CS247188B2 - Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Z britského patentového spisu č. 1 164 192 jsou známy deriváty 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisochinolinu,které jsou substituovány na aminoskupině acylovou skupinou odvozenou od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 6 atomů uhlí ku, aromatické karboxylové kyseliny nebo arylalifatické karboxylové kyseliny obsahující až 10 atomů uhlíku.

Tyto sloučeniny mají schopnost stimulovat centrální nervový systém a dále mají thymolepickou účinnost. Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují v DOS č. 1 670 848 a 1 795 829.

Nyní byly nalezeny nové deriváty 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I

u

t.

HN COOR

247188 v němž

X znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakolo gické vlastnosti.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných solí s kyselinami, který spočívá v tom, Že se na sloučeninu obecného vzorce IXI

v němž

X má shora uvedený význam, působí esterem kyseliny halogenmravenčí obecného vzorce IV

Hlg - COOR (IV), v němž

R má shora uvedený význam a

Hlg znamená halogen, výhodně chlor nebo brom, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Výhodným zástupcem sloučenin obecného vzorce I je 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, zejména hydrochlorid. Tato sloučenina má zvláště příznivé terapeutické vlastnosti .

Výraz nižší alkylová skupina používaný v popisu tohoto vynálezu znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku zejména 1 až 4 atomy uhlíku (například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu atd.).

Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovéto soli mohou být tvořeny za použití minerálních kyselin (například hydrohalogenidy, jako jsou hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.) nebo za použití organických kyselin (jako jsou formiáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, tartráty, benzoáty, salicyláty atd.).

Při postupu podle vynálezu se na sloučeninu obecného vzorce III působí halogenformiátem obecného vzorce IV. Je výhodné používat jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Hlg znamená chlor. Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí jsou výhodné aromatické uhlovodíky (například benzen, toluen, xylen atd.).

Reakce se provádí výhodně za zahřívání, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Tuto reakci lze provádět také za nepřítomnosti rozpouštědla. Reakce se provádí výhodně v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako terciárních aminů, například triethylaminu nebo pyridinu.

Reakční směs se zpracovává o sobě známými metodami. Zpracování lze provést zahuštěním reakční směsi, zalkalizováním zbytku (například hydroxidem amonným) a extrakcí žádané sloučeniny obecného vzorce X vhodným rozpouštědlem (například chloroformem).

Sloučeniny obecného vzorce III, které se používají jako výchozí látky, lze připravovat cyklizací sloučenin obecného vzorce V

X má shora uvedený význam.

Tato reakce se provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například minerálních kyselin (jako kyseliny chlorovodíkové, sírové kyseliny, polyfosforečné kyseliny atd.) nebo Lewisových kyselin (například chloridu hlinitého, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, chloridu ciničitého atd.). Zvláště výhodně se pracuje v přítomnosti kyseliny sírové jako katalyzátoru.

*

Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze použít výhodně halogenovaných uhlovodíků (například methylenchloridu, chloroformu atd.). Reakční teplota závisí na aktivitě katalyzátoru. Reakce se obecně provádí při teplotách od 0 do 80 °C.

Získané sloučeniny obecného vzorce III lze izolovat z reakční směsi o sobě známými metodami. Lze postupovat například tak, že se kyselý roztok vylije na led, směs se zalkalizuje a sloučenina obecného vzorce III se získá extrakcí organickým rozpouštědlem, například chloroformem.

Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jejich adiční soli tvořené s kyselinami, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Tvorba solí se může provádět obecně známými a používanými metodami. Báze obecného vzorce I se nechá reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném inertním organickém rozpouštědle.

Kyselina se používá výhodně ve stechiometrickém množství. Lze postupovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska, pomocí silné báze, a získaná volná báze obecného vzorce I se potom nechá reagovat s odpovídající kyselinou, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny obecného vzorce III a V jsou známé (srov. britský patentový spis č. 1 164 192)

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zvláště cenné účinky na centrální nervový systém. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat zejména jako účinná složka antidepresivních nebo/a antiparkinsonickýoh prostředků.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou složku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitel nou adiční sůl s kyselinou a inertní netoxické, pevné nebo kapalné farmaceuticky použitelné nosné látky.

Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat ve formě vhodné pro orální aplikaci (například ve formě tablet, kapslí, dražé, roztoků, emulzí, suspenzí atd.) nebo ve formě vhodné pro parenterálni aplikaci (například ve formě injekcí). Farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé inertní pevné nebo kapalné nosné látky (jako například mastek,, škrob, hořečnatou sůl stearové kyseliny, uhličitan hořeěnatý, uhličitan vápenatý, vodu, alkoholy, polyalkylenglykol atd.).

Tyto přípravky mohou obsahovat také obvyklé farmaceutické pomocné prostředky (jako jsou například smáčecí prostředky, prostředky usnadňující rozpad, přísady ke zlepšení chuti atd.) .

Farmakologická účinnost sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu se určuje následujícími testy:

1) Akutní toxicita; subkutánní aplikace; hodnoty LD_5Q měřené po 96 hodinách pozorování.

2) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou 13/umo1/kg haloperidolu na 50 % u myší.

3) Nejnižší intraperitoneální dávka, která zvyšuje nebo snižuje motilitu myši.

4) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou dávkou 110/Umol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

5) Subkutánní dávka, která zabraňuje ptose vyvolené dávkou 79_zumol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

6) Nejnižší subkutánní dávka, která u myší zamezuje poklesu teploty měřené v konečníku vyvolané podáním dávky l,6_zumol/kg reserpinu.

7) Nejnižší intravenosní dávka, která u koček zvyšuje krevní tlak a zvyšuje účinek dopaminu na membránu nictitans.

8) Nejnižší subkutánní dávka, která ještě vyvolává stereotipii, u krysy.

9) Dávka, která vyvolává charakteristické kruhové pohyby po elektrolytickém poškození substantia nigra.

10) Dávka, která vyvolává významné snížení hladiny prolaktinu po 4 dnech působení dávkou 0,073_zumol/kg estradiolu, na krysách, kterým byl tři týdny předtím vyňat vaječník.

Testovány byly následující sloučeniny: sloučenina A = sloučenina z přikladu 1

Nomifensin = srovnávací sloučenina, tj. 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisorhinolin, který je popsán v britském patentovém spise č. 1 164 192.

Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách I a II.

Tabulkal

Výsledky testů:

Testovaná sloučenina	1	2	3 ED+/- TI	4	5	6	ED^ ed4
ED	TI	ED	TI
ED	TI	ED	TI
Nomifensin	1 128	56	20	28+ 40	37	30	4,2	268	28	40	1,6
A	2 176	55	40	7,9 -275	13	167	1,6	1 360	26	84	4,2

Tabulka 2

Testovaná sloučenina test

9 10

Nomifensin

1,4

42 28

1,3

39 26

Akutní toxicita byla stanovována na myši. Testy 2 až 6 byly rovněž prováděny na myši.

Dávky jsou vyjádřeny v mikromol/kg. Terapeutický index (TI) je poměrem LD/ED.

V testu 3 znamená zvýšení motility snížení motility.

TBZ = tetrabenazin.

Testy 7 až 10 se provádějí na kočkách a krysách a dávky jsou vyjadřovány v mikromol/kg.

Testy 2, 8, 9 a 10 jsou vhodné pro hodnocení stimulace dopaminergního účinku testovaných sloučenin (potencionální antiparkinsonický prostředek).

Testy 4, 5, 6 a 7 poskytují informaci o inhibičním účinku na příjem katecholaminu (potencionální antidepresivní účinek).

V tabulce se jako srovnávací látky používá Nomifensin”. Toto známé léčivo má antiparkinsonické a antidepresivní účinky.

Spektrum účinků sloučenin podle vynálezu se liší od spektra účinků Nomifensinu. Sloučeniny vzorce I nezvyšují spontánní motilitu myší. Naproti tomu Nomifensin má schopnost zvyšovat spontánní motilitu. Na přítomnosti uvedeného psychomotoricky stimulačního účinku, který je podobný účinku amfetaminu, je příznivým faktorem z terapeutického hlediska.

Sloučenina A má vynikající terapeutické vlastnosti. Tato sloučenina má podstatně nižší toxicitu a vyšší účinek než Nomifensin. Terapeutický index sloučeniny A je podle různých testů 2 až 6,8krát vyšší než terapeutický index Nomifensinu.

Na základě srovnání výsledků anti-haloperidolového testu (dopaminergní typ) a anti-tetrabenazinové účinnosti, které jsou charakteristické pro antidepresivní účinek, lze konstatovat následující:

Kvocient hodnot ED ze sloupců 2 a 4 je v případě sloučeniny A nejvyšší (55:13 =4,2).

To znamená, že tato sloučenina je relativně silnějším antidepresivním prostředkem než antiparkinsonickým prostředkem. Tato hodnota je rovněž vysoká v případě Nomifensinu (1,6).

Další podrobnosti jsou patrny z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Roztok 13,1 g (0,047 mol) 8-amino-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 300 ml absolutního benzenu se smísí s roztokem 6,8 g (0,0625 mol, 6 ml) ethylchlorformiátu a 60 ml absolutního benzenu.

Reakční směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a benzen se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody, roztok se zalkalizuje 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu.

\ Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Takto se získá 7,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Výtěžek činí 45,6 %. Teplota tání 155 °C.

Analýza:

(molekulová hmotnost 344,845) vypočteno 66,19 % C, 6,14 % H, 8,12 i N, 10,28 % Cl; nalezeno 66,79 % C, 5,89 % H, 8,42 i N, 10,56 % Cl.

Příklad 2

Příprava 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu

7,3 g (0,0212 mol) báze připravené podle příkladu 1 se suspenduje v 50 ml ethanolu a potom se k této suspenzi za chlazení přidá 10 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem.

K reakční směsi se potom přidá ether a vysrážení produktu se dokončí při poškrábávání tyčinkou o stěnu reakční baňky.

Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se etherem. Takto se získá 8,1 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek téměř 100%. Teplota tání 145 až 150 °C (rozklad).

Analýza:

(molekulová hmotnost 381,30) vypočteno 59,85 % C, 5,82 % H, 7,35 % N, 18,60 % Cl, nalezeno 59,74 % C, 6,06 % H, 7,17 % N, 18,54 % Cl, vypočteno 9,30 % Cl ;

nalezeno 9,21 % Cl .

Příklad 3

Příprava 8-(ethoxykarbonylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

K roztoku 5,5 g (0,023 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 50 ml absolutního benzenu se přidá roztok 3,4 g (0,031 mol) ethylchlorformiátu a 30 ml absolutního benzenu. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny k varu, benzen se oddestiluje ve ve vakuu a zbytek se rozpustí v 5 ml vody.

Získaný roztok se zalkalizuje přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformů. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se promyje poněkud ochlazeným ethanolem a překrystaluje se z ethanolu. Tato se získá 3,0 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů. Výtěžek 37,5 %. Teplota tání 178 °C.

Analýza:

(molekulová hmotnost 346,86) vypočteno 73,84 % C, 7,15 % H, 9,02 % N; nalezeno 73,96 % C, 7,51 % H, 8,95 % N.

Příklad 4

Příprava 8-(butoxykarbonylamino)-4-feny1-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Roztok 2,4 g (0,1 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve ve 100 ml absolutního benzenu se smísí s roztokem 1,4 g (0,012 mol) butylesteru kyseliny chlormravenčí a 10 ml absolutního benzenu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu.

Po ochlazení se směs zředí 50 ml vody ochlazené ledem, hodnota pH se upraví přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného na 9, benzenová fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml benzenu.

Spojené benzenové roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý oranžově zbarvený olej se nechá dvakrát vykrystalovat z ethanolu. Získá se 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek 52,9 %. Teplota tání 106 °C (bílý prášek).

Analýza:

(molekulová hmotnost

338,454) vypočteno nalezeno

75,43 % C, 75,19 % C,

6,63 % H, 8,37 % N; 6,44 % H, 8,57 % N.

Příklad 5

Příprava 4-fenyl-8-(beta-chlorethoxykarbonylamino)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

3,5 g (0,015 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 100 ml absolutního benzenu, přidá se 1,28 g (0,016 mol) bezvodého pyridinu a potom se za míchání a za chlazení přikape roztok 2,14 g (0,015 mol) (beta-chlorethyl)esteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml absolutního benzenu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, vylije se do 50 ml ledem ochlazené vody, organická fáze se oddělí, a vodná vrstva se třikrát extrahuje vždy 30 ml benzenu.

Spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se k suchu za za sníženého tlaku. Takto se získá 4,5 g nažloutle bílého produktu. Tento produkt se dvakrát překrystaluje z ethanolu. Zisků se 2,7 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek 52 %. Bílé krystaly tají při 154 °C.

Analýza:

(molekulová hmotnost 344,845) vypočteno 66,18 % C, 6,14 % H, 8,12 % N, 10,28 % Cl; nalezeno 66,29 % C, 6,24 % H, 8,10 % N, 10,38 % Cl.

Příklad 6

Příprava 8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

4,6 g (0,02 mol) 8-amino-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu se rozpustí ve 100 ml absolutního benzenu. K roztoku se přidá 6,2 g 90% benzyloxykarbonylchloridu (5,2 ml, 0,03 mol) přikapáním při teplotě 18 °C.

Reakční směs se míchá 2 hodiny, potom se rozloží 150 jnl vody ochlazené ledem a za chlazení ledem se reakční směs zalkalizuje přidáním 10 ml 30% vodného hydroxidu sodného. Benzenová fá2e se oddělí, vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 150 ml benzenu, roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se.

Zbytek se míchá se 150 ml etheru, ochladí se, vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se ochlazeným etherem. Takto se získá 4,7 g nažloutle bílého prášku. Teplota tání 142 až 146 °C. Překrystalováním z ethanolu se získá 3,6 g titulní sloučeniny. Výtěžek 49 %. Bílé krystaly tají při 147 až 148 °C.

Analýza:

(molekulová hmotnost 372,474) vypočteno 77,39 % C, 6,49 % H, 7,50 % N; nalezeno 77,50 % C, 6,78 % H, 7,70 % N.

2,4 g (0,0064 mol) shora uvedené báze se suspenduje v 70 ml etheru a za míchání se přidá roztok 0,75 g (0,0064 mol) maleinové kyseliny a 5 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 10 minut a ochladí se na 0 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se směsí ethanolu a etheru (1:9) a potom etherem a překrystaluje se z ethanolu.

Takto se získá 2,4 g 8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleátu. Výtěžek 79 %. Bílý prášek taje při 166 až 167 °C.

Analýza :

^C28^H28^N2°6 (molekulová hmotnost 488,544) vypočteno 68,84 % C, 5,98 % H, 5,73 % N; nalezeno 68,76 % C, 5,95 % H, 5,82 % N.

Claims (7)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylainino-4-aryl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I

N-CHo

HN-COOR (I) v němž

X znamená atom vodíku nebo halogenu a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, _t a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III (III), n-ch₃

NHo v němž

X má shora uvedený význam, působí esterem kyseliny halogenmravenčí obecného vzorce IV

Hlg - COOR ί 1 V) , v němž

R má shora uvedený význam a

Hlg znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Hlg znamená chlor a R má význam uvedený v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako činidla vázajícího kyselinu používá triethylaminu nebo chinolinu.

5. Způsob podle bodu 1 nebo podle jednoho z bodů 2 až 4, vyznačující se tim, že se reakce provádí v aromatickém rozpouštědle, výhodně v benzenu.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tim, že se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6 k výrobě 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl) -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a jeho hydrochloridu, vyznačující se tim, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců III a IV, ve kterých X znamená atom chloru v p-poloze, R znamená ethylovou skupinu a Hlg znamená halogen, výhodně chlor, načež se popřípadě takto získaný 8-(ethoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoohinolin převede na svůj hydrochlorid.