CS200172B2 - Způsob přípravy derivátů oř-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu - Google Patents

Description

(54) Způsob přípravy derivátů oř-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu \

Předložený vynález se týká nové a použitelné skupiny sloučenin, které je možno použít ,pro léčení hypertense. Přesněji se předložený vynáleiz týká derivátů a-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu.

Je známo,' že různé sloučeniny alanimu (viz US patent č. 2 868 818) lze použít při léčení hypertense. Dále je známo, že hypertense se s výhodou' léčí L-a-methyl-3,4-dihyďpoxyíenylalaninem, neboť D-forma sloučeniny je therapeuticky inertní a pouze L-forma! je therapeuticky aktivní. Odstranění D-formy tak snižuje toxicitu a zvyšuje účinek ( víz US patent č. 3 344 023 a GB patent č. 936 074). L-isomer _la-methyl-3,4-di!hydroxyfenylálaninu se běžně označuje jako* L-a-methylfdopa nebo jako methyldopa. Dále je zná2 mo, že alkylestery L- nebo DL-a-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu jsou použitelné pro léčení naléhavých případů hypertense parenterální aplikací (viz US patent číslo 3 230 143). Nyní bylo nalezeno, že ostatní estery a deriváty DL- nebo L-a-methyl-3,4-dihydroxyfenylalahinu určité struktury jsou také účinné pro léčení hypertense a jsou tak k disposici alternativní sloučeniny pro toto léčení. Také bylo nalezeno*, že nové sloučeniny jsou aktivnější a mohou se používat nižší dávky 'než jaké se používají u známých sloučenin.

Předložený vynález se týká způsobu přípravy derivátů a-methyl-S^-dihydroxyfenylalaninu obecného vzorce I

CH^O ^1 nh_z r_z (I) kde n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2 nebo 3,

Ai a As jsou na /sobě nezávisle atom vodíku nebo - alkanoyl s 2 až 5 atomy uhlíku,

Rl a Rz jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a

R3 je aubstituent vybraný ze skupiny zahrnující:

a) monocyklioký nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku v jádrech s 1 nebo 2 heteroatomy vyhnané ze skupiny obsahující N a S, přičemž alespoň jeden heteroatam je N a každý kruh v tamto heterocýklickém zbytku obsahuje 5 až 6 členů, bj zbytek X—Rt kde X je -O—-, —S— nebo —NH— a Rt je zbytek obsahující do< 21 atomů uhlíku a to uhlovodíkový zbytek neboí acyl organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyseliny obsahující ne více než jeden heteroatom v kruhu nebo soli s kyselinou, který se vyznačuje tím, že se derivát kyseliny obecného vzorce

CHi ^ai°-YY~ch-c-y ^ae^° aetc * ch₃ ^o-^t-ch-c-co^

AfOch_z o c-c

Α-0-γ) NH JD

S—tO

NH.

nebo sůl s kyselinou, esterifikuje sloučeninou obecného vzorce

Ri

Xl-^(CH2)n—C-((—lCH2)_m—R3,

R2 kde Y je —COOH, —COhalogen, nebo sůl karboxylové kyseliny a m, η, Ai, A2, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený výše a Xt je hydCWj o ⁰ ho-S>

nebo soli s kyselinou, kde n, m, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený výše, který se vyznačuje tím, že se derivát kyseliny vzorce

nebo jeho sůl s kyselinou, esterifikuje sloučeninou obecného vzorce

Rt

I

X— (CH2)n—C— (— CH2)_m—R3,

R2 kde Y je —COOH, —CO halogen, -karboxylová kyselina ve formě soli, a m, n, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený výše a X je hydroxyl, alkalický kov —0—, halogen nebo roxyl, alkalický kov —O—, halogen nebo substituovaná —SO3— skupina a případně se rozdělí stereisomery lj frakční krystalisací, jednoho stereoisomeru z roztoku nebo

2) tvorbou diastereoisomeru s opticky aktivní kyselinou a krystalizaci jednoho diastereoisomeru z roztoku.

Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce substituovaná — SO3— skupina. Esterifikace se iprovádí za běžných reakčních podmínek.

Ve výhodném provedení postupu podle předloženého vynálezu se postup provádí s aminokyselinou, která tvoří část molekuly a která má L-stereokonfiguraci.

Výraz „(—·CH2j_n“ a „(—CH2)_m“ také zahrnuje alkyleny s rozvětveným alkylenovým řetězcem jako je

CH3 —CH—,

CH3 —C— a

CH3

C2H5 —CH—.

S výhodou n a m je O nebo 1.

Pod výrazem „monocyklický něho- bicyklický 5 až 6 členů“ se rozumí sloučeniny obsahující jeden nebo -dva dusíkové atomy v kruhu, případně atom síry v kruhu a od 3 do 12 atomů uhlíku.' Sloučeniny dále obsahují jeden nebo dva kruhy s 5 nebo- 6 členy v každém kruhu a kruhy mohou být substituovány skupinami jako je atom halogenu, hydroxyl, aminoskupina nebo jiné tyto skupiny.

Výraz ,,,R4 obsahuje do 21 atomů uhlíku 1 heteroatom v kruhu“ znamená, že R4 obsahuje celkem 1 až 21 atomů uhlíku a je buď uhlovodíkovým zbytkem, nebo acylovým zbytkem- vzorce ⁰ kde R je acyklický ne-bo monocyklický zbytek obsahující ne více než 1 heteroatom. Jak bude uvedeno v příkladech, R skupina může -být álkylová skupina, h-eterocyklický zbytek n-eiboi jakýkoli jiný zbytek. Typ těchto’ R skupin’ není rozhodující a může být velmi různý.

Výraz ,,-sůl -s farmaceuticky vhodnou kyselinou“ je, výraz běžně známý a používaný v daném oboru, který zahrnuje ty sloučeniny, které se připraví reakcí volné base s anoirganickou nebo organickou kyselinou. Zahrnuje hydrochloridy, hydrobromidy, soli s kyselinou sírovou a podobně.

Výraz „L-isomer aminokyseliny v podstatě prostý D-isomeru“ znamená, že D-isomer je přítomen v množství, které nepřesahuje 10^l °/o. Avšak je žádoucí, aby D-isomer nebyl ve směsi. V následujících, příkladech, kdy je označení L-isomer, je sloučenina 100 % (to je více než 99 °/o) ve formě. L-ísomeru.

Výraz „chránící skupina“ znamená jakoukoli skupinu, která chrání aminoskupiny nebo hydroxylové -skupiny během reakce. Mezi vhodné chránící skupiny pro< dusíkový atom patří karbobenzyloxyskupina, p-methoxykairbobsnzyloxyskupina, trif luoracetyl,

HC1 apod. Vhodné chránící skupiny pro hydroxyl jsou diíenylketal pro obě hydroxyskupiny a acetyl a kanbobenzyloxysikupina pro jednotlivé hydroxylové skupiny a ostatní zbytky. Substituent v „substituované — SO3— skupině“ může být jakýkoli zbytek, neboť tyto skupiny se snadno štěpí během es-terifika-ce a typ skupiny není rozhodující.

Jestliže při sýntese podle předloženého vynálezu vznikají racemi-cké směsi, je někkdy zapotřebí rozdělit směs 11a L-a D-isomery. Isomery s-e mohou rozdělit v kterémkoli místě syn-thesy a v mnoha případech je vhodné jejich rozdělení před tvorbou konečného produktu. V jiných případech (jako například kdy Ri a R2¹ jsou skupiny různé a kyselina tvořící část mol-ekuly jsou L-konfiguracej vzniká jako konečný produkt směs díastereamierů a tyto se mohou přímo rozdělit -krystalizaci nebo tvorbou jednoduchých derivátů a krystalizaci“. Nejvýhodnější však je vycházet z požadovaného isomeru (to je L-isomeru), jestliže je jako reakční produkt zapotřebí jeden isomer. Rovněž tak je možné vytvořit diastereomer racemické směsi vzniklé postupem podle předloženého’ vynálezu a provést tak rozdělení. V těchto případech se může použít opticky aktivní kyselina, jako je kyselina vinná, 10-kafrsulfonová kyselina-, kyselina mal-einová, pyroglutamová, kyselina methoxyoctová a pod. Výběr vhodné kyseliny může odborník snadno provést.

Při léčení hypertense se sloučeniny podle předloženého vynálezu obefcně aplikují v množství od asi 0,0-05 do asi 300 mg/kg tělesné hmotnosti s výhodou od asi 0,05 do 1Q0 mg/kg. Při ještě výhodnějším provedení se sloučeniny aplikují v -množství od asi 0,1 -do asi 25 mig/,kg tělesné hmotnosti živočicha. Je třeba zdůraznit, že dávka se musí aplikovat v závislosti na její -aktivitě, na požadovaném snížení krevního tlaku a také n-a váze živočicha. Ve výše uvedených rozmezích se -aktivnější sloučeniny podávají v nižších dávkách a méně aktivní sloučeniny ve vyšších dávkách.

Jestliže L-isomer sloučeniny podle předloženého vynálezu se podává bez D-isomeru, je požadovaná dávka L-isomeru přibližně poloviční než je požadovaná dávka racemátu, neboť D-isomer je therapeutic-ky inaktivní. Avšak sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují do určité míry různou aktivitu a tak racemát méně aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu je nutno- podávat v několikanásobně vyšší dávce než aktivnější sloučeniny. Obecně se sloučeniny aplikují ve výše uvedeném dávkovém rozmezí.

V jedné dávkované formě směsi podle předloženého vynálezu je obecně obsaženo od 1 mg do 2000 mg, s výhodou od asi 5 mg do asi 10-00 mg aktivní sloučeniny. Podle ještě výhodnějšího rysu předloženého vynálezu je v jedné dávkové formě obsaženo’ od asi 10 ,mg do 500 mg -aktivní sloučeniny. Jednotková dávková forma sloučeniny se může aplikovat jako jedna pomalu působící dávka nebo se může aplikovat v několika -malých dávkách během dne, obvykle v 2 až 8 jednotlivých dávkách,

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít ve formě směsi a s výhodou sie aplikují v jednotkové dávkové formě jako jsou tablety, pilulky, kapsle, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, orální roztoky nebo suspenze apod. Píro přípravu pevných forem jako jsou tablety se základní aktivní složky smísí s běžnými tabletiačními činidly, jako je kukuřičný škrob, laktosa, saohárosa, sorbitol, talek, kyselina stearová, stearan hořečn-atý, fosforečnan vápenatý, gumy a obdobné materiály, vhodné jako farmaceutická ředidla nebo nosiče. Tablety nebo pilulky nových směsí se mohou povlékat nebo jinak upravovat tak, aby se připravila dávková forma, která s výhodou bude mít prodloužený účinek nebo předem stanovený postupný účinek. Například tablety nebo pilulky mohou obsahovat vnitřní a vnější dávkovou složku, přičemž posledně jmenovaná tvoří obal prvně jmenované. Obě složky mohou být odděleny vnitřní vrstvou, která slouží pro zabránění desintegrace v žaludku a dovoluje vnitřní složce projít nedotčena do duodena nebo oddálit rozklad. Pro tyto vnitřní vrstvy nebo povlaky se mohou použít různé materiály včetně celé řady polymeračních kyselin nebo směsí polymerních kyselin, jako je šelak, šelak a cetylalkohol, acetát celulosy apod. Zejména vhodné vnitřní povlaky tvoří kopolymery styrenu a maleinové kyseliny spolu se známými materiály používanými pro povlaky. Sloučeniny podle [předloženého vynálezu jsou také použitelné při aplikaci ve formě čípků nebo spolu s penetračním činidlem, jako je dimethylsulfoxid.

Kapalné formy, ve kterýoh se nové směsi podle předloženého vynálezu mohou aplikovat zahrnují vhodné množství chuťově upravené emulse s jedlými oleji, jako je olej z bavlněných semen, sesamový olej, kakaový olej, arašídový olej a pod., jakož i nálevy a podobné formy. Vhodnými dispersními nebo suspendačními činidly pro vodné suspense jsou syntetické a přírodní gumy, jako je tragakant, akacia, alginát, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, želatina apod. Sterilní suspenze nebo roztoky jsou požadovány pro parenterální použití. Isotoriické preparáty obsahující vhodná konservační činidla jsou také vhodné pro injekční použití.

Výraz jedna dávková forma, jak je použit v popisu, znamená fyzikálně oddělenou jednotku vhodnou jako jednotková dávka pro teplokrevné živočichy, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní látky vypočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku spolu s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. Údaje pro nové jednotkové dávkové formy podle předloženého vynálezu jsou přízávislé na:

a) icharakteristikách aktivní látky a na terapeutickém účinku, který se jimi může dosáhnout a

b) na omezeních, známých odborníkovi, které jsou spojeny s terapeutickým použitím aktivního materiálu u teplokrevných zvířat, jak je uvedeno blíže v popisu. Příklady vhodných orálních jednotkových dávkových forem podle předloženého vynálezu jsou: tablety, kapsle, pilulky, práškové balíčky, granule, oplatky, ampule, lékovky a podobné formy.

Vynález je blíže objasněn, nikoliv však omezen, následujícími příklady. Veškeré díly jsou díly hmotnostními, pokud není uvedeno jinak. Výraz „snížený tlak“ použitý v následujících příkladech znamená 1,99 až 3,33 kPa při 25 až 35 ^QC (pokud není uvedeno jinak). Jestliže se snížený tlak používá pro odstranění rozpouštědla, je vzniklý produkt často solvátem a tak v příkladech uváděný „odpařený“ produkt znamená, že veškeré rozpouštědlo bylo odstraněno kromě té ěásti rozpouštědla, které je vázáno v produktu.

Příklad 1

Příprava 2-acetamidoethyl L-3- (3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalaninát hydrochloridu

Suspenze 88,3 g (0,30 mol) L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalnin hydrochlorid ethanol solvátu (zahuštěním ethanolického roztoku hydrochloridu za sníženého tlaku) a 146,4 g (1,42 mol) N-acetylethanolaminu v dusíkové atmosféře se zahřívá na 104 až 108 °C. Během 15 minut se pak za míchání přidá 84,8 g (0,713 mol) thionylchloridu. Reakčni směs během přidávání intensivně dýmá. Po skončení přidávání se reakčni směs míchá 18 hodin při 104 až 108 °C. Během 7 minut se přidá další thionylchlorid, 42,4 g (0,357 mol). Reakčni směs se míchá při 104 až 108 °C další 3,5 hodiny, pak se ochladí na 30 °C a zahuštěním za sníženého tlaku se získá viskosní olej. Tento' olej se suspenduje v 100 ml chloroformu a chloroform se odstraní za sníženého tlaku. Trojnásobným opakováním se olěj promyje 1ΌΟ ml benzenu, který se dekantuje. Zbytek se rozpustí v 700 ml Ísopropanolu a přidá se 6 litrů ethyletheru. Vzniklá sraženina se promyje 500 ml ethylethěru a třepe se ss 6 litry směsi 10 % ethanolu a 90 % ethylaeetátu (objemově), 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 100 g uhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým,, přefiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá volná báze 'acetamidoesteru. Tato báze se zpracuje s 15 g kyseliny fumarové v 300 ml ísopropanolu a fumarát se vysráží přidáním dostatečného množství ethyletheru. Fumarát se pak přesráží ještě jednou z ísopropanolu přidáním dostatečného množství ethyletheru a pak se převede zpět na volnou bázi, postupem uvedeným výše, třepáním s 200 ml směsi 10 % ethanolu a, 90 % ethylaeetátu (objemově), 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 20 g uhličitanu sodného,. Volná báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním v 100 ml absolutního ethanolu, přidá se 10 ml 9,6 N kyseliny 'chlorovodíkové a produkt se vysráží 1 litrem ethyletheru. Po trojnásobném přesrážení ze směsi ethanolu a etheru, postupem popsaným výše, se získá

15,1 g (15 %) hydrochloridu 2-acetamidoethyl L-3- (3_K4-dihydroxyfenyl) -2-methylalaninátu, Rf 0,57, chromatografie na tenké vrstvě silikagelir fluorescenční silikagel e200172 luční činidlo směs 50 % -methanolu a 50- % benzenu (objemově).

Analysa ,pro C14H20N2O5.HCI vypočteno: 50,52 % C, 6,36 % H, 8,41 % N; nalezeno: 50,49 % C, 6,69 % H, 8,49 % N. Příklad 2

Příprava 3-acetamidopropyl L-3- (3,4-dihydiroxyf enyl)-2-mcthylalaninát hydrogenooxalát hydrátu

Thionylchlorid, 275 ml, se přidá k 250 g L-3- (3,4-diihydr o-xyf enyl) -2-methylalaninát seskvihydrátu při 25 ^aC a směs se zahřívá na parní lázni. Po· dvouhodinovém zahřívání se hustá reakční směs zředí 7,5 ml dimethylformamldu v 25 ml benzenu a reakční směs se míchá na parní lázni až do skončení vývinu plynu. Přidá se 100 ml benzenu a surový ester s kyselinou siřičitou se odfiltruje, promyje 100 ml benzenu, 100 ml chloroformu a 100 ml etheru, vysuší se za sníženého tlaku a získá ise 280 g jako meziprodukt ester s kyselinou siřičitou t. t. 199 °C (rozkl.).

Směs 13,7 g surového meziproduktu esteru -s- kyselinou siřičitou, 24,98 g (01,212 mol) N-acetylpropanolaminu a 2 g bezvodého dimetihylfor-mamlidu se míchá na parní lázni 20· hodin, načež se vychladí. Reakční směs se promyje šesti 200 ml dávkami ethyletheru, čtyřmi 200 ml dávkami methylenchloridu a vysuší ise za sníženého tlaku. Zbylý polopevný materiál se míchá s 200 ml směsi 20 0/0 ethanolu a 80 % ethylacetátu (objemově) 20 ml nasyceného· roztoku uhličitanu sodného a 20 g pevného uhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší bezvodým· síranem hořečnatým, přefiltruje se a k filtrátu se přidá 3,2 g kyseliny šťavelové v 50 ml ethanolu. Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku se produkt přesráží rozpuštěním v 50’ ml ethanolu a přidáním 500 ml ethyletheru. Produkt se znovu přesráží rozpuštěním v 50 ml ethanolu a přidáním 500 ml ethylacetátu. Získá se 3-acetamidopropyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalaninát hydrogenooxalát hydrát, Rf = 0,45, chromatografie na tenké vrstvě (fluorescenční silikagel, vyvíjení směsí 25 % methanolu a 75 % chloroformu (objemově j j.

Analysía pro C15H22N2O5.C2H2O4.H2O vypočteno: 48,80· % C, 6,26 % H, 6,69 % N; nialezeno: 48,73 % C, 6,85 % H, 6,68 % N. P ř í k 1 a d 3

Příprava 2-methylthioethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalaninát hydrogenooxalátu

Thionylchlorid 275 ml se přidá k 250 g L-3- (3,4-dihydr oxyf enyl j -2-methylalaninát seskvihydrátu při 25 °C a směs se zahřívá na parní lázni. Po· dvouhodinovém zahřívání se hustá reakční směis zředí 7,5 ml dimethylformamidu v 25 ml benzenu a za míchání se zahřívá na parní lázni až do skončení vývinu plynu. Přidá se 100 ml benzenu a surový ester s kyselinou siřičitou se odfiltruje, promyje ÍOÓ ml benzenu, 10O ml chloroformu a 100 ml etheru, vysuší za sníženého· tlaku a získá se 280 g esteru s kyselinou siřičitou, jako meziproduktu o teplotě tání 199 “C (rozkl. j.

Směs 30 g surového meziproduktu, esteru s kyselinou siřičitou, 34,6 g (0,375 mol) 2-hydroxyethylmethylsulfidu a 6 g bezvodého dimethylformamidu se míchá 28 hodin na -parní lázni, načež se ochladí. Reakční směs se promyje 100 ml ethyletheru a třemi 100 ml dávkami methylenchloridu. Zbylý materiál se míchá is 250 ml směsi ?O % ethanolu a 80 °/o ethylacetátu (objemově 1, 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 60 g pevného uhličitanu sodného a pak se přefiltruje. Nerozpustný materiál se promyje třemi 250 ml dávkami směsi -Ό % ethanolu a 80 % ethylacetátu (objemově), spojí se s prvním ethanolethy láce tátovým -extraktem -a vysuší se bezvodým síranem horečnatým·. Po filtraci se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a odparek :se chroimatografuje na silikagelu. Celkem 2,3 g produktu se eluuje směsí 25 % methanolu a 75 % chloroformu (-objemově). Tento produkt se převede na oxalát přidáním k roztoku 1,3 g kyseliny šťavelové v 25 ml ethanolu a pak vysrážením dostatečným množstvím· ethyletheru.. Po třech dalších sráženích rozpuštěním v ethanolu a přidáním etheru se vysráží 300 mg 2-methylthioethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl j -2-methylalaninát hydrogenooxalátu, který je homogenní podle chromatografie na tenké vrstvě [fluorescenční silikagel, vyvíjení směsí 25 % methanolu a 75 % chloroformu (objemově)], Rf — 0,83, t. t. 85 až 90 °C. rozkl.

Analysa pro C13H19NO4S.C2H2O4 vypočteno: 47,99 % C, 5,64 % H, 3,73 % N; nalezeno: 48,00 % C, 6,10* % H, 4,07 % N. P ř í k 1 a d 4

Příprava pivaloyloxymethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalaninát hydrochloridu

Roztok 0,95 g (4,0 mmol) L-3-(3,4-dlhydroxyfenyl)-2-methylalanin seskvihydrátu a 0-,61 g (4,06 mmol] pivaloyloxymethylchloridu v 5 -ml dlmethylsulfoxidu se míchá 23 hodin při 20 až 25 °C. Roztok se zředí 10' ml destilované vody a prolije se kolonou obsahující 5 g slabě baisické anexové pryskyřice v basickém cyklu. Po eluci vodných frakcí se frakce poskytující positivní FeCb test spojí a nanesou na 3 g slabě kyselé katexové pryskyřice v kyselém cyklu. Nezreagovaný L-3- (3,4-dihydroxyf enyl) -2-methy lalanin se eluuje destilovanou vodou až do získání negativního FeCb testu a esteir se pak eluuje 1 N kyselinou octovou. Esterová frakce 50 ml (pH 3,2] se okyselí na pH 2,0 1 N kyselinou chlorovodíkovou a lyofilisací při

13,3 až 40,0 Pa po 20 hodin se získá pivaloyloxymethyl L-3- (3,4-dihy dr oxyf eny 1 j -2-methylalaninát hydrochlorid jako solvát s kyselinou octovou.

Analysa pro C16H23NO6.HCI.I/3HC2H4O2 vypočteno: 52,11 % C, 6,69 % H, 3,58 % N; nalezeno: 52,11 % C, 6,49 % H, 3,73 % N. Příklad 5

Příprava α-sukcinimidoethyl L-3- (3,4-dihydroxyf enyl ] -2-methylalaninát hydrochloridu

Roztok 0,95 g (4,,0 mmol) L-3-(3,4-dihydroxyfenylj-2-methylalanin seskvihydrátu a 0,65 gramů (4,0 mmol) N-(a-chlorethylj-sukcinimidu v 5 ml dimethylsulfoxidu se míchá při 20 až 25 °C 23 hodin. Roztok se zředí 10 ml destilované vody a prolije kolonou obsahující 5 g slabě basioké anexové pryskyřice v basickém cyklu. Po eluci vodných frakcí se frakce poskytující positivní test s chloridem železitým spojí a přidají se na kolonu 3 g slabě kyselé katexové pryskyřice v kyselém cyklu. Nezreagovaný L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalanin se eluuje destilovanou vodou až se získá negativní test s chloridem železitým a ester se pak eluuje 1 N kyselinou octovou. Esterová frakce 55 ml (pH 3,2) se pak okyselí s 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0 a lyofilisací při 13,33 Pa až 39,99 Pa po dobu 20 hodin se získá α-sukcinimidoethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalaninát hydrochlorid jako solvát s kyselinou octovou.

Analysa ,pro C16H20N2O6.HCI.I/3C2H4O2 vypočteno: 50,96 % C, 5,73 % H, 7,13 % N; nalezeno: 50,48 % C, 6,13 % H, 6,77 % N. Příklad 6’

3-Acetamidopropyl L-3- (3,4-dihydroxyf enyl) -2-methylalaninát hydrogenoxalát hydrát

Thionylchlorid 275 ml se přidá k 250 g L-3- (3,4-dihydiroxyfenyl j -2-methylalaninát seskvihydrátu při 25 °C a směs se zahřívá na parní lázni. Po dvouhodinovém zahřívání se hustá reakční směs zředí 7,5 ml dimethylformamidu rozpuštěného v 25 ml benzenu a reakční směs se míchá na parní lázni až do skončení vývinu plynu. Přidá se 100 ml benzenu a surový ester s kyselinou siřičitou se odfiltruje, promyje 100 ml benzenu, 100 ml chloroformu a 100 ml etheru, načež se vysušením za sníženého tlaku získá 280 g esteru 3 kyselinou siřičitou t. t. 199 °C (rozkl.j.

Směs 13,7 g surového esteru s kyselinou siřičitou, 24,98 g (0,212 mol) N-acetylpropanolaminu a 2 g bezvodého dimethylformamidu se míchá 20 hodin na parní lázni, načež se nechá vychladnout. Reakční směs se promyje šesti 200 ml dávkami methylenchloridu a vysuší se za sníženého tlaku. Zbylý polopevný materiál se míchá s 200 ml směsi 20 % ethanolu a 80 % ethylacetátu (objemově), 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 20 g pevného uhličitanu sodného, Organický extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a filtrát se přidá k 3,2 g kyseliny šťavelové v 50' ml ethanolu. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se pak produkt přesráží rozpuštěním v 50 mi ethanolu a přidáním 500 ml ethyletheru. Produkt se znovu vysráží rozpuštěním v 50 mil ethanolu a přidáním, 50 ml ethylacetátu. Získá se tak 3-acetamidopropyl L-3- (3,4-dihydroxyf enyl J -2-methylalaninát hydrogenooxalát hydrát, Rf = 0,45, chromatografie na tenké vrstvě [fluorescenční silikagel vyvíjení směsí 25 % methanolu a 75 % chloroformu (objemově)].

Analysa pro C15H22N2O5.C2H2O4.H2O vypočteno: 48,80 % C, 6,26 % H, 6,69 % N; nalezeno: 48,73 % C, 6,85 % H, 8,68 % N. Příklad 7

Příprava 2-acetamidoethyl L-3-(3,4-dihydroxyf enyl j -2-methylalamnát hydrochloridu

Suspense 88,3 g (0,30 mol) L-3-(3,4-dihydr oxyf enyl)-2 -methy lalanin hydrochlorid solvát li s ethanolem (zahuštěním etfoanolického roztoku hydrochloridu za sníženého tlaku) a 146,4 g (1,42 moolj N-acetylethanolaminu v dusíkové atmosféře se zahřívá na 104 až 108 °C. Během 15 minut se pak za mícháni přidá 84,8 g (0,713 mol) thionylchloridu. Během přidávání reakční směs intensivně dýmá. Po skončení přidávání se pak reakční směs míchá při 104 až 108 °C po- dobu 18 hodin. Během sedmi minut se pak přidá další thionylchlorid (42,4 g, 0,357 molj. Reakční směs se míchá při 104 až 108 °C další 3,5 hodiny, pak se ochladí na 30 °C a zahuštěním za sníženého tlaku se získá viskózní olej. Tento olej se suspenduje v 100 ml chloroformu a chloroform se odstraní za sníženého tlaku. Po trojnásobném' opakování se olej promyje 100 ml benzenu, který se dekantuje. Odparek se rozpustí v 700 ml isopropanolu a přidá se 6 litrům ethyletheru. Vzniklá sraženina se promyje 500 ml ethyletheru a třepe se se 6 litry směsi 10 % ethanolu a 90 % ethylacetátu, (objemově), 150 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 100 g uhličitanu sodného·. Organický extrakt se vysuší bazvodým síranem horečnatým, přefiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá volná báze acetamidoethylesteru. Tato báze se zpracuje s 15 g kyseliny fumarové v 300 ml isopropanolu a fumarát se vysráží přidáním dostatečného množství ethyletheru. Fumarát se přesráží ještě jednou z isopropanolu přidáním dostatečného množství ethyletheru a pak sa převede zpět na volnou bázi, postupem použitým dříve, třepáním s 200 ml směsi 10 % ethanolu a 90· % ethylacetátu (objemově) 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 20) g pevného uhličitanu sodného. Volná báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním v 100· ml absolutního ethanolu, přidáním 10 ml 9,6 N kyseliny chlorovodíkové a vysráží se pak 1 litrem etheru. Po· třech sráženích ze směsi ethanolu a ethyletheru, postupem výše se získá 2-acetamtdoethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl j -2-methylalaninát hydrochlorid, Rf — 0,5.7, chromatografie na tenké vrstvě [fluorescenční silikagel vyvíjení směsí 50 °/o methanolu a 50 % benzenu (objemově)].

Analysa pro C14H20N2O5.HCI vypočteno: 50,52 % C, 6,36 % H, 8,41 % N; nalezeno: 50,49 % C, 6,69 % H, 8,49 % N. Příklad 8

A. Příprava L-3-(3,4-diacetoxyfenyl)-2-.methylalanin hydrochlorídu

Ke směsi 320 ml ledové kyseliny octové 24 ml acetylfchloridu se najednou přidá 69,4 g (0,291 mol) L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalanin seskvihydrátu. Teplota reakční směsi vystoupí přibližně na 50 °C a získá se čirý roztok. Při této teplotě se během 10 minut přidá dalších 85 ml acetylchloridu. Vzniklý čirý světle žlutý roztok se nechá stát 14 hodin při 20 až 25%, načež se během 15 minut přidá 400 ml bezvodého ethyletheru. Jakmile je přidávání téměř úplné, začíná se vylučovat bílá pevná látka. Směs se pak míchá 30 minut při 20 až 25 °C a pak jednu hod. při 5 až 10 °C, načež se dvě hod. chladí na —10%. Pevný podíl se odfiltruje, suspenduje v 150 ml směsi 30’ % kyseliny octové a 70 % ethyletheru (objemově) přefiltruje a promyje 500 ml ethyletheru. Po dvouhodinovém sušení při 70% se získá 83,7 gramů (88 °/o) L-3-(3,4-diacetoxyfenyl)-2-methylalanin hydrochlorídu, t. t. 198,0 až 197,0 %.

B. Příprava L-3-(3,4-diacetoxyfenyl j-2-methylalanylchlorid hydrochlorídu

Směs 6,60 g (0,020 mol] L-3-(3,4-diacetoxyfenylj-2-methylalanín hydrochlorídu a 40 ml thlonylchloridu se míchá dvě hodiny při 00 stupních Celsia až do úplného· rozpuštění. Při 1999,83 až 2666,44 Pa a 49 až 50 °C se pak odstraní přebytek thionylchloiridu. Přidá se methylenchlorid, 50 ml a směs se znovu zahustí při 1999,83 až 2666,44 Pa při 40^! až 50%. Postup se ještě jednou opakuje s dalšími 50 ml methylenchloridu. Po sušení při 26,66 až 66,66 Pa a 40 °C po dobu 30 minut se získá L-3-· (3,4-diacetoxyf enyl j-2-methy 1alanylchlorid.

C. Příprava sukcinimidomethyl L-3- (3,4-dihydroxyfenyl)-2-meth.ylalaninát hydrochlorid hydrátu

Roztok 3,50 g (10 mmol) L-3-(3,4-dlacetoxyfenyl) -2-methylalanylchlorid hydrochloridu v 20 ml chloroformu se přidá k roztoku 3,87 g (30 mmol) N-hydroxymethylsukcinimidu v 20 ml chloroformu při teplotě 25 °C. Po dvacetihodinovém míchání za varu se převážná část chloroformu odpaří při 1999,83 až 2666,44 Pa a 30 až 40 °C. Odparek se zředí 10 ,ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvěma 20 ml dávkami ethyletheru. Vodný extrakt se míchá 5 hodin v dusíkové atmosféře při 20 až 25 °C. Po lyofilisaci při 13,3 až 40,0 Pa po dobu 20 hodin se odparek zpracuje s 50 ml směsi 10 % ethanolu a 90 % ethylacetátu (objemově), 5 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 5 g pevného uhličitanu sodného. Po filtraci se filtrát vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje se a zahustí při 1999,83 až 2666,44 Pa a teplotě 30 až 40%. Odparek se znovu zahustí v 25 ml absolutního ethanolu, zpracuje se s 5 ml 9,6 N ethanolického roztoku chlorovodíku a zahuštěním ve vaku za sníženého tlaku se získá sukcinimidomethyl L-3-'( 3,4-dihydro'xyfenyl)-2-methylalaninát hydrochlorid hydrát, který je homogenní při chromatografii na tenké vrstvě [fluorescenční silikagel, 30 % methanolu a 70 % benzenu (objemově)], Rf = 0,5. Příklad 9

A. Příprava N-kar bony lanhydridu L-3-(3,4- ·

-dihydroxyfenyl j -2-methylalaninu

Fosgen se probublává směsí 9,0 g (0,038 mol j L-3- (3,4-dihydroxyf enyl) -2-methylalanin seskvihydrátu v 500 ml tetrahydrofuranu 25 minut až je roztok nasycen. Během přidávání stoupne teplota reakční směsi na 45%. Roztok se pak .míchá za probublávání dusíkem dalších 50 minut. Nerozpustný materiál se přefiltruje přes rozsivkovou hlinku a filtrát se zahustí na olej při 1999,83 až 2666,44 Pa a teplotě 30 až 35 °C. Odparek s se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a přidá se hexan do zákalu. Po chlazení několik dnů na 0 až 5 % se vysrážený pevný podíl odfiltruje, vysuší při 25 % a 13,33 až 39,99 Pa.

Získá se tak N-karboxyanhydrid L-3-(3,4-dihy dro-xyf enyl) -2-methy lalaninu.

B. Příprava sukcinimidomethyl L-3-(3,4-dihydroxyf eny 1) -2-,methy lalaninát hydrochlorid hydrátu

Roztok 2,37 g (10 mmol] N-karboxyanhy dridu L-3- (3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalaninu a 1,29 g (10 mmol) N-hydroxymethylsukcinimidu se zahřívá k varu tak dlouho, až veškerý N-karboxyanhydrid zreaguje. Po zahuštění za tlaku 1999,8 až 2666,4 Pa a při teplotě 30 až 40°C se odparek extrahuje 50 ml benzenu a pak 50 ml ethylacetátu. Nerozpustný pevný podíl se pak třepe s 50 ml směsi 10 °/o ethanolu a 90 % ethylacetátu (objemově) a 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného-. Po filtraci se filtrát vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje se a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se znovu rozpustí v 25 ml absolutního ethanolu, přidá se 5 ml 9,6 N roztoku ethanolického chlorovodíku a zahuštěním ve vakuu se získá sukcinimidomethyl L-3- (3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalanlnát hydrochlorid hydrát, homogenní podle chromatografie na tenké vrstvě [fluorescenční silikagel ve směsi 30’ % methanolu a 70 % benzenu (objemově)] Rf = 0,5. Příklad 10

A. Příprava N-(l-chlorethyl)-maleinimidu

Chlorid cíničitý, 5,20 g (0,020 mol) se přidá k roztoku 4.9,2 (0,40 mol) n-vinylmaleinimidu v 1 litru chloridu uhličitého a směs se míchá a sytí 6 hodin plynným chlorovodíkem při 20 až 30 °C. Po 24 hodinách se směs znovu 1,5 hodiny sytí chlorovodíkem. Ke konci 48 hodin se roztok dekantuje a gumovitý odparek se promyje deseti 100 ml dávkami chloridu uhličitého. Spojené extrakty se smísí s 10 g rozsivkové hlinky, přefiltrují se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na asi 400 rol. N-^l-chlorethylj-maleinimid se odfiltruje a vysuší při 20 až 30 °C.

B. Příprava α-maleinimidoethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl ) -2-methylalaninát hydrochloridu

Roztok 0,95 g (4,0 mmo-l) L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalanin seskvihydrátu a 0,64 gramů (4,0 mmol) N-(a-chlorethyl)-maleinimidu v 5 ml dimethylsulfoxidu se míchá 23 hodin při 210 až 25 °C. Roztok se zředí 10 ml destilované vody a prolije kolonou obsahující 5 g slabě basické anexo-vé pryskyřice v basickém cyklu. Po eluci vedou se frakce, poskytující positivní test s chloridem železítým, spojí a přidají na kolonu 3 g slabě kyselé katexové pryskyřice v kyselém cyklu. Nezreagovaný L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalanin se eluuje destilovanou vodou až do negativního testu s chloridem žele l-ezitým a ester se pak eluuje 1 N kyselinou octovou. Esterové frakce, 55 ml (pH 3,2) se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0 a lyofilisací při 13,33 až 39,99 Pa po dobu 20 hodin se získá «-maleinimidoethyl L-34 3,4-dihydroxyfenyl)-2-methy lalaninát hydrochlorid.

Příklad 11

A. Příprava α-chlorethyl 3-chlor-2,2-dimethylpropionátu

Chlorid zinečnatý, 400 mg, se roztaví při 26,66 až 66,66 Pa, načež se v dusíkové atmosféře ochladí na 25 až 30 °C. Přidá se pak k němu 3-chlor-2,2-dimethylpropiO'nylchlorid, 62 g (0,40 mol] a 19,2 g acetaldehydu (0,44 mol). Během přidávání acetaldehydu, které se provádí co nejrychleji se reakční směs míchá a chladí, aby se zabránilo ztrátám acetaldehydu způsobeným -exothermní reakcí. Po zahřívání 1 hodinu k varu se destilací získá a-chloirethyl-3-chlor-2,2-dijmethylpropionát.

B. Příprava a-(3-chlor-2,2-dimethylpropionyloxy) -ethyl L-3- (3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalaninát (hydrochlorid

Roztok 0,95 g (4,0 mmol) L-3-(3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalanin seskvihydrátu a 0,81 g (4,06 mmol) α-chlorethyl a 3-chlor-2,2-dimethylpropionátu v 5 ml dimethylsulfoxidu se míchá při 20 až 25 °C po dobu 23 hodin. Roztok se zředí 10 ml destilované vody a pak prolije kolonou obsahující 5 g slabě basické iontoměničové pryskyřice v alkalickém cyklu. Po eluci vodných frakcí se spojí frakce poskytující positivní test s chloridem, železitým a přidají se na kolonu 3 g slabě kyselého katexu v kyselém cyklu. Nezreagovaný L-3-i(3,4-di'hy-diroxyfenyl)-2-methylalanin se eluuje destilovanou vodou až do· negativního- testu s -chloridem železitým a ester se pak eluuje 1 N kyselinou octovou. Etherové frakce 50 ml (pH 3,2) se okyselí na pH 2,0 1 N kyselino-u chlorovodíkovou a ly-ofilisují se 20 h-odin při 13,33 až 39,99 Pa. Získá se tak a-ehlor-2,2-dimethylpropio-nyloxy) -ethyl-L-3- (3,4-dihydroxyfenyl) -2-methylalaninát hydrochlorid ve formě solvátu s kyselinou octovou.

Přiklad 12

A. Příprava 2-hydroxyethyl L-3-(3,4-dihydr-oxyfenyl )-2-methylalaninát hydrochloridu

Roztok 0,95 g (4,0 mmol) L-3-(3,4-dihydr oxyf enyl) -2-methy lalaninát seskvihydrátu a 0,51 g (4,06 mmol) 2-bromethanol v 5 ml dimethylsulfoxidu se míchá 5 hodin při 60 stupních Celsia a pak se nechá vychladnout a stát 23 hodin při 20 až 25 °C. Roztok -se zředí 10 ml destilované vody a proleje kolo200172 nou 5 g slabě basické anexové pryskyřice v basickém cyklu.. Po eluci vodných frakcí se frakce poskytující positivní test s chloridem železitým spojí a¹ přidají na kolonu 3 g slabě kyselého katexu v kyselém¹ cyklu. Nezreagovaný L-3- (3,4-dihydroxyf enyl) -2-methylalanin se eluuje destilovanou vodou až do negativního· testu na chlorid železitý. Ester se pak eluuje 1 N kyselinou octovou. Esterické frakce, 50 ml (pH 3,2) se okyselí na pH 2,0 1 N kyselinou chlorovodíkovou a lyofilisují se 20 hodin při 13,33 až 39,99 Pa a získá se 2-hydroxyethyl L-3- (3,4-dihydroxyfenyl ) -2-methylala:ninát hydrochlorid,

B. Příprava 2-acetoxyethyl L-3-(3,4-dihydroxyf enyl J -2-methylalaninátu

Směs 1,0 g (3,4 mmol) 2-hydroxyethyl L-3-(3,4-dihydroxyf enyl j-2-methylalaninát hydrochloridu a 50 ml acetylchloridu se míchá při 215 °C 6 hodin. Po zahuštění při 1999,8 až 2666,4 Pa a 35 °C se odparek rozpustí v 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se v dusíkové atmosféře 5· hodin při 20 až 25 °C. Po dvacetihodinové lyofilisaci při 13,33 až 39,99 Pa se odparek zpracuje s 50 ml směsi 10· % ethánolu a 90' °/o ethylacetátu (objemově), 5 ml nasycenéhoi roztoku uhličitanu sodného a 5 g pevného uhličitanu sodného. Po· filtraci se filtrát vysuší bezvodým' síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí při 1999,83 až 2666,44 Pa a 30 až 40 ^qC.

Odparek se chromatografuje na silikagelu a eluuje se směsí 20 % methanolu a 80 % benzenu (objemově). Rekrystalisace se provádí rozpuštěním esteru ve vroucím ethylacetátu a přidáním dostatečného množství cyklohexanu do vysrážení. Získá se tak požadovaný 2-acetoxyethyl-L-3- (3,4-dihydroxy18 fenyl )-2-methylalaninát, t. t. 114 až 118· °’C, rozkl.

Příklad 13

Příprava 2-acetoxyethyl L-3-(3,4-dihydroxyf enyl j -2-methylalaninátu

Směs 1,0 g (3,4 immol] 2-hydroxyethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalaninát hydrochloridu a 50 ml methansulfonylchloridu se míchá 6 hodin při 25 °C. Zahuštěním při 1999,83 až 2666,44 Pa a 35 °C a vysušením při 40 °C a 13,3 až 666,5 Pa se získá surový methansulfonylderivát. K tomuto produktu se přidá 10 ml dimethylsulfoxidu a

6,6 g (10 mmol] octanu lithného a směs se míchá 6 hodin při 60 °C. Po přidání nadbytku ethanolického roztoku bezvodého chlorovodíku se dimethylsulfoxid odstraní trojnásobným rozmícháním s 50 ml ethyletheru a dekantací etheru. Zbytek se rozpustí v 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se v dusíkové atmosféře při 20 až 25 °C po dobu jedné hodiny. Po lyofilisaci 20 hodin při 13,33 až 39,99 Pa se odparek smísí s 50 ml směsi 10 % ethánolu a 90 % ethylacetátu (objemově), 5, ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 5 g pevného uhličitanu sodného. Po filtraci se filtrát vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí při 1999,8 až 2666,4 Pa a 30 až 40 °C.

Odparek se chromatografuje na silikagelu a eluuje 20 % methanolu a 80 % benzenu (objemově). Rekrystalisace esteru se prováde rozpuštěním ethylacetátu a přidáním dostatečného množství cyklohexanu. Vysráží se tak požadovaný 2-acetoxyethyl L-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-methylalanínát, t. t. 114 až 118 °C rozkl.

Claims (3)

PŘEDMĚT

1) uhlovodíkový zbytek nebo

1) trakční krýstalizaci jednoho stereoizomeru z roztoku nebo

1. Způsob přípravy derivátů a-methyl-3,4-dihydroxyfenylalaninu obecného vzorce I

CH,0 I ⁵JI kde n je 0, 1, 2 nebo· 3, m je 0, 1, 2 nebo· 3,

Ai a Az jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkanoyl s 2 až 5 atomy uhlíku

Rl a Rz jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a

R3 je vybrané ze skupiny zahrnující aj monocyklický nebo bicyklický hete.rocyklický 'zbytek obsahující od 3 do 12 atoVYNÁLEZU mů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu, vybrané z N nebo S, přičemž alespoň jeden heteroatom je N a každý kruh tohoto heterocyklického zbytku obsahuje 5 až 6 členů a bj zbytek X—R-i kde

X je —O—, —S—, nebo —NH—,

Rá obsahuje do 21 atomů uhlíku a je uhlovodíkový zbytek nebo acylový zbytek orga200172 nické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyseliny obsahující maximálně 1 heteroatom v kruhu nebo jejich farmaceuticky

CHi ^aÍ⁰~^\~CH_!,-Č-Y nebo

NH,

n.ebo

CHj

A_f0-M vhodných solí s kyselinou, vyznačený tím, že se esterifikuje derivát kyseliny obecného vzorce

AfO ^Aí°-

Cti₃ O ° II o/,— c—C *· I I

II

O nebo jeho sůl s kyselinou sloučeninou obecného vzorce

Ri

Xi—(CH2)„—C—1(—'CHžjm—R3,

R2 kde Y je —COOH, —COhalogen nebo sůl karboxylové skupiny, a n, m, Ai, A2, Ri, R? a R3 mají význam uvedený výše a Xt je hydroxyl, alkalický kov —0—, atom halogenu, nebo substituovaná —SO3— skupina a případně se rozdělí stereoisomery

2] acylový zbytek organické acyklické nebo imonocyklické karboxylové kyseliny obsahující maximálně 1 heteroatom v kruhu nebo její soli s kyselinou, vyznačený tím, že se esterifikuje derivát kyseliny vzorce nebo sůl s kyselinou sloučeninou obecného vzorce

Ri

X-(—CH2)_n—C—(—CH2)_m—R3,

R2 kde Y je —COOH, —COhalogen nebo sůl karboxylové kyseliny, kde n, m, Ri, R2 a R3 mají význam uvedený výše a X je hydroxyl, alkalický kov —O—, halogen nebo substituovaná —SO3—skupina.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce

Í^H3 í?

W-ťVC«,-C - C-0 KH^-C-řCHU-R, kde n je 0, 1, 2 nebo 3, m je 0, 1, 2 nebo 3,

Ri a R2 jsou na sobě nezávisle H nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 je vybrané ze skupiny zahrnující

a) monocyklický nebo bicyklický heterocykíický zbytek obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku a^: 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N a S, přičemž alespoň jeden je N a každý kruh tohoto heterocyklického zbytku obsahuje 5 až 6 členů a

b) zbytek X—R4 kdq

X je —O—, —S— nebo —NH— a

R4 obsahuje do 21 atomů uhlíku a je

2) tvorbou diastereoisomerů s opticky aktivní kyselinou a krýstalizaci jednoho· diastereoisomeru z roztoku.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se použije kyselina v uvedeném derivátu kyseliny L-konfigurace.