách a dávky jsou vyjadřovány v mikromol/kg.
Testy 2, 8, 9 a 10 jsou vhodné pro hodnocení stimulace dopaminergního účinku testovaných sloučenin (potencionální antiparkinsonický prostředek).
Testy 4, 5, 6 a 7 poskytují informaci o inhibičním účinku na příjem katecholaminu (potencionální antidepresivní účinek).
V tabulce se jako srovnávací látky používá Nomifensin”. Toto známé léčivo má antiparkinsonické a antidepresivní účinky.
Spektrum účinků sloučenin podle vynálezu se liší od spektra účinků Nomifensinu. Sloučeniny vzorce I nezvyšují spontánní motilitu myší. Naproti tomu Nomifensin má schopnost zvyšovat spontánní motilitu. Na přítomnosti uvedeného psychomotoricky stimulačního účinku, který je podobný účinku amfetaminu, je příznivým faktorem z terapeutického hlediska.
Sloučenina A má vynikající terapeutické vlastnosti. Tato sloučenina má podstatně nižší toxicitu a vyšší účinek než Nomifensin. Terapeutický index sloučeniny A je podle různých testů 2 až 6,8krát vyšší než terapeutický index Nomifensinu.
Na základě srovnání výsledků anti-haloperidolového testu (dopaminergní typ) a anti-tetrabenazinové účinnosti, které jsou charakteristické pro antidepresivní účinek, lze konstatovat následující:
Kvocient hodnot ED ze sloupců 2 a 4 je v případě sloučeniny A nejvyšší (55:13 =4,2).
To znamená, že tato sloučenina je relativně silnějším antidepresivním prostředkem než antiparkinsonickým prostředkem. Tato hodnota je rovněž vysoká v případě Nomifensinu (1,6).
Další podrobnosti jsou patrny z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Roztok 13,1 g (0,047 mol) 8-amino-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 300 ml absolutního benzenu se smísí s roztokem 6,8 g (0,0625 mol, 6 ml) ethylchlorformiátu a 60 ml absolutního benzenu.
Reakční směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a benzen se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody, roztok se zalkalizuje 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu.
\ Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Takto se získá 7,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Výtěžek činí 45,6 %. Teplota tání 155 °C.
Analýza:
(molekulová hmotnost 344,845) vypočteno 66,19 % C, 6,14 % H, 8,12 i N, 10,28 % Cl; nalezeno 66,79 % C, 5,89 % H, 8,42 i N, 10,56 % Cl.
Příklad 2
Příprava 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu
7,3 g (0,0212 mol) báze připravené podle příkladu 1 se suspenduje v 50 ml ethanolu a potom se k této suspenzi za chlazení přidá 10 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem.
K reakční směsi se potom přidá ether a vysrážení produktu se dokončí při poškrábávání tyčinkou o stěnu reakční baňky.
Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se etherem. Takto se získá 8,1 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek téměř 100%. Teplota tání 145 až 150 °C (rozklad).
Analýza:
(molekulová hmotnost 381,30) vypočteno 59,85 % C, 5,82 % H, 7,35 % N, 18,60 % Cl, nalezeno 59,74 % C, 6,06 % H, 7,17 % N, 18,54 % Cl, vypočteno 9,30 % Cl ;
nalezeno 9,21 % Cl .
Příklad 3
Příprava 8-(ethoxykarbonylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
K roztoku 5,5 g (0,023 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 50 ml absolutního benzenu se přidá roztok 3,4 g (0,031 mol) ethylchlorformiátu a 30 ml absolutního benzenu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu, benzen se oddestiluje ve ve vakuu a zbytek se rozpustí v 5 ml vody.
Získaný roztok se zalkalizuje přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformů. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se promyje poněkud ochlazeným ethanolem a překrystaluje se z ethanolu. Tato se získá 3,0 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek 37,5 %. Teplota tání 178 °C.
Analýza:
(molekulová hmotnost 346,86) vypočteno 73,84 % C, 7,15 % H, 9,02 % N; nalezeno 73,96 % C, 7,51 % H, 8,95 % N.
Příklad 4
Příprava 8-(butoxykarbonylamino)-4-feny1-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
Roztok 2,4 g (0,1 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve ve 100 ml absolutního benzenu se smísí s roztokem 1,4 g (0,012 mol) butylesteru kyseliny chlormravenčí a 10 ml absolutního benzenu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu.
Po ochlazení se směs zředí 50 ml vody ochlazené ledem, hodnota pH se upraví přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného na 9, benzenová fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml benzenu.
Spojené benzenové roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý oranžově zbarvený olej se nechá dvakrát vykrystalovat z ethanolu. Získá se 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek 52,9 %. Teplota tání 106 °C (bílý prášek).
Analýza:
(molekulová hmotnost
338,454) vypočteno nalezeno
75,43 % C, 75,19 % C,
6,63 % H, 8,37 % N; 6,44 % H, 8,57 % N.
Příklad 5
Příprava 4-fenyl-8-(beta-chlorethoxykarbonylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
3,5 g (0,015 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 100 ml absolutního benzenu, přidá se 1,28 g (0,016 mol) bezvodého pyridinu a potom se za míchání a za chlazení přikape roztok 2,14 g (0,015 mol) (beta-chlorethyl)esteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml absolutního benzenu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, vylije se do 50 ml ledem ochlazené vody, organická fáze se oddělí, a vodná vrstva se třikrát extrahuje vždy 30 ml benzenu.
Spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za za sníženého tlaku. Takto se získá 4,5 g nažloutle bílého produktu. Tento produkt se dvakrát překrystaluje z ethanolu. Zisků se 2,7 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek 52 %. Bílé krystaly tají při 154 °C.
Analýza:
(molekulová hmotnost 344,845) vypočteno 66,18 % C, 6,14 % H, 8,12 % N, 10,28 % Cl; nalezeno 66,29 % C, 6,24 % H, 8,10 % N, 10,38 % Cl.
Příklad 6
Příprava 8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
4,6 g (0,02 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 100 ml absolutního benzenu. K roztoku se přidá 6,2 g 90% benzyloxykarbonylchloridu (5,2 ml, 0,03 mol) přikapáním při teplotě 18 °C.
Reakční směs se míchá 2 hodiny, potom se rozloží 150 jnl vody ochlazené ledem a za chlazení ledem se reakční směs zalkalizuje přidáním 10 ml 30% vodného hydroxidu sodného. Benzenová fá2e se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 150 ml benzenu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se.
Zbytek se míchá se 150 ml etheru, ochladí se, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se ochlazeným etherem. Takto se získá 4,7 g nažloutle bílého prášku. Teplota tání 142 až 146 °C. Překrystalováním z ethanolu se získá 3,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek 49 %. Bílé krystaly tají při 147 až 148 °C.
Analýza:
(molekulová hmotnost 372,474) vypočteno 77,39 % C, 6,49 % H, 7,50 % N; nalezeno 77,50 % C, 6,78 % H, 7,70 % N.
2,4 g (0,0064 mol) shora uvedené báze se suspenduje v 70 ml etheru a za míchání se přidá roztok 0,75 g (0,0064 mol) maleinové kyseliny a 5 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 10 minut a ochladí se na 0 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se směsí ethanolu a etheru (1:9) a potom etherem a překrystaluje se z ethanolu.
Takto se získá 2,4 g 8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu. Výtěžek 79 %. Bílý prášek taje při 166 až 167 °C.
Analýza :
C28H28N2°6 (molekulová hmotnost 488,544) vypočteno 68,84 % C, 5,98 % H, 5,73 % N; nalezeno 68,76 % C, 5,95 % H, 5,82 % N.
Claims (7)
1. Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylainino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I
N-CHo
HN-COOR (I) v němž
X znamená atom vodíku nebo halogenu a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, t a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III (III), n-ch3
NHo v němž
X má shora uvedený význam, působí esterem kyseliny halogenmravenčí obecného vzorce IV
Hlg - COOR ί 1 V) , v němž
R má shora uvedený význam a
Hlg znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Hlg znamená chlor a R má význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako činidla vázajícího kyselinu používá triethylaminu nebo chinolinu.
5. Způsob podle bodu 1 nebo podle jednoho z bodů 2 až 4, vyznačující se tim, že se reakce provádí v aromatickém rozpouštědle, výhodně v benzenu.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tim, že se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6 k výrobě 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl) -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a jeho hydrochloridu, vyznačující se tim, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců III a IV, ve kterých X znamená atom chloru v p-poloze, R znamená ethylovou skupinu a Hlg znamená halogen, výhodně chlor, načež se popřípadě takto získaný 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoohinolin převede na svůj hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU179882A HU186519B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-carbamoyl-amino-bracket-closed-4-aryl-2-methyl-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU821799A HU190019B (hu) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására |
| HU821797A HU186518B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-amino-acyl-amino-bracket closed-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| CS833984A CS247164B2 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-02 | Method of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline new derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247188B2 true CS247188B2 (cs) | 1986-12-18 |
Family
ID=27430108
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841560A CS247177B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS841561A CS247178B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS846141A CS247182B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-08-13 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS848748A CS247188B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-11-16 | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841560A CS247177B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS841561A CS247178B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS846141A CS247182B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-08-13 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS247177B2 (cs) |
-
1984
- 1984-03-05 CS CS841560A patent/CS247177B2/cs unknown
- 1984-03-05 CS CS841561A patent/CS247178B2/cs unknown
- 1984-08-13 CS CS846141A patent/CS247182B2/cs unknown
- 1984-11-16 CS CS848748A patent/CS247188B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS247178B2 (cs) | 1986-12-18 |
| CS247182B2 (cs) | 1986-12-18 |
| CS247177B2 (cs) | 1986-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| US4550114A (en) | Benzoquinolizines as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| CA1203798A (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds | |
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| US4537895A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| EP0120637A1 (en) | Benzoquinolizines | |
| CS247188B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| CS229692B2 (en) | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline | |
| US4481200A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| EP0047105B1 (en) | Benzoquinolizines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4640924A (en) | Thienoquinolizines and their use as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| Scovill et al. | Primaquine analogs: derivatives of 4-amino-2-methoxyacridine | |
| RU2024516C1 (ru) | Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли | |
| CA1300630C (en) | 8-piperazinyl-1, 7-naphthyridine derivative | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására | |
| CS200172B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů oř-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US5071855A (en) | Pharmacologically active piperidinylimidazopyridine compounds | |
| EP0079123B1 (en) | Benzoquinolizines |