CS247178B2 - Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS247178B2 CS247178B2 CS841561A CS156184A CS247178B2 CS 247178 B2 CS247178 B2 CS 247178B2 CS 841561 A CS841561 A CS 841561A CS 156184 A CS156184 A CS 156184A CS 247178 B2 CS247178 B2 CS 247178B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- tetrahydroisoquinoline
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPTRJSPPLNSVIB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FPTRJSPPLNSVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DVGIYWMJXYCEFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)methyl-methylamino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1CN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1 DVGIYWMJXYCEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJNKKIYOHCAPO-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 DIJNKKIYOHCAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZWXKYLVQXXCK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 VOZWXKYLVQXXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBOXYJMJSDQTLH-BTJKTKAUSA-N benzyl N-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-8-yl)carbamate (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 YBOXYJMJSDQTLH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YCXQGXRGCFDGSF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C12=CC=CC(NC(=O)OCC=3C=CC=CC=3)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 YCXQGXRGCFDGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WUNQTSWTUXBZSB-UHFFFAOYSA-N butyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCCCC)=CC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 WUNQTSWTUXBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- JXOUQHFNABPXOG-UHFFFAOYSA-N ethyl N-[2-[[(2-hydroxy-2-phenylethyl)-methylamino]methyl]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1CN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1 JXOUQHFNABPXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPXAXLGKPKAMF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)carbamate Chemical compound C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 FQPXAXLGKPKAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXXVPPYQMJHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC=2C(NC(=O)OCC)=CC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MYXXVPPYQMJHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
sloučeniny obecného vzorce I
(I) ,
v němž
X znamená atom vodíku nebo halogenu a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy
uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu
s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli
s kyselinami se získávají cyklizací sloučeniny
obecného vzorce II X
hoch
N CH3
I HN-COOR
a popřípadě převedením získané sloučeniny obecného
vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou
adiční sůl s kyselinou.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Z britského patentového spisu č. 1 164 192 jsou známy deriváty 8-amino-4-aryl-2-alkyltetrahydroisochinolinu, které jsou substituovány na aminoskupině acylovou skupinou odvozenou od nasycené nebo nenasycené alifatické karboxylové kyseliny obsahující nejvýše 6 atomů uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny nebo arylalifatické karboxylové kyseliny obsahující 7 až 10 atomů uhlíku. Tyto sloučeniny mají schopnost stimulovat centrální nervový systém a dále mají thymoleptický účinek. Sloučeniny s podobnou strukturou se popisují již v DOS č. 1 670 848 a 1 795 829.
Nyní byly nalezeny nové deriváty 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I
n-ch3
HN-COOR v němž znamená vodík nebo halogen a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II v němž
HO-CH
HN-COOR
(II), mají shora uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodným zástupcem sloučenin obecného vzorce I je 8-{etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, zejména hydrochlorid. Tato sloučenina má zvláště příznivé terapeutické vlastnosti .
Výraz nižší alkylová skupina, z kterého se používá v tomto popisu vynálezu znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku (například metylovou skupinu , etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu atd.).
t
Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Farmaceuticky použitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být tvořeny vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takovéto soli mohou být tvořeny za použití minerálních kyselin (například hydrohalogenidy, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.) nebo za použití organických kyselin (jako jsou formiáty, acetáty, propionáty, laktáty, maleáty, tartráty, benzoáty, salicyláty atd.).
Cyklizace postupem podle vynálezu je možno provádět za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například minerálních kyselin (jako je chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, polyfosforečná kyselina atd.) nebo Lewisových kyselin (například chloridu hlinitého, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, chloridu ciničitého atd.). Zvláště výhodně se pracuje za přítomnosti kyseliny sírové jako katalyzátoru.
Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakčního prostředí lze použít výhodně halogenovaných uhlovodíků (například metylenchloridu, chloroformu atd.). Reakční teplota závisí na aktivitě katalyzátoru. Reakce se obecně provádí při teplotách od 0 do 80 °C.
Získané sloučeniny obecného vzorce I lze izolovat z reakční směsi o sobě známými metodami. Je možno postupovat například tak, že se kyselý roztok vylije na led, směs se zalkalizuje a sloučenina obecného vzorce I se získá extrakcí organickým rozpouštědlem (například chloroformem).
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
X
i nh2 v němž
X má shora uvedený význam, s halogenformiátem obecného vzorce IV
Hlg-COOR (IV), v němž
R má shora uvedený význam a
Hlg znamená halogen, výhodně chlor nebo brom.
Při této reakci se výhodně používá výchozích sloučenin obecného vzorce IV, v němž Hlg znamená chlor. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí jsou výhodné aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen atd.
Reakce se provádí výhodně za zahřívání, výhodně za teploty varu reakční směsi. Tuto reakci je možno rovněž provádět za nepřítomnosti rozpouštědla. Výhodně se reakce provádí v přítomnosti činidla, která váže kyselinu, jako terciárních aminů, například trietylaminu nebo pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jejich adiční soli tvořené s kyselinami, které jsou přijatelné z ťaimaceutického hlediska. Tvorba solí se může provádět obecně známými a používanými metodami
Báze obecného vzorce I se nechá reagovat s odpovídající kyselinou ve vhodném inertním organickém rozpouštědle. Kyselina se používá výhodně ve stechiometrickém množství. Lze postupovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska, pomocí silné báze, a získaná volná báze obecného vzorce I se pak nechá reagovat s odpovídající kyselinou vzorce I, která je přijatelná z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce v jsou známé (srov. britský patentový spis č. 1 164 192).
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zvláště cenné účinky na centrální nervový systém. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat zejména jako účinná složka antidepresivních nebo/a antiparkinsonických prostředků.
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou látku jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitel nou adiční sůl s kyselinou a inertní netoxické, pevné nebo kapalné farmaceuticky použitelné nosné látky.
Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat ve formách vhodných pro orální aplikaci (například ve formě tablet, kapslí, dražé, roztoků, emulzí, suspenzí atd.) nebo pro parenterální aplikaci (například ve formě injekcí). Farmaceutické přípravky mohou obsahovat obvyklé inertní pevné nebo kapalné nosné látky (jako například mastek, škrob, hořečnatou sůl stearové kyseliny, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, vodu, alkoholy, polyalkylenglykol atd.). Tyto přípravky mohou obsahovat také obvykle farmaceutické pomocné prostředky (jako jsou například smáčecí prostředky, prostředky usnadňující rozpad, přísady ke zlepšení chuti atd.).
Farmakologická účinnost sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu se určuje následující testy:
1) Akutní toxicita, subkutánní aplikace, hodnoty LD^q měřené po 96 hodinách pozorování.
2) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou 13 ^jmol/kg haloperidolu na 50 % u myší.
3) Nejnižší intraperitoneální dávka, která zvyšuje nebo snižuje motilitu myši.
4) Subkutánní dávka, která inhibuje katalepsii vyvolanou dávkou 110 yumol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.
5) Subkutánní dávka, která zabraňuje ptose vyvolané dávkou 79 ^umol/kg tetrabenazinu u 50 % myší.
6) Nejnižší subkutánní dávka, která u myší zamezuje poklesu teploty měřené v konečníku vyvolané podáním dávky 1,6 ^umol/kg reserpinu.
7) Nejnižší intravenosní dávka, která u koček zvyšuje krevní tlak a zvyšuje účinek dopaminu na membránu nictitans.
8) Nejnižší subkutánní dávka, která ještě vyvolává stereotipii, u krysy.
9) Dávka, která vyvolává charakteristické kruhové pohyby po elektrolytickém poškození substantia nigra.
10) Dávka, která vyvolává významné snížení hladiny prolaktinu po 4 dnech působení dávkou 0,073 ^imol/kg estradiolu, na krysách, kterým byl tři týdny předtím vyňat vaječník.
Testovány byly následující sloučeniny:
sloučenina A = sloučenina podle vynálezu, tj. 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Nomifensin = srovnávací sloučenina, tj. 8-amino-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (sloučenina známá z britského patentového spisu δ. 1 164 192).
Výsledky testů jsou shrnuty v následujících tabulkách I a II.
Tabulka I Výsledky testů
| testovaná sloučenina | 1 | ED | 2 TI | 3 ED+/-TI | 4 | 5 | 6 | ED2 | |||
| ED | TI | ED | TI | ED | TI | ed4 | |||||
| Nomifensin | 1128 | 56 | 20 | 28+ 40 | 37 | 30 | 4,2 | 268 | 28 | 40 | 1,6 |
| A | 2176 | 55 | 40 | 7,9 -275 | 13 | 167 | 1,6 | 1360 | 26 | 84 | 4,2 |
Tabulka II
Testovaná sloučenina
Nomifensin
A
1,4
1,3
Test
9 10
42 28
39 26
Akutní toxicita Dávky jsou vyjádřeny
V testu 3 znamená byla stanovována na myši. Testy 2 až 6 byly rovněž prováděny na myši. v mikromol/kg. Terapeutický index (TI) je poměrem LD/ED.
zvýšení motility snížení motility.
TBZ = tetrabenazin.
Testy 7 až 10 se provádějí na kočkách a krysách a dávky jsou vyjádřovány v mikromol/kg.
Testy 2, 8 , 9 a 10 jsou vhodné pro hodnocení stimulace dopamínergního účinku testovaných sloučenin (potencionální antiparkinsonický prostředek).
Testy 4, 5, 6 a 7 poskytují informaci o inhibičním účinku na příjem katecholaminu (potencionální antidepresivní účinek).
V tabulce se jako srovnávací látky používá Nomifensin. Toto známé léčivo má antiparkin sonícké a antidepresivní účinky.
Spektrum účinků sloučenin podle vynálezu se liší od spektra účinků Nomifensinu. Sloučeniny vzorce I nezvyšují spontánní motilitu myší. Naproti tomu Nomifensin má schopnost zvyšovat spontánní motilitu. Nepřítomnosti uvedeného psychomotoricky stimulačního účinku, který je podobný účinku amfetaminu, je příznivým faktorem z terapeutického hlediska.
Sloučenina A má vynikající terapeutické vlastnosti. Tato sloučenina má podstatně nižší toxicitu a vyšší účinek než Nomifensin. Terapeutický index sloučeniny A je podle různých testů 2 až 6,8krát vyšší než terapeutický index Nomifensinv.
Na základ srovnání výsledků anti-haloperidolového testu (dopaminergní typ) a anti-tetrabenazinové účinnosti, které jsou charakteristické pro antidepresivní účinek, lez konstatovat následující·
Kvocient hodnot ED ze sloupců 2 a 4 je v případě sloučeniny A nejvyšší (55:13 = 4,2).
To znamená, že tato sloučenina je relativně silnějším antidepresivním prostředkem než antiparkinsonickým prostředkem. Tato hodnota je rovněž vysoká v případě Nomifensinu (1,6).
Další podrobnosti jsou patrny z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Příprava 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu
a) Příprava výchozí báze, tj. 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4_ -tetrahydroísochinolinu
Ί
Roztok 13,1 g (0,047 mol) 8-amino-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a 300 ml absolutního benzenu se smísí s roztokem 6,8 g (0,062 5 mol, 6 ml) etylchlorformiátu a 60 ml absolutního benzenu. Reakční směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a benzen se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody, roztok se zalkalizuje 10 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným, odpaří se a zbytek se překrystaluje z etanolu. Takto se získá 7,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Výtěžek činí 45,6 % teorie. Teplota tání 155 °C.
(molekulová hmotnost
344,845) vypočteno: nalezeno:
66,19 % C 66,79 % C
6,14 % H 5,89 % H
8,12 % N 8,42 % N
10,28 % Cl, 10,56 % Cl.
b) 7,3 g (0,021 2 mol) báze připravené podle odstavce a) se suspenduje v 50 ml etanolu a potom se k této suspenzi za chlazení přidá 10 ml etanolu nasyceného chlorovodíkem.
K reakční směsi se potom přidá éter a vysrážení produktu se dokončí při poškrabávání tyčinkou o stěnu reakční baňky. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se éterem. Takto se získá 8,1 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek činí téměř 100 %. Teplota tání 145 až 150 °C (rozklad).
Analýza: C19H22C'*'2N2O2 (molekulová hmotnost 381,30) vypočteno: 59,85 % C nalezeno: 59,74 % C
5,82 % H 7,35 % N 18,60 % Cl 9,30 % Cl
6,06 % H 7,17 % N 18,54 % Cl. 9,21 % Cl
Příklad
Příprava 8-(etoxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu
2,6 g (0,01 mol) N-(2-aminobenzy1)-l-fenyl-2-metylamino-l-etanolu se rozpustí ve 30 ml éteru. K získanému roztoku se přidá 0,79 g (0,01 mol) absolutního pyridinu, načež se za intenzivního míchání a za chlazení přidá 1,3 g (0,012 mol) etylesteru chlormravenčí kyseliny a reakce se provádí při teplotě 15 °C. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se vylije do 30 ml ledem ochlazené vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 100 ml éteru, spojené ^terické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Takto se získá 2,8 g N-[2-(etoxykarbonylamino)benzylj-l-fenyl-2-metylamino-l-etanolu ve formě nažloutlého bílého oleje, který se bez čištění používá k další reakci.
2,8 g olejovitého zbytku, který byl získán podle předchozího odstavce, se rozpustí ve 40 ml dichlormetanu a tento roztok se vylije do 15,4 ml koncentrované sírové kyseliny při teplotě 5 až 6 °C, přičemž se toto přidávání uskutečňuje během půl hodiny za chlazení a za míchání. Reakční směs se potom míchá při této teplotě dalších 20 minut a potom se vylije na 60 g ledu. Směs se za chlazení a za míchání zalkalizuje 30% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 80 ml chloroformu. Organická fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Takto se získá 2,3 g nažloutle bílého pevného produktu. Po překrystalování z etanolu se získá 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů. Teplota tání 174 °C. Výtěžek 64,5 %.
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 2, se dále vyrobí následující sloučeniny :
8-(butoxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Teplota tání: 106 °C (bílý prášek),
4-fenyl-8- 0-chloretoxykarbonylamino) -2-metyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin
Teplota tání 154 °C,
8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin Teplota tání 147 až 148 °C,
8-(benzyloxykarbonylamino)-4-fenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-maleát Teplota táni 166 až 167 °C,
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce IXHN-COOR (i) , v němžXR znamená vodík nebo halogen a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II v němž ,n-ch3HN-COOR (II) ,X a R; mají shora uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako minerální kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, výhodné v přítomnosti kyseliny sírové.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v halogenovaném uhlovodíku.
- 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 0 do 80 °C.
- 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, k výrobě 8-(etoxykarbonylamino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu a jeho hydrochlorid, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž X znamená atom chloru v p-poloze a R znamená etylovou skupinu, načež se popřípadě takto získaný 8-(etoxykarbonylaniino)-4-(p-chlorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin převede na svůj hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU179882A HU186519B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-carbamoyl-amino-bracket-closed-4-aryl-2-methyl-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU821797A HU186518B (en) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Process for producing 8-bracket-amino-acyl-amino-bracket closed-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline derivatives |
| HU821799A HU190019B (hu) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására |
| CS833984A CS247164B2 (en) | 1982-06-04 | 1983-06-02 | Method of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline new derivatives production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247178B2 true CS247178B2 (cs) | 1986-12-18 |
Family
ID=27430108
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841561A CS247178B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS841560A CS247177B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS846141A CS247182B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-08-13 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS848748A CS247188B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-11-16 | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841560A CS247177B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-03-05 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS846141A CS247182B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-08-13 | Způsob výroby nových derivátů 8-karbamoylamino-4-aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
| CS848748A CS247188B2 (cs) | 1982-06-04 | 1984-11-16 | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS247178B2 (cs) |
-
1984
- 1984-03-05 CS CS841561A patent/CS247178B2/cs unknown
- 1984-03-05 CS CS841560A patent/CS247177B2/cs unknown
- 1984-08-13 CS CS846141A patent/CS247182B2/cs unknown
- 1984-11-16 CS CS848748A patent/CS247188B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS247177B2 (cs) | 1986-12-18 |
| CS247182B2 (cs) | 1986-12-18 |
| CS247188B2 (cs) | 1986-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| NO129464B (cs) | ||
| US4461895A (en) | Dibenzo(de,g)quinolines | |
| CS357891A3 (en) | /2-(dimethylamino)ethyl/-/2-//2-(methylthio)phenyl/amino/-2-oxoethyl/carbamates or ureas thereof, process oftheir preparation and pharmaceutical compositions containing said carbamates orureas | |
| EP0233049A1 (en) | 2,3,4,8,9,9a-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno[1,7-cd]azepines | |
| CS247178B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 8-alkoxykarbonylamino-4-aryl2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu | |
| US4537895A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| EP0202950B1 (en) | Berban derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| CS211380B2 (en) | Method of making the 4a-aryl-octyhydro-1h-2-pyrindines | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| DK142200B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására | |
| US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
| CS262681B2 (en) | Process for preparing optical active 2-chlor-12-/3-dimethylamino-2-methyl-propyl/-12h-dibenzo /dg/ /1,3,6/ dioxazocine | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| EP0246633B1 (en) | Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives | |
| CS200172B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů oř-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu | |
| US4320127A (en) | Pyrido[3,2-e]-as-triazines | |
| EP0011483B1 (en) | Azocine compounds suitable as analgesics, and process for their production | |
| GB2078225A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles | |
| EP0119540A2 (en) | Substituted alkylamine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz (b,e)-oxepins, a process for the preparation and intermediates thereof and their use as medicaments | |
| EP0433036A2 (en) | Polycyclic nitrile compounds and pharmaceutical compositions thereof |