CS247178B2

CS247178B2 - Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Info

Publication number: CS247178B2
Application number: CS841561A
Authority: CS
Inventors: Gyula Deak; Erzsebet Zara; Lajos Gyoergy; Marton Fekete; Margit Doda; Andras Seregi; Bela Kanyicska; Erzsebet Toth; Maria Horvath; Sandor Manyai; Frigyes Goergenyi; Gyoergyi Vaszovics
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-06-04
Filing date: 1984-03-05
Publication date: 1986-12-18
Also published as: CS247182B2; CS247177B2; CS247188B2

Abstract

Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu sloučeniny obecného vzorce I (I) , v němž X znamená atom vodíku nebo halogenu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se získávají cyklizací sloučeniny obecného vzorce II X hoch N CH3 I HN-COOR a popřípadě převedením získané sloučeniny obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Z britského patentového spisu č. 1 164 192 jsou známy deriváty 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisochinolinu, které jsou substituovány na aminoskupině acylovou skupinou odvozenou od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 6 atomů uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny nebo arylalifatické karboxylové kyseliny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku. Tyto sloučeniny mají schopnost stimulovat centrální nervový systém a dále mají thymoleptický účinek. Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují již v DOS č. 1 670 848 a 1 795 829.

Nyní byly nalezeny nové deriváty 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I

n-ch₃

HN-COOR v němž znamená vodík nebo halogen a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II v němž

HO-CH

HN-COOR

(II), mají shora uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Výhodným zástupcem sloučenin obecného vzorce I je 8-{etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, zejména hydrochlorid. Tato sloučenina má zvláště příznivé terapeutické vlastnosti .

Výraz nižší alkylová skupina, z kterého se používá v tomto popisu vynálezu znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku (například metylovou skupinu , etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu atd.).

t

Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovéto soli mohou být tvořeny za použití minerálních kyselin (například hydrohalogenidy, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.) nebo za použití organických kyselin (jako jsou formiáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, tartráty, benzoáty, salicyláty atd.).

Cyklizace postupem podle vynálezu je možno provádět za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například minerálních kyselin (jako je chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, polyfosforečná kyselina atd.) nebo Lewisových kyselin (například chloridu hlinitého, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, chloridu ciničitého atd.). Zvláště výhodně se pracuje za přítomnosti kyseliny sírové jako katalyzátoru.

Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze použít výhodně halogenovaných uhlovodíků (například metylenchloridu, chloroformu atd.). Reakční teplota závisí na aktivitě katalyzátoru. Reakce se obecně provádí při teplotách od 0 do 80 °C.

Získané sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat z reakční směsi o sobě známými metodami. Je možno postupovat například tak, že se kyselý roztok vylije na led, směs se zalkalizuje a sloučenina obecného vzorce I se získá extrakcí organickým rozpouštědlem (například chloroformem).

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V

X

i nh₂ v němž

X má shora uvedený význam, s halogenformiátem obecného vzorce IV

Hlg-COOR (IV), v němž

R má shora uvedený význam a

Hlg znamená halogen, výhodně chlor nebo brom.

Při této reakci se výhodně používá výchozích sloučenin obecného vzorce IV, v němž Hlg znamená chlor. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí jsou výhodné aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen atd.

Reakce se provádí výhodně za zahřívání, výhodně za teploty varu reakční směsi. Tuto reakci je možno rovněž provádět za nepřítomnosti rozpouštědla. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti činidla, která váže kyselinu, jako terciárních aminů, například trietylaminu nebo pyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jejich adiční soli tvořené s kyselinami, které jsou přijatelné z ťaimaceutického hlediska. Tvorba solí se může provádět obecně známými a používanými metodami

Báze obecného vzorce I se nechá reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Kyselina se používá výhodně ve stechiometrickém množství. Lze postupovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska, pomocí silné báze, a získaná volná báze obecného vzorce I se pak nechá reagovat s odpovídající kyselinou vzorce I, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny obecného vzorce v jsou známé (srov. britský patentový spis č. 1 164 192).

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zvláště cenné účinky na centrální nervový systém. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat zejména jako účinná složka antidepresivních nebo/a antiparkinsonických prostředků.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitel nou adiční sůl s kyselinou a inertní netoxické, pevné nebo kapalné farmaceuticky použitelné nosné látky.

Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat ve formách vhodných pro orální aplikaci (například ve formě tablet, kapslí, dražé, roztoků, emulzí, suspenzí atd.) nebo pro parenterální aplikaci (například ve formě injekcí). Farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé inertní pevné nebo kapalné nosné látky (jako například mastek, škrob, hořečnatou sůl stearové kyseliny, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, vodu, alkoholy, polyalkylenglykol atd.). Tyto přípravky mohou obsahovat také obvykle farmaceutické pomocné prostředky (jako jsou například smáčecí prostředky, prostředky usnadňující rozpad, přísady ke zlepšení chuti atd.).

Farmakologická účinnost sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu se určuje následující testy:

1) Akutní toxicita, subkutánní aplikace, hodnoty LD^q měřené po 96 hodinách pozorování.

2) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou 13 ^jmol/kg haloperidolu na 50 % u myší.

3) Nejnižší intraperitoneální dávka, která zvyšuje nebo snižuje motilitu myši.

4) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou dávkou 110 yumol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

5) Subkutánní dávka, která zabraňuje ptose vyvolané dávkou 79 ^umol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.

6) Nejnižší subkutánní dávka, která u myší zamezuje poklesu teploty měřené v konečníku vyvolané podáním dávky 1,6 ^umol/kg reserpinu.

7) Nejnižší intravenosní dávka, která u koček zvyšuje krevní tlak a zvyšuje účinek dopaminu na membránu nictitans.

8) Nejnižší subkutánní dávka, která ještě vyvolává stereotipii, u krysy.

9) Dávka, která vyvolává charakteristické kruhové pohyby po elektrolytickém poškození substantia nigra.

10) Dávka, která vyvolává významné snížení hladiny prolaktinu po 4 dnech působení dávkou 0,073 ^imol/kg estradiolu, na krysách, kterým byl tři týdny předtím vyňat vaječník.

Testovány byly následující sloučeniny:

sloučenina A = sloučenina podle vynálezu, tj. 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Nomifensin = srovnávací sloučenina, tj. 8-amino-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (sloučenina známá z britského patentového spisu δ. 1 164 192).

Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách I a II.

Tabulka I Výsledky testů

testovaná sloučenina	1	ED	2 TI	3 ED+/-TI	4	5	6	^ED2
ED	TI	ED	TI	ED	TI	ed₄
Nomifensin	1128	56	20	28+ 40	37	30	4,2	268	28	40	1,6
A	2176	55	40	7,9 -275	13	167	1,6	1360	26	84	4,2

Tabulka II

Testovaná sloučenina

Nomifensin

A

1,4

1,3

Test

9 10

42 28

39 26

Akutní toxicita Dávky jsou vyjádřeny

V testu 3 znamená byla stanovována na myši. Testy 2 až 6 byly rovněž prováděny na myši. v mikromol/kg. Terapeutický index (TI) je poměrem LD/ED.

zvýšení motility snížení motility.

TBZ = tetrabenazin.

Testy 7 až 10 se provádějí na kočkách a krysách a dávky jsou vyjádřovány v mikromol/kg.

Testy 2, 8 , 9 a 10 jsou vhodné pro hodnocení stimulace dopamínergního účinku testovaných sloučenin (potencionální antiparkinsonický prostředek).

Testy 4, 5, 6 a 7 poskytují informaci o inhibičním účinku na příjem katecholaminu (potencionální antidepresivní účinek).

V tabulce se jako srovnávací látky používá Nomifensin. Toto známé léčivo má antiparkin sonícké a antidepresivní účinky.

Spektrum účinků sloučenin podle vynálezu se liší od spektra účinků Nomifensinu. Sloučeniny vzorce I nezvyšují spontánní motilitu myší. Naproti tomu Nomifensin má schopnost zvyšovat spontánní motilitu. Nepřítomnosti uvedeného psychomotoricky stimulačního účinku, který je podobný účinku amfetaminu, je příznivým faktorem z terapeutického hlediska.

Sloučenina A má vynikající terapeutické vlastnosti. Tato sloučenina má podstatně nižší toxicitu a vyšší účinek než Nomifensin. Terapeutický index sloučeniny A je podle různých testů 2 až 6,8krát vyšší než terapeutický index Nomifensinv.

Na základ srovnání výsledků anti-haloperidolového testu (dopaminergní typ) a anti-tetrabenazinové účinnosti, které jsou charakteristické pro antidepresivní účinek, lez konstatovat následující·

Kvocient hodnot ED ze sloupců 2 a 4 je v případě sloučeniny A nejvyšší (55:13 = 4,2).

To znamená, že tato sloučenina je relativně silnějším antidepresivním prostředkem než antiparkinsonickým prostředkem. Tato hodnota je rovněž vysoká v případě Nomifensinu (1,6).

Další podrobnosti jsou patrny z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu

a) Příprava výchozí báze, tj. 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4_ -tetrahydroísochinolinu

Ί

Roztok 13,1 g (0,047 mol) 8-amino-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 300 ml absolutního benzenu se smísí s roztokem 6,8 g (0,062 5 mol, 6 ml) etylchlorformiátu a 60 ml absolutního benzenu. Reakční směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a benzen se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody, roztok se zalkalizuje 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se překrystaluje z etanolu. Takto se získá 7,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Výtěžek činí 45,6 % teorie. Teplota tání 155 °C.

(molekulová hmotnost

344,845) vypočteno: nalezeno:

66,19 % C 66,79 % C

6,14 % H 5,89 % H

8,12 % N 8,42 % N

10,28 % Cl, 10,56 % Cl.

b) 7,3 g (0,021 2 mol) báze připravené podle odstavce a) se suspenduje v 50 ml etanolu a potom se k této suspenzi za chlazení přidá 10 ml etanolu nasyceného chlorovodíkem.

K reakční směsi se potom přidá éter a vysrážení produktu se dokončí při poškrabávání tyčinkou o stěnu reakční baňky. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se éterem. Takto se získá 8,1 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek činí téměř 100 %. Teplota tání 145 až 150 °C (rozklad).

Analýza: ^C19^H22^C'*'2^N2^O2 (molekulová hmotnost 381,30) vypočteno: 59,85 % C nalezeno: 59,74 % C

5,82 % H 7,35 % N 18,60 % Cl 9,30 % Cl

6,06 % H 7,17 % N 18,54 % Cl. 9,21 % Cl

Příklad

Příprava 8-(etoxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

2,6 g (0,01 mol) N-(2-aminobenzy1)-l-fenyl-2-metylamino-l-etanolu se rozpustí ve 30 ml éteru. K získanému roztoku se přidá 0,79 g (0,01 mol) absolutního pyridinu, načež se za intenzivního míchání a za chlazení přidá 1,3 g (0,012 mol) etylesteru chlormravenčí kyseliny a reakce se provádí při teplotě 15 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se vylije do 30 ml ledem ochlazené vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml éteru, spojené ^terické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Takto se získá 2,8 g N-[2-(etoxykarbonylamino)benzylj-l-fenyl-2-metylamino-l-etanolu ve formě nažloutlého bílého oleje, který se bez čištění používá k další reakci.

2,8 g olejovitého zbytku, který byl získán podle předchozího odstavce, se rozpustí ve 40 ml dichlormetanu a tento roztok se vylije do 15,4 ml koncentrované sírové kyseliny při teplotě 5 až 6 °C, přičemž se toto přidávání uskutečňuje během půl hodiny za chlazení a za míchání. Reakční směs se potom míchá při této teplotě dalších 20 minut a potom se vylije na 60 g ledu. Směs se za chlazení a za míchání zalkalizuje 30% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 80 ml chloroformu. Organická fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Takto se získá 2,3 g nažloutle bílého pevného produktu. Po překrystalování z etanolu se získá 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Teplota tání 174 °C. Výtěžek 64,5 %.

Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 2, se dále vyrobí následující sloučeniny :

8-(butoxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Teplota tání: 106 °C (bílý prášek),

4-fenyl-8- 0-chloretoxykarbonylamino) -2-metyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin

Teplota tání 154 °C,

8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin Teplota tání 147 až 148 °C,

8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleát Teplota táni 166 až 167 °C,

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I

X

HN-COOR (i) , v němž

X

R znamená vodík nebo halogen a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II v němž ,n-ch₃

HN-COOR (II) ,

X a R; mají shora uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, výhodné v přítomnosti kyseliny sírové.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v halogenovaném uhlovodíku.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 0 do 80 °C.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, k výrobě 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a jeho hydrochlorid, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená atom chloru v p-poloze a R znamená etylovou skupinu, načež se popřípadě takto získaný 8-(etoxykarbonylaniino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin převede na svůj hydrochlorid.