JPS58208256A - α−メチル−３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規且つ有用な化合物および高血圧の治療に該
化合物を使用することに関するものである。更（−詳し
くは、本発明はα−シタチル−６，４−ジヒドロキシフ
エニルアラニン誘導体に関するものである。

種々なアラニン化合物が高血圧の治療（−使用されるこ
とは当該技術において判っている（米国特許第２，８６
８．８１８号を参照されたい）。更に、Ｄ−損の化合物
は治療的（１不活性であ （３） す、そしてＬ一体の化合物のみが治療的に活性であるた
めに、高血圧は好適にはＬ−α−メチル−３，４−ジヒ
ドロキシフェニルアラニンで処理されることも当該技術
において知られている。Ｄ一体の除去は毒性を減少し、
そして有効度を増大する（米国特許第 ３、３４４．１１２３号および英国特許第９３６．０７
４号を参照されたい）。α−メチル−３，４−ジヒドロ
キシフェニルアラニンのＬ−異性体は、普通り一α−メ
チルドーパまたはメチルドーパと称される。更に、当該
技術において、Ｌ−またはＤ　Ｌ−α−メチル−３，４
−ジヒドロキシフェニルアラニンのアルキルエステルが
非経口的投与に」：って高血圧の応急竺療に有用である
ことも知られている（米国特許第３．２３０．１４３号
を参照されたい）。特殊な構造を有するＤＩ、−または
Ｌ−α−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ンの他のエステルおよび誘導体もまた高血圧の治療に活
性であって、このような治療に対する（４） 化合物であるということが判った。また、成る新規な化
合物は既知の化合物よりも非常に高い活性度を有し、そ
してその結果既知の化合物よりも低い使用量を必要とす
ることが判った。

したがって、本発明の目的は高血圧の治療に活性である
新規はつ有用な化合物を提供せんとするものである。他
の目的は、高血圧の治療に対してより活性な群の化合物
を提供せんとするものである。他の目的は、このような
化合物を製造する方法を提供せんとするものである。他
の目的は、この新規な化合物の使用によって高血圧全治
療する方法を提供せんとするものである。他の目的は、
高血圧治療に対する新規且つ有用な組成物を提供せんと
するものである。他の目的は以下の本発明の説明から明
らかとなるであろう。

これらの目的は式 （１１ ％式％ の化合物およびその医薬的に使用し得る酸付加塩を提供
する本発明にエリ達成される。

式中、ｎは０、ｌ　　２または３である。ｍは０．１．
２または３である。ＡＩお工びＡ２はそれぞれ１１−ま
たは低級アルカノイル基である。Ｒ１およびＲ２はそれ
ぞれＨまたは１〜３個の炭素原子のアルキルである。Ｒ
３は（ト）３〜１２個の植成素原子およびＮおよびＳか
ら選択されたｌまたは２個の核異種原子を含有する単環
状または二環状複素環式基（但し、核異種原子の少なく
とも１個はＮであり、そして複素環式基中のそη、それ
の環は５〜６員を含有する。ｊおよび（ｎ）基Ｘ−Ｒ４
（式中Ｘは一〇−１−８−または−Ｎｕ−である。Ｒ４
は２１個までの炭素原子を含有し、そして（１１（６） 炭化水素基捷たは（２）環中に１個より多くない異種原
子を含有する単環状カルボン酸または有機非環状カルボ
ン酸のアシル基である。）からなる群から選択されたも
のである。

本発明の好適な実施化においては、ｎおよびｍは０また
は１であり、ＡｌおよびＡ２はＨであり、Ｒ１およびＲ
２は水素またはメチルであり、そしてＲ３は１〜３個の
炭素原子の低級アルキル基によって置換されていてもよ
い複素環式環 ＋１ である、またはＲ３は−ＸＲ４（式中Ｘは一〇−または
−ＮＨ−である。Ｒ４は２〜５個の炭素原子を含有する
アルカン酸からのアシル基である。）である。

本発明は更に、式 （７） （式中、ｎｚ　ｍｓ　Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は前述し
た通り。）を有する実質的にｐ−異性体を含有していな
いアミノ酸のＬ−異性体のエステルおよび医薬的に使用
し得るその酸付加塩を提供する。Ｌ−異性体に関しては
、不斉炭素原子は分子の酸部分中のアミノおよびメチル
基を含有する炭素であることに注意しなければならない
。Ｌ−配置として参照されるのは分子のこの部分である
。この場合においては、Ｌ立体配置はｔまたは左旋性体
の光学的異性体であるけれども、Ｌ配置は立体配置に関
するものであって、そして光学的回転に関するものでは
ない。しかしながら、成る場合においては、ＲＩおよび
Ｒ２が異なる基である場合は、これらが結合している炭
素原子もまた不斉炭素原子であり、そしてその結（８） 果しまたはＤ配置として存在し得ることに注意しなけれ
ばならない。後述するように、化合物のこの部分の異性
体は何れも活性である。

更に後述するように、これらの立体異性体は分離したが
、これらの立体配置は測定しなかった。その結果これら
は単にαおよびβ−異性体として示した。倒れの場合に
おいても、立体配置に関係なくαおよびβ−異性体の何
れも活性である。

本発明は更に、式 （式中、ｎｓ　ｍｚ　　Ａｌ　％　Ａ２　、Ｒ１％　　
Ｒ２およびＲ３は前述した通り。］の化合物またはその
医薬的に使用し得る酸付加塩の治療的に有効な量を動物
に投与することからなる動物の高血圧治療法を提供する
。

高血圧の治療においては、本発明の化合物は一般に動物
の体重Ｉ　Ｋｇ当り約０．００５〜３００ｍｇの量、好
適には約０．０５〜１００ｗＫｇの量で投与される。よ
り好適な実施化においては、化合物は動物の体重ＩＫｇ
当り約０．１〜２５＋１ｖの量で投与される。この点に
関して、使用量は化合物の活性度、血圧低下に望まれる
応答および動物の体重によって調節しなければならない
ことに注意しなければならない。

前述した使用量範囲において、高度に活性な化合物は低
い使用量でそして低度に活性な化合物は高い使用量で与
えられる。

本発明は、また、式 （式中、ｎｓ、　ｍｓ　Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は前述
した通り。〕を有する実質的にＤ−異性体を含有してい
ないアミノ酸のＬ−異性体のエステルまたはその医薬的
に使用し得る酸付加塩の治療的に有効な量を動物に投与
することからなる動物の高血圧治療法を提供する。

本発明の化合物のＬ異性体ｉＤ異性体の実質的な不存在
下で与える場合は、Ｄ−異性体は治療的に不活性である
ために、Ｌ異性体の必要な使用量は大体ラセミ体の使用
量の半分である。しかしながら、本発明の化合物は成る
程度活性度において異なっている、そしてその結果本発
明の低度に活性な化合物のラセミ体は高度に活性な化合
物の使用量の数倍の使用量を必要とする。一般に、化合
物は前述した使用量で投与される。

本発明は、また、不活性々医薬的に使用し得る稀釈剤お
よび式 （式中、ｎｚ　ｍｚ　　Ａｌ　％　　Ａ２　、Ｒ１％　
Ｒ２およびＲ３は前述した通り。）の化合物またはその
医薬的に使用し得る酸付加塩からなる医薬組成物を提供
する。

本発明の組成物の単一使用形態においては、活性化合物
は一般に約ＩＩｖ〜２，０００〜、好適には約５ｍｇ〜
１，０００〜の量で組成物中に存在する。好適な実施化
においては、活性化合物は約：ｔｏｍ９〜５００■の量
で存在する。

化合物のＱ’ｒ−使用形態は、単一の徐々に作用する量
で投与し得るーまたは１日を通じて数回の少量の使用量
で一般に２〜８回の使用量で投与し得る。

本発明は、また不活性な医薬的に使用し得る稀釈剤」、
・よび式 （式中、”％　”％　Ｒ＋　、Ｒ２およびＲ３は（１１
） 前述した通り。）を有する実質的にＤ異性体を含有して
いないアミノ酸のし異性体のエステルまたはその医薬的
に使用し得る酸付加塩からなる医薬組成物を提供する。

治療法におけるように、ラセミ体に比較して実質的にＤ
異性体を含有していないＬ異性体は減少された使用量で
使用される。しかしながら、種々な化合物の活性度の相
違は、異なった使用量の使用を必要とする。成る場合に
おいては、化合物は他の化合物より数倍活性であり、そ
してその結果一方の化合物のラセミ体は第２の化合物の
し異性体より少ない使用量を必要とするときもある。

更に、本発明は、 （ａ）式 （１２） （式中、”％’　ｍ％　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述し
た通りである。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素または閉塞
基であり、少なくとも１個は閉塞基である。）の酸誘導
体を加水分解または還元するか、または （ｂ）式 の酸誘導体またはその酸付加塩（但し、式中Ｙは−ＣＯ
ＯＨ，−ＣＯハロゲンまたは−カルボン酸塩である。Ａ
、およびＡ２は前述した通りである。）を式 ％式％） （式中、ｎＸｍ５　Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は前述した
通りである。Ｘは水酸基、アルカリ金属−〇−、ハロゲ
ンまたは置換−８０３−基である。）の化合物でエステ
ル化するか、または （ｃ）　　Ｒ３が１個またはそれ以上の還元できる基を
含有する式（１）の化合物を還元するか、捷たけ （ｄ）式 （１５） （式中ｎＸｍｚ　Ａｌ　、Ａ２　、Ｒ１およびＩｔ　２
は前述した通りである。２は−ＯＨ。

−８Ｈ，ハロゲン、置換−８Ｏａ−基または−Ｎ　Ｈ２
である。）の化合物をアシル化剤Ｒ３ＨまたはＲ３−ア
ルカリ金属（式中Ｒ３は前述した通りである。）と反応
せしめるか、または （ｅ）式 ％式％ （式中、ｎＩ　　は１．２または３である。

ＡＩ％Ａ２、ＲＩ％　Ｒ２、ｎおよびｍは前述した通り
である。）の化合物をアシル化剤で環化せしめ、そして
次に若し必要ならば、（１）溶液からの１つの立体異性
体の分別結晶化によって、寸たけ（２）光学的に活性な
酸とのシア（１６） ステレオマ−を形成させ、次に溶液から１つのジアステ
レオマーを結晶化することによって立体異性体を分離す
ることからなる式（１） 〔式中、ｎは０．１，２または３である。

ｍは０、■、２または３である。Ａ、およびＡ２はそれ
ぞれＨまたは低級アルカノイル基である。Ｒ１およびＲ
２はそれぞれＨまたは１〜３個の炭素原子のアルキルで
ある。Ｒ３は（Ａ）　３〜１２個の植成素原子およびＮ
およびＳから選択された１または２個の核異種原子を含
有する単環状または二環状複素環式基（但し、異種原子
の少なくとも１個はＮであり、そして複素環式基中のそ
れぞれの環は５〜６員を含有する。］および（Ｂ）基Ｘ
−Ｒ４（Ｘは一〇−１−８−または−ＮＨ−である。

Ｒ４は２１個までの炭素原子を含有し、そして（１）炭
化水素暴徒たは（２）環中に１個より多くない異種原子
を含有する単環状カルボン酸またけ有機非環状カルボン
酸のアシル基である）からなる群から選択されたもので
ある〕の化合物捷たはその酸付加塩を製造する方法を提
供する。

更に、本発明は式 （式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素または閉
塞基であり、そして少なくとも１個は閉塞基である。）
の酸誘導体またはその酸付加塩を加水分解または還元す
ることからなる式 （式中、ｎＸｍ、ｈＲｌ　、Ｒ２およびＲ３は前述した
通りである。）の化合物またはその酸付加塩を製造する
方法を提供する。加水分解または還元は、普通の条件下
で実施する。

更に本発明は式 （式中、Ｙは−Ｃ００Ｈ１−ｃｏ　ハロゲンまたは−カ
ルボン酸塩である。）の酸誘導体またけその付加塩を式 ％式％ （式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述した通り
。Ｘはヒドロキシル、アルカリ金属−〇−、ハロゲンま
たは置換−８０３−基である。）の化合物でエステル化
することからなる式 （式中、ｎｚ　ｍｚ　Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は前述し
た通りである。）の化合物またはその酸付加塩を製造す
る方法を提供する。エステルは普通の反応条件下で実施
する。

本発明の好適な実施化においては、方法り立体配置にあ
る分子のアミノ酸部分をもって実施する。

−し肚　Ｃ／ＪＪ：Ｖ）な十」４文耕吠ｆル干しンを包
言（１９） する。好適には、ｎおよびｍはＯまたは１である。

前述した１１３〜１２個の植成素原子−−−−−単環状
または二環状複素環式基−−−−−５〜６員を含有する
“なる術語は１、化合物が１細首たは２個の環窒素原子
″（環硫黄原子であってもよい）および３〜１２個の環
炭素原子を含有することを意味する。更悼、化合物はそ
れぞれの環が５または６員である１個または２個の環を
含有し、そして環ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまた
は他のこのような基によって置換されていてもよい。

ゝゝＲ４は２１個までの炭素原子を含有し一一一一アシ
ル基である〃なる術語は、Ｒ４が１〜２１個の炭素原子
を含有し、そして炭化水素基または式Ｒ−８−（式中、
Ｒは１個より多くない異種原子を有する単環状基または
非環状基である。）のアシル基であることを意味する。

例において後述するように、Ｒ基はアルキル基、複素環
式基または倒れかの他の（２０１ このような基であり得る。このＲ基の性質は、重要であ
るように思われない、そしてそれは広範囲に変化し得る
。

ゝゝ医某的に使用し得る酸付加塩”なる表現は当該技術
においてよく知られている表現であって、そして遊離塩
基と無機または有機酸との反応によって製造される化合
物を包含する。それは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸との
塩などを包含する。

ゝゝ実質的にＤ異性体を含有していないアミノ酸のし異
性体“なる用途は、Ｄ異性体が約１０％を超えない量で
存在することを意味する。しかしながら、Ｄ異性体が組
成物中に実質的に存在し力いことが望ましい。以下の例
において、Ｌ異性体と称する場合は、化合物はＬ配置に
おいて実質的に１００％（すなわち９９チ以」二）であ
る。

ゝゝ閉塞基“なる術語は、反応中アミノまたはヒドロキ
シル基を保護する基を意味する。

窒素原子に対する適当な閉塞基は、カルボベンジルオキ
シ、パラ−メトキシカルボベンジルオキシ、トリフルオ
ロアセチル、Ｈαなどである。ヒドロキシル基に対する
適当な閉塞基は、両ヒドロキシル基に対するジフェニル
ケタールおよび個々のヒドロキシル基に対するアセチル
およびカルボペンシルオキシ並びに他のこのような基で
ある。″置換−５Ｏａ−基“の置換分は実質的に何れの
基であってもよい。何故かというと、これらの基はエス
テル化反応中に容易に開裂されるものであり、そして基
の性質は全く重要でないからである。

ゝゝ還元し得る基“なろ語は、水素原子によって置換で
きるまたは水素によって部分的にまたは完全に飽和でき
る基を意味する。このような基は−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ
＝Ｃ−１−ハロゲン、−Ｎ０２、−ＣＮ　　などを包含
する。

ゝゝアシル化剤“なる表現は、カルボン酸無水物（混合
無水物を含む）、または式 Ｒ２ＯＸ２　　（式中Ｒ３は有機基であり、そしてＸ２
はハロゲン、ｐ−ニトロフェノキシ、フェノキシ庁どの
ような容易に除去できる基である。）のような活性化カ
ルボン酸誘導体を意味する。

本発明の合成によってラセミ混合物が形成される場合は
、混合物をＬおよびＤ−異性体に分離することがｊ−ば
しば望ましい。異性体は合成の何れの点においても分離
することができる、そして多くの場合においては最終生
成物を形成させる前に分離することが望ましい。他の場
合（Ｒ１お工びＲ２が異なる基であり、そして酸部分が
Ｌ配置にある場合）においては、ジアステレオマーの混
合物を最終生成物と１７で形成させ、そしてこれらを結
晶化によって直接分離し得るまたは簡単な誘導体を形成
さぜ、そして結晶化する。しかしながら、単一の異性体
が望ましい場合は、望ましい異性体（すなわちＩ７異性
体）をもって出発することが好適である。また、分離を
行なうために本発明によって形成されたうセミ混（２３
） 合物のジアステレオマーを形成させることも可能である
。このような場合においては、酒石酸、１〇−樟脳スル
フォン酸、林檎酸、ピログルタミン酸、メントキシ酢酸
などのような光学的に活性な酸を使用し得る。特定の酸
の選択は望むようになすことができ、そして当該技術に
精通せし者に明らかなことである。

本発明の化合物は、好適には錠剤、ピル、カプセル、粉
末、顆粒、滅菌非経口用溶液または懸濁液、経口用溶液
または懸濁液などのような単位使用形態で投与される組
成物の形態で使用し得る。錠剤のような固体組成物を製
造するときは、活性成分を医薬稀釈剤または担体として
の玉蜀黍澱粉、ラクトース、シュクローズ、ソルビトー
ル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
、燐酸二カルシウム、ゴムおよび同様な物質のような普
通の錠剤成分と混合する。新規な組成物の錠剤またはピ
ルは、延長または遅延作用または封入医薬の予定された
継続作用の利点を与（２４） える使用形態を提供するために積層化または配合するこ
とができる。例えば、錠剤またはピルは、内部使用成分
およびこれを包む外部使用成分からなるようにすること
ができる。

２つの成分は、胃中での崩壊に抵抗しそして内部成分を
完全な形で十二指腸に通過することを可能にするのに役
立つまたは放出を遅延するのに役立つエンテリツク層で
分離することができる。このようなエンテリツク層また
はコーチングに対して種々な物質を使用することができ
る。このような物質は、多数の重合酸または重合酸とシ
ェラツク、シェラツクおよびセチルアルコール、酢酸セ
ルローズなどのよう斤物質との混合物を包含する。特に
有利なエンテリツク・コーチングは、コーチングのエン
テリツク性に寄与する既知物質と一緒にしたスチレンマ
レイン酸共重合体からなる。化合物は、また、生薬の形
態で投与した場合またはジメチルスルフオキシドのよう
な浸透剤と共に投与した場合にも有用である。

本発明の新規な組成物を投与のために混合し得る液状形
態は、綿実油、胡麻油、ヤシ油、落花生油のような食用
に供し得る油を使用した適当に風味化されたエマルジョ
ン並びにエリキサ−および同様な医薬ベヒクルである。

水性懸濁液に対する適当な分散剤または懸濁剤は、合成
および天然ゴム例えばトラガントゴム、アラビヤゴム、
アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメ
チルセルローズ、メチルセルローズ、ボッビニルピロリ
ドン、ゼラチンなどを包含する。滅菌懸濁液または溶液
は非経口的使用に対して必要である。適当な防腐剤を含
有する等張製剤もまた注射使用に対して高度に望ましい
。

本明細書において使用されろ単一使用形態なる語は、温
血動物に対する単位使用形態として適当した物理的に不
連続な単位を意味し、それぞれの単位は必要な医薬稀釈
剤、担体またはベヒクルと一緒にした望ましい治療効果
を与えろように計算された活性物質の予定された量を含
有する。本発明の単一使用形態の明細は、（ａ）活性物
質の特有の性質および達成すべき特定の治療効果、（ｂ
）本明細書に詳細に説明したような活性物質を温血動物
における治療的使用に対１．て配合する技術に固有な制
限に、Ｊ：つてき１ってくる。本発明による適当な経口
的単一使用形態の例は、錠剤、カプセル、ピル、粉末小
包、顆粒、ウェーファー、カシェ−１茶匙■１”、ドロ
ッパー量、アンプル、バイアル、おＪ：び本明細書に説
明したような他の形態などである。

以下の諸例は本発明を説明するために与えるものであっ
て、そして本発明全限定するものではない。別に説明し
ない限り、部はすべて重量部である。以下の例において
使用されるゝゝ減圧“は、別に示さない限りは２５〜３
５Ｃで１５〜２５ｍＨｙである。減圧を使用して溶剤を
除去する場合、得られる生成物はしばしば溶剤和物であ
り、そしてその結果生成物に結合している溶剤を除いて
はすべての溶剤が除去されるけれども、例はゝゝ濃縮さ
れた“生成物の形成を意味する。

例Ｉ Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルアラニン塩酸塩〔Ｌ−α−メチルドーパ塩酸塩）１９
．３Ｆ　（０，０７７７モル）およびジクロロジフェニ
ルメタン３７２（０，１５６モル〕の混合物を緩慢な攪
拌下において、予め１９０Ｃに加熱した油浴に浸漬する
。はげしいガス発生によって判る反応の開始後に、反応
混合物を１９０Ｃで６分急速に攪拌し、熱油浴から取り
出し、次に２５〜３０Ｃに冷却する。１２回の方法から
の粗生成物を合しジエチルエーテル３ｔでスラリー化し
、沖過し、ジエチルエーテル２ｔで洗滌し、次に５０Ｗ
ｒＩｎ圧力下３０Ｃで乾燥する。生成物をエタノールに
溶解し、次に酢酸エチルを加えて生成物を沈澱させるこ
とによって再結晶を達成する。融点２６７〜２６８ｔｌ
’（分解）のＬ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジ
オキシフェニル）−２−メチルアラニン塩酸塩２５５ｆ
（６６，４チ）が得られる。

分析値：　Ｃ２３Ｂ２１　ＮＯ４Ｈαに対する泪η値：
　Ｃ６７，０？、　Ｈ５，３９，Ｎ　３．４０実験値：
　Ｃ６６，９１，Ｈ５，２９，Ｎ　３．３４１０チ水酸
化ナトリウム溶液の緩慢な添加によってｐＨを１２．０
に調節しながら、Ｌ−３−（３，４−ジフェニルメチレ
ンジオキシフェニル）−２−メチルアラニン塩酸塩１７
５ｒ（０，４２５モル）、アセトン１７５０−および水
１７５０７の混合物を１０Ｃ以下の温度で窒素下で攪拌
する。塩化カルボベンジルオキシ９３９（０，５４５モ
ル）を２０〜３０Ｃで反応混合物に５〜７分にわたって
滴下する。この際、１０％水酸化ナトリウム溶液を同時
に添加してｐＨｉ　１２．０〜１２２に保持する。塩化
カルボベンジルオキシの添加完了後に、反応混合物を２
５〜３０Ｃで３時間攪拌する。次に、大部分のアセトン
を２５〜３５Ｃで減圧除去して望ましいＮ−カルボベン
ジルオキシ誘導体のナトリウム塩を沈澱させる。

このナトリウム塩を酢酸エチル１．５ｔに抽出し、５％
水酸化ナトリウム溶液２００　ｍｌおよび飽和塩化ナト
リウム溶液２００−で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上
で乾燥する。脱色炭素１７５２を加え、そして硫酸マグ
ネシウム床全通して濾過した後に、溶剤を２５〜３５Ｃ
で減圧除去する。残留物をエチルエーテル（２０％）−
へキサン（８０チ）（容量による）溶液で２回スラリー
化し、次に濾過して望マシいＮ−カルボベンジルオキシ
誘導体のナトリウム塩を得る。このナトリウム塩を酢酸
エチル１．５ｔに溶解し、１０Ｃに冷却し、次に６Ｎ塩
酸で酸性にしてｐＨ２にする。酢酸（３１） エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液２００−で洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次に２５〜
３５ｒで減圧濃縮する。

Ｎ−カルボベンジルオキシ誘導体を２５〜３（）Ｃおよ
び０．２〜０．３　ｖｎ　ＩＴグで乾燥してＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレ
ンジオキシフェニル）−２−メチルアラニンを得る。

乾燥ジメチルフォルムアミド３５−中のＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジ
オキシフェニル）−２−メチルアラニン１３．５　ｆ　
（０，０２６５モル）、トリエチルアミン２．７９（０
，０２７モル］およびＮ−プロモメチルサクシンイミド
５．１９５’（０，０２９モル）の溶液を２５〜３０Ｃ
で１６時間攪拌する。反応混合物を氷（３２） 水４００−に注加し、次に生成物をクロロフォルム（５
０％）−ジエチルエーテル（５０チ）（溶量による）混
合物２００ｙｎｌに抽出する。有機抽出液を稀（５％）
炭酸ナトリウム溶液５０−および飽和塩化ナトリウム溶
液５０７！で洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥して水を除去する。濾過および減圧下における濃縮
後に、残留物を再結晶させる。再結晶は、生成物をエタ
ノールに溶解し、次にヘキサンを加えて生成物を沈澱さ
せることによって達成される。融点１４３．０〜１４５
、　ＯＣのサクシンイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシ
フェニル）−２−メチルアラニネート１２．１　ｒ　（
７３，６係）が得られる。

分析値：　Ｃ３６Ｈ３２Ｎ２０Ｂに対する計算値：Ｃ６
９，６６、Ｈ５，２０，Ｎ　４．５１実験値：Ｃ６９，
８３，Ｈ５，１４，Ｎ　４．５２−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルアラ無水エタノール１８０　ｍｌおよ
び９．６Ｎエタノール性無水塩化水素溶液９−中のサク
シンイミドメチルＬ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３
−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−
２−メチルアラニネート６．６Ｆ　（０，０１０６モル
）の懸濁液を、１０チパラジウム付炭素触媒３．３７を
使用して３０ｐ、ｓ、ｉの初期圧下で水素吸収が完了す
るまで水素添加する。濾過によって触媒を除去した後に
Ｆ液を減圧濃縮する。残留物をベンゼン５〇−次に酢酸
エチル５０ｍｅで抽出する。次に不溶性固体をエタノー
ル（１０％）−酢酸エチル（９０％）（容量による）混
合物５０−および飽和炭酸ナトリウム溶液１０−ととも
に振盪する。濾過後、ｐ液を無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮する。

残留物を無水エタノール２５＋ｎ／に再溶解し、９．６
Ｎエタノール性無水塩化水素溶液５ｆｎＩ！で処理し、
次に減圧濃縮してサクシンイミドメチルＬ７３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩水化物２、５　ｆ　（６２，７％）を得る。薄層
クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、３０チメタノ
ール７０チベンゼン（容量による］溶剤〕によって均質
。観察したＲｆ＝０．５ 分析値：　Ｃ１５Ｈ１Ｃ１５Ｈ１・Ｈα・Ｉ（２０に対
する計算値：　Ｃ４７，８１，）（５，６２，Ｎ　７．
４４実験値：　Ｃ４８，０９，Ｈ５，７４，Ｎ　７．４
２例２ Ｎ−ビニルサクシンイミド５０．　Ｏｆ　（０，４０モ
ル）を四塩化炭素１０００−に溶解し、塩化第二錫５．
２０　ｆ　（０，０２０モル）を加え、次に２０〜３０
ｔＺ’で６時間塩化水素で飽和しながら混合物を攪拌す
る。２４時間後に、混合物を塩化水素で１．５時間再飽
和させる。４８時間の終りに、溶液を傾瀉分離し、次に
ゴム状残留物を四塩化炭素１００　ｍｅづつで１０回洗
滌する。合１７だ抽出液を珪藻±１０７でスラリー化し
、耐過し、次にＦ液を減圧濃縮して約４００　ｍｌにす
る。Ｎ−（１−クロロエチル）−サクシンイミドを濾過
し、次に減圧下２０〜３０？？で乾燥して融点８３．５
〜８４．５Ｃの白色固体３８．４４（５９チ）を得る。

Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３゜４−ジフェ
ニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニン
３０．６６　ｔ　（０，０６６モル）、Ｎ−（１−クロ
ロエチル）サクシンイミド９．７０　ｆ　（０，０６０
モル）、トリエチルアミン６、０７　Ｆ　（０，０６０
モル）およびジメチルフォルムアミド７５ｍｅの混合物
ｆ：９５Ｃで１９時間攪拌する。反応混合物を水７５０
ｍ１に注加し、次に生成物を酢酸エチル５００（３５） −づつで３回抽出する。合した有機抽出液を５チ水酸化
ナトリウム溶液３００　ｍｌづつで３回および飽和塩化
ナトリウム溶液３００−づつで３回洗滌し、次に無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、溶液を木炭５
２で処理し、濾過し、次に溶剤を減圧蒸発してジアステ
レオマー異性体の混合物（α及びβ）としてα−サクシ
ンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（
３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−
メチルアラニネート３７．９０ｆ（９９チ）を得る。

無水エタノール（２５％）−酢酸エチル（７５％）（容
量による）溶液２７５づ中のα−サクシンイミドエチル
Ｌ−，Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニ
ネート２０．１８　ｒ　（０，０３２モル）の懸濁（３
６） 液を１０％パラジウム付炭素触媒８．５２を使用して４
０　ｐ、　ａ、　ｔ、　の初期圧および室温で２３時間
水素添加する。触媒を濾過し、次にＦ液を３（）〜４（
）Ｃで減圧下で蒸発する。残留物をエタノール（１０％
）−酢酸エチル（ｃ＋ｏ％）　（容量による）溶液に溶
解し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍ１および無水
炭酸ナトリウム約３０２とともに１０分攪拌する。ｐ過
後Ｆ液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、渥過し、
次に減圧蒸発乾個する。

残留物を乾燥クロロフォルム１３０−にとかし、溶液を
水浴中で冷却し、次に塩化水素で１５分飽和させる。固
体を集め、次に無水エーテル１００　ｍｌ！で３回洗滌
し、それからＮ２下において栓付フラスコ中の酢酸エチ
ル３０〇−中に室温で一夜スラリー化する。α−サクシ
ンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を集めヘキサン３
００　ｔｎＩ！中で２時間スラリー化し、次に真空デシ
ケータ−中においてＣａα２上で乾燥してα及びβ異性
体の混合物として塩酸塩８．３２２（６２％）を得る。

薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノー
ル（５０チ）−ベンゼン（５０チ）（容量による）溶剤
〕による観察Ｒｆ＝０．７分析値：　Ｃ＋　ｓ　Ｎ２０
　Ｎ２０６・Ｈα・１ｃＨ３ＣＯ２ｃ２Ｈ５に対する 計算値：Ｃ５］、８６．Ｈ６，０５，Ｎ　６．７実験値
：Ｃ５１，９８，Ｈ５，８７，Ｎ　６．６５例３ 例２のジアステレオマー異性体の混合物１５０、５９を
ベンゼン１２００−および無水メタノール１００　ｍｇ
の沸騰混合物に溶解し、濾過し、次にろ液を濃縮して約
７００ｍ１．にする。無水メタノール１００ｍ７！に溶
液に加え、次にヘキサン１０００　ｍｌでうすめてくも
らせ、種子を加えて結晶化を誘起させる。混合物を約１
６時間５Ｃに冷却し、次に粗製の結晶性α−異性体’（
ｒ集め、ベンゼンおよびヘキサンの５０：５０（容量に
よる）混合物ｆ：２００ｍｅ中に懸濁することによって
洗滌し、次に７０Ｃで乾燥する。生成物は６８．１　？
であって、そして１８５５〜１９１Ｃの融点を有す。

更に２回再結晶した後の分析用試料は１９９．５〜２０
１．５　ｔＺ’の融点を有す。

分析値：　Ｃ３７Ｎ３４　Ｎ２０Ｂに対する泪算値：　
Ｃ７０，０２，Ｈ５，４０，Ｎ　４．４１実験値：Ｃ７
０，２２，Ｈ５，５２，Ｎ　４．２９合した旬液および
α−異性体からの洗液を６００で減圧蒸発乾個して非常
に粘稠な油としてβ−異性体７９．３９を得る。

体）の製造 無水エタノール（２５％）−酢酸エチル（７５％）（容
量による）溶液１４０ｍＪ中のα−サクシンイミドエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニ
ネート（β−異性体）１０．０り（０，０１６モル）の
溶液を１０％パラジウム付炭素触媒４．２ｖを使用して
４０ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧および室温で２０時間水素吸
収が完了するまで水素添加する。触媒を窒素下において
濾過し、Ｐ液を９．４Ｎエタノール性塩化水素２，０−
で酸性にし、次［３０〜４０ｔＺ’で減圧蒸発乾個する
。無定形の固体残留物を温９５チエタノール（水５％）
５０ｒｎｌに溶解し、濾過し、次にｐ液を無水エーテル
（６８ｍ１）でうすめてくもらせ、種子を入れて結晶化
を誘起させる。

生成物を集め、次に無水エーテル３００　ｍｇ中で攪拌
してジフェニルメタンを除去する。１時間後に固体を集
め、そして７０Ｃで一夜乾燥して融点１２３〜１２６Ｃ
（分解］の物質３．７ｆを得る。９５％エタノール２０
ｍ１から再結晶せしめて１２９〜１３１ｔＺ’　（分解
）の融点（７１）　ＩＴで一夜乾燥）の工水化物として
α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩二本化
物（β−異性体）３．３６２（５１チ）を得る。薄層ク
ロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノール（５
０％　）−ベンゼン（５０％）（容量による）溶剤〕に
よって均質。Ｒｆ二０．７ 分析値：　Ｃ＋　ａ　Ｎ２　ｏ　Ｎ２０６・ＴＩＱ！・
２Ｈ２０に対する計算値：Ｃ４７，００，ＩＴ６．１６
．　　　　Ｎ６．８５実験値：　Ｃ４６，８５、４７，
０９，Ｈ６，１２，６，１６、Ｎ　６．７６．６．６１
〔α〕２８〇二１３３．４６°（、Ｃ＝　１．５　、　
ＣＨａＯ旧例４ 造 無水エタノール（２５％）−酢酸エチル（７５俤）（容
量による）溶液１４〇−中のα−サクシンイミドエチル
Ｌ−Ｎ−カルボペンシルオキシ−３−（３，４−ジフェ
ニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネ
ート（α−異性体）１０．０ｆｆ０．０１６モル）の溶
液を、１０％パラジウム付炭素触媒４．２　ｆを使用し
て４０　ｐ、　ｓ、　ｉ、の初期圧および室温で２７−
２一時間水素吸収が完了する捷で水素添加する。無水の
塩化水素の９．４Ｎエタノール溶液２７！を加え、次に
触媒を珪藻土の床を通した濾過によって除去する。減圧
濃縮した後に、残留物をジエチルエーテル２００ｍ１．
ベンゼン２００７！で２回、次にジエチルエーテル２０
０−で２回振盪することによって抽出する。これらの抽
出後に残った物質は、望ましいα−サクシンイミドエチ
ルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
チルアラニネート塩酸塩（α−異性体）ジエチルエーテ
ル溶剤和物である。Ｒｆ＝０．７（薄層クロマトグラフ
ィー、螢光シリカゲル板、メタノール（５０俤）−ベン
ゼン（５０％）（４３］ （容■にｊ：る）溶剤〕。ジフェニルメタン１２％で不
純化されている。

〔α）２４＝１８．７５ｆＣ＝］、６Ｂ、ＣＨ３０Ｈ）
。

例５ 乾燥ジメチルフォルムアミド２〇−中のＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジ
オキシフェニル）−２−メチルアラニン５．０９　ｆ　
（０，０１０モル）、トリエチルアミン１．０１　Ｆ　
（０，０１０モル）およびＮ−（２−クロロエチル）−
２，２゜２−トリフルオロアセトアミド１．７６　Ｆ（
０，０１０モル）の溶液を窒素下において１１０　Ｃで
２０時間攪拌する。冷却した反応混合物を氷水５００　
ｍｌに注加し、次に生成物を酢酸エチル５　（１０ｔｒ
ｔづつで３回抽出する。

合した抽出液を水２００　ｍｌ！で洗滌し、乾燥（４４
） （Ｍ９Ｓ　０４　）　Ｌ、濾過し、次に減圧濃縮して油
を得る。残留物を酢酸エチル１００　ｍｌに再溶解し、
５チ水酸化ナトリウム溶液５０ｍ／！づつで２回抽出し
、水５０ｍ１で洗滌し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥
する。濾過および減圧濃縮して油４．９２９を得る。こ
の油をシリカゲル２００１上でクロマトグラフィー処理
し、次にクロロフォルム中のメタノールの５チ溶液で溶
ＴＩｍして油として２−トリフルオロアセトアミドエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシー３−（３，４−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル）−２−、メチルアラ
ニネート４．１１ｙ（６３，４チ）を得る。薄層クロマ
トグラフィ＝〔螢光シリカゲル板、メタノール（５％）
−クロロフォルム（９５％）（容量による）〕によって
均質。Ｒｆ＝０．８無水エタノール１２５ｒｎ１．中の
２−トリフルオロアセトアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート２．　Ｏｒ　
（０，００３１モル）の溶液および１０％パラジウム付
炭素触媒１．０２を室温および３６ｐ、ｓ、ｉ、の初Ｊ
υ］圧で５％時間水素吸収が完了するまで水素添加する
。触媒を窒素下珪藻土沢過床を通した濾過によって除去
し、次にＦ液を２０〜３０Ｃの温度で減圧濃縮する。残
留物を無水エタノール２５ｔｎｌに再溶解し、７．６Ｎ
工タノール性無水塩化水素溶液２ｍｌの添加によって塩
酸塩に変換し、次に減圧濃縮する。残留物をエタノール
にとかし、次に生成物を沈澱するのに充分な量のエチル
エーテルを加えることによって２回沈澱せしめてエタノ
ール溶剤第１１物として２−トリフルオロアセトアミド
エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−メチルアラニネート地酸塩８（）０〜（６６，６％）
を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、
メタノール（５０％）−クロロフォルム〔５０％〕（容
量による）〕によって均質。

Ｒｆ＝０．８ 分析値：　Ｃ１４Ｎ１７　Ｆ３　Ｎ２０５４（（Ｊ・Ｃ
２Ｈ５０Ｈの計算値：　Ｃ４４，４０，Ｈ５，５９，Ｎ
　６．４７実験値：　Ｃ４４，５５，Ｈ５，２９，Ｎ　
６．７２例６ 乾燥ジメチルフォルムアミド２０ｍ７！中のし−Ｎ−力
九ボペンシルオキシー３−　（３、４−ジフェニルメチ
レンジオキシフェニル）−２−メチルアラニン５．８４
　？　（０，０１５モル）、トリエチルアミン１．５２
Ｓ’（０，０１５モル）およびＮ−（２−クロロエチル
）−ニコチンアミド２．７７　ｆ　（０，０１５モル）
の溶液を、窒素下において９５ｃで２０時間攪拌する。

冷却した反応混合物を氷水２００７！に注加しく４７） 次に生成物ヲｒｈ酸エチル１７５ｍｇづつで３回抽出す
る。合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液］００ｍ
ｅ、水１００　＋＋＋／！で洗滌し、次に乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４１する。濾過後、溶剤を減圧除去して２−ニコチン
アミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３
，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メ
チルアラニネート６．２８１ｉ’（８５％）Ｔｈ得る。

薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノー
ル（２０チ）−ベンゼン（８０チ）（容量による）溶液
〕によって均質。観察したＲｆ＝０．４５ ２−ニコチンアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキ
シー：（−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェ
ニル）−２−メチルアラニンー）１．０ｒ（２，６５９
モル）および酢酸中の無水臭化水素の３０〜３２チ溶液
１゜（４８） ｍｌの混合物全カス発生が完了するまで２０〜２５Ｃで
３０分放置する。均質な溶液ヲ２０〜２５Ｃで減圧濃縮
し、次に残留物をジエチルエーテル５０ｍ７！とともに
３日間攪拌する。

殆んど白色の固体を集め、無水のエーテル５０ｍ１で洗
滌し、次に高真空下（０，１−０，３ｔａｎＨｙ　）　
２０〜２５　Ｃで乾燥して２−ニコチンアミドエチルＩ
、−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルアラニネートジ臭化水素酸塩８００’Ｙｆ７７％）１
得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカ板、等容量
部のｎ−ブタノール、酢酸、１チ水性酸性亜硫酸ナトリ
ウム、ベンゼンおよびアセトンからなる溶液で展開〕に
よる観察Ｒｆ＝０．５分析値：　Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ３０５
　２ＨＢｒ・２Ｈ２０に対する計算値：　Ｃ３８，７９
，Ｈ４，８８，Ｎ　７．５４実験値：　Ｃ３８，７９，
Ｈ４，５６，Ｎ　７．３７例７ Ａ、　α−クロロエチルビバレートの製造塩化亜塩４０
０　ｍｇｋ　０．２〜０．５　ｍｍ圧力下でとかし、次
に窒素下で２５〜３０ｔＺ’に冷却する。塩化ピバロイ
ル４８９（０，４０モル）分とかした塩化亜鉛に加え、
次でアセトアルデヒド１９．２９（０，４４モルｌ（ｒ
加える。できるだけ急速に行なわれるアセトアルデヒド
の添加中、反応混合物を攪拌し、そして次に冷却して反
応の発熱性によるアセトアルデヒドの損失を防止する。

１時間加熱還流した後に、蒸溜によって沸点３２〜３４
　Ｃ／　４　ｍｍのα−クロロエチルピバレート３１６
ｒ（５５チ）を得る。

乾燥ジメ男ルフォルムアミド２５　ｍｌＶ中のし−Ｎ−
カルボペンシルオキシー３−（３，４−ジフェニルメチ
レンジオキシフェニル）−２−メチルアラニン９．Ｏｆ
　（０，０１８モル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン
１．８０　ｆ（、０，０１８モル）次でα−クロロエチ
ルピバレート２．９６Ｆ（０，０１８モル）を加える。

９０〜９５Ｃで２０時間攪拌した後に、反応混合物を水
３５０−に注加し、次に生成物をエチルエーテル１００
　ｙｄで３回抽出する。エーテル抽出液を合し、次に５
％水酸化ナトリウム溶液５０ｍ１．水５０−で洗滌し、
次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、溶
剤全減圧除去して粗製のα−ピバロイルオキシエチルＬ
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニ
ルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネー
ト７．９２（６８，９％）を得る。

無水エタノール１４０−および８Ｎエタノール性無水塩
化水素溶液１１−中のα−ピバロイルオキシエチルＬ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニル
メチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート
７．８　ｆの溶液を１１％パラジウム付炭素触媒３．７
７台・使用して２（）〜２５ｔＴおよび３５ｐ、　ｓ、
　ｉ、の初期圧で１９時間水素吸収が止むまで水素添加
する。濾過によって触媒を除去した後に、エタノールを
減圧下で除去する。残留物をベンゼン８０−と共に一夜
攪拌する。

ベンゼンを傾瀉分離し、ヘキサン８０ゴで置換し、攪拌
し次にヘキサンを傾瀉分離する。

残留物を酢酸エチル３００　ｍｌにとかし、固体の炭酸
ナトリウム５２お」：び飽和炭酸ナトリウム溶液５　ｍ
ｌの混合物と共に簡単に攪拌し、次に無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。

濾過後に、９．６Ｎ工タノール性無水塩化水素３ｍ１ｆ
：加え、次に溶液全減圧濃縮乾個する。

６５ｔＺ’おＪ：び０．２　ｒｒｉｍ圧力で更に乾燥し
てα−ピバロイルオキシエチルエステル塩酸塩２、１６
　Ｆ　（４７，２チｌｆ：得る。

分析値：　Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ６・セに対する泪算値：　
Ｃ５４，３２，Ｈ６，９７，Ｎ　３．７３実験値：　Ｃ
５４，４７，Ｈ７，３６，Ｎ　３．３９例８ 窒素雰囲気下において、ＯＣに保持された２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液２０ｍ１中のＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニンセスキ水化物３．
　Ｏｆ　（０，０１２６モル）の攪拌溶液に、ジエチル
エーテル１０ｍｅ中の塩化カルボベンジルオキシ３−の
溶液を加える。ＯＣで１時間攪拌し、次で２５Ｃで１時
間攪拌した後に、反応混合物をジエチルエーテル５０−
で抽出する。水性部分を６Ｎ塩酸溶液で酸性にしてｐＨ
３〜４となし、次に粗生成物を酢酸エチル１００７で抽
出し、次に水２５−で３回洗滌する。無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして濾過した後、溶剤を減圧下で除
去して粘稠な油としてＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニン１．５ｆ（３４，５チ）を得る。

アセトン６０　ｔｎｅおよび水４　ｍｅ中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−メチルアラニン２、１　？　（６，１ミリ
モル）、クロロメチルピバレート０．９３Ｆ（６，２ミ
リモル）、重炭酸カリウム０．６３ｆ（６，３ミリモル
）および沃化カリウムｎ、　１５　ｆの混合物を窒素下
で１８時間還流攪拌する。減圧濃縮後に、水５０−を加
え次に望ましいエステルのＮ−カルボベンジルオキシ誘
導体をジエチルエーテル５０ゴずつで３回抽出する。エ
ーテル抽出液を水５０ｍ１で洗滌し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し次に減圧濃縮する。油状残留物を無水
エタノール１００　ｍｅおよび９．６Ｎエタノール性無
水塩化水素溶液４−にとかし、次に１０チパラジウム付
炭素触媒１２を使用して３９ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧で２
４時間水素添加する。

ｐ過によって触媒を除去した後に、Ｆ液を減圧濃縮する
。残留物を水５ｒｎｌにとかし、飽和炭酸ナトリウム溶
液で塩基性にしてｐ１１８となし、次に不溶性生成物を
酢酸エチル２５−に抽出する。無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し次に耐過した後に、９．６Ｎエタノール性の
無水塩化水素溶液１−を加え、次に溶液を減圧濃縮して
ピバロイルオキシメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩の塩酸塩
０．５０９（２２，６％　）を得る。薄層クロマトグラ
フィー〔螢光シリカゲル板、ｎ−ブタノール：酢酸：水
の５：２：３（容量）調合物で展開〕によるＲｆ＝０．
８６ 分析値’　Ｃ＋　ａ　Ｈ２５ＮＯ６・石に対する計算値
：　Ｃ５３，１１Ｊｊ　６．６９．Ｎ　３．８７実験値
：　Ｃ５３，７６、Ｈ６，６４，Ｎ　３．６９例９ （５５） Ａ、１．２−エチレンビスＬ−Ｎ−カルボ造 ジメチルフォルムアミド２〇−中のＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メチルアラニン７、８　ｆ　（０，０２３モル）、
１．２−ジブロモエタン１．８８ｆ（０，０１モル）お
よびトリエチルアミン２ｉｒ（０，０２１モル）の溶液
を８５〜９（）Ｃで１（）時間加熱し、次に水２００ｍ
１に注加する。閉塞したビスエステルを酢酸エチル１０
０　ｍｅずつで３回抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム
溶液１００ｍ７！および飽和塩化ナトリウム溶液１００
−で洗滌する。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して３０〜４０Ｄで減圧濃縮した後に、１．２−エチレ
ンビスＬ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラネート５．
３ｒ（７４％）を得る。

（５６） Ｂ、１．２−エチレンビスＬ−：３−（３゜メタノール
（２５チ）−酢酸エチル（７５チ）（容量による）混合
物１２〇−中の１゜２−エチレンビスＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチルアラニネート５．０ｆ（６，９８ミリモル
）の溶液を、１０チパラジウム付炭素触媒２りを使用し
て３５ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧で水素吸収が完了する壕で
水素添加する。ｐ過によって触媒を除去した後に、溶剤
を減圧除去する。残留物をエタノール（１０％）−酢酸
エチル（９０％）（容量による）混合物にとかし、飽和
炭酸ナトリウム溶液５ゴおよび固体の炭酸ナトリウム５
ｆと共に攪拌する。無水の硫酸マグネシウムを加え、混
合物を沖過し次にＦ液１９６Ｎエタノール性の無水塩化
水素溶液１　ｍｌで酸性にする。溶剤を２０〜３０Ｃで
減圧除去して酢酸エチル溶剤和物として１２−エチレン
ビスＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メチルアラニネートジ地酸塩を得る。

分析値：　Ｃ２２Ｔｌ２８　Ｎ２０８　・２ＨＣｅ・２
ｃ４　Ｈ８０２に対する 泪貌ｆ直：　Ｃ５１，６５，Ｈ６，６５，Ｎ　４．０７
実験値：　Ｃ５０，９］　、Ｈ６，６９，Ｎ　４．２７
゜例１０ Ａ、１．３−プロピレンビスＬ−Ｎ−カル製造 ジメチルフォルムアミド２０７中のＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メチルアラニネート７．８ｆ（０，０２３モル）、
トリエチルアミン２．１　？　（０，１）　２　（１モ
ル）および１．３−ジプロモプロパン２．０２　ｆ　（
０，０１０モル）の溶液を窒素下において９５Ｃで１５
時間加熱１−次に水２（）０−に注加する。生成物を酢
酸エチルＬＯＯｍｌずつで３回抽出し、次に稀重炭酸ナ
トリウム溶液（５％）５０ｍ１１水５０ｍ１．次に塩化
ナトリウムの飽和溶液５０　ｍｌで洗滌する。無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した後、１
．３−プロピレンビス■ｒＮ−カルボ°ペンシルオキシ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２’−メチ
ルアラニネート５．４　ｆ　（７３，８％）を得る。

エタノール（２５％）−酢酸エチル（７５％）（容量に
よる）１００ｒｎｌ中の１，３−プロピレンビスＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−メチルアラニネート５．４　ｆ　（７
，３９ミリモル）の溶液を１０係パラジウム付炭素触媒
２、５　ｒ　ｆｆ：使用して３５ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧
セ２５Ｃで水素吸収が止むまで水素添加する。濾過によ
って触媒を除去１〜だ後に、溶剤を減圧除去する。残留
物をメタノール（１０％）−酢酸エチル（９０％）（容
量による）にとがし、飽和炭酸ナトリウム溶液５　ｍｅ
および固体炭酸ナトリウム５９と共に攪拌する。無水硫
酸ナトリウム５ｙを加え、混合物を濾過し次にＦ液を９
．６　Ｎエタノール性無水塩化水素溶液１ｍｌで酸性に
する。溶液を減圧濃縮して約５０〜６０　ｍｅとなし２
、次に不溶性ゴムがら傾瀉分離する。このゴム状物を酢
酸エチル２５−と共に攪拌１．、濾過し次に乾燥して酢
酸エチル溶剤和物として１．３−プロピレンビスＬ−３
−（３，４−ジヒドロ主シフェニルンー２−メチルアラ
ニネートジ塩酸塩１．７４　ｆ（３３％）を得る。薄層
クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、等容量部のｎ
−ブタノール、アセトン、酢酸、水およびベンゼンから
なる溶液で展開〕゛にょってＲｆ＝０．５６例１１ パンの製造　　− 無水の塩化水素をＮ−プロペニルザクシンイミド１０ノ
（０，０７２モル）および塩化第二錫１，０４２の混合
物に６時間導入する。溶液を室温で１０日放置する。３
日および４日後に溶液を再び塩化水素カスで飽和させる
。

溶剤を３０〜４０Ｃで減圧除去して黄色の油として１−
グロロー■−サクシンイミドプロパンを得る。

ジメチルフォルムアミド２０ｍ１中のし−Ｎ−カルボ゛
ベンジルオ午シー３−（３，４−ジフェニルメチレンジ
オキシフェニル）−３−メチルアラニン１０．２　？　
（０，０２０モル）、トリエチルアミン２．１　ｒ　（
０，０２１モル）および１−クロロ−１−サクシンイミ
ドプロパン３．５１　？　（０，０２０モル〕の溶液を
９０Ｃで１０時間加熱し次に水２００ｒｎＩ！に注加す
る。

生成物をエチルエーテル１００ｍ１．ずつで３回抽出し
、次［５％水酸化ナトリウム５０−１水５０−および塩
化ナトリ゛ウムの飽和溶液５０ｍ７！で洗滌する。無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した後に、
溶剤を減圧除去してα−サクシンイミドプロビルＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−’（３，４−ジフェニル
メチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート
８．６ｒ（６８％）を得る。薄層クロマトグラフィー〔
螢光シリカゲル板、クロロフォルムで展開）、Ｒｆ＝０
．２エタノール（２５チ）−酢酸エチル（７５％）（容
量による）溶液１２０　ｍｅ中のα−サクシンイミドプ
ロビルＴ、　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチ
ルアラニネ−ト８．６Ｓ’（０，０１４モル）の溶液を
１０係パラジウム付炭素触媒４グを使用して４０ｐ、　
ｓ、　ｉ、の初期圧で１８時間水素吸収が止むまで水素
添加する。濾過によって触媒を除去した後に、溶剤を３
０〜４０Ｃで減圧除去する。

残留物をエタノール（１０％）−酢酸エチル（９０％）
（容量による）にとかし、次に飽和炭酸ナトリウム溶液
５１ｎＩ！および過剰の固体の炭酸ナトリウムと共に２
分攪拌する。無水の硫酸マグネシウム１０ｆ’（ｉ７加
え、混合物を濾過し次にｐ液を９．６　Ｎエタノール性
塩化水素溶液２１ｎｌで酸性にする。溶液を減圧濃縮乾
個し、酢酸エチル１００ｍ１を加え、次に混合物を再び
減圧濃縮乾個する。酢酸エチル１００ｒｎｌを加え、次
に２５Ｃで１時間攪拌した後に、生成物’ｔ濾過によっ
て除去し、次に減圧下で乾燥してエタノール溶剤和物と
してα−サクシンイミドプロピルＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩
３．０ｆ（５１，０％）を得る。薄層り（６３） ロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（３
０チ）−ベンゼン（７０チ）で展開〕、Ｒｆ＝０．６３ 分析値：　Ｃ，７１１２２Ｎ２０６・Ｈα・Ｃ２Ｈ５０
Ｈに対する 泪算値：　Ｃ５２，７１，Ｈ６，７５，Ｎ　６．４７実
験値：　Ｃ５３，６２，Ｈ６，５１，Ｎ　６．３’２例
１２ 九　Ｎ−クロロメチルゲルタールイミドの製造 塩化チオニルｓ、　３　ｓ　ｙ　（０，ｏ　７０モル）
を徐々にベンゼン５０　ｍｅ中のＮ−ヒドロキシメチル
ゲルタールイミド９．　Ｏｙ　（０，ｏ　６３モル）の
溶液に４０Ｃで加える。添加完了後に、溶液全還流下で
１．５時間、次に室温で１．５時間攪拌する。ベンゼン
を３（）〜４０Ｃで減圧下で除去し、次に残留物を蒸留
して沸点９７〜１００Ｃ１０，１ｍｍのＮ−クロロメチ
ルゲルタールイミド５．’４？（５３係）を得る。

Ｂ、ゲルタールイミドメチルＬ−Ｎ−カル（６４） ボヘンジルオキシ−３−（３，４−ジフエニジメチルフ
ォルムアミド２０−中のＬ　−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニ
ル）−２−メチルアラニネート１０．２　ｆ　（０，０
２０モル）、トリエチルアミン２．０２　Ｆ　（０，０
２０モル）およびＮ−クロロメチルゲルタールイミド３
、２３９　（０，０２０モル）の溶液を７０Ｃで５時間
それから２０〜３０Ｃで５時間攪拌し、次に水２００　
ｍｌに江別する。生成物を酢酸エチル１００Ｔｎ！、ず
つで３回抽出し、５チ水酸化ナトリウム溶液５０ｍ７！
、水５０−および飽和塩化ナトリウム溶液５０−で洗滌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。耐過後
に、溶剤を減圧除去してゲルタールイミドメチルＬ−Ｎ
−カルポベニノジルオキシ−３−（３，４−ジフェニル
メチレンジオキシ）−２−メチルアラニネート１２．１
４（９５％）を得る。薄層クロマトグラフィー（螢光シ
リカゲル板、クロロフォルムで展開）、 Ｒｆ＝０．１４ 無水エタノール（２５％）−酢酸エチル（７５チ）（容
量による）１３〇−中のゲルタールイミドメチルＬＬＮ
−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメ
チレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート１
２　ｒ　（０，０１８９モル）の溶液をｌＯチパラジウ
ム付炭素触媒５９’ｉ使用して２０〜２５Ｃ，１′、−
Ｊ：び４０　ｐ、ｓ、　ｉ、の初期圧で１８時間水素吸
収が市む１で水素添加する。濾過によって触媒を除去し
、そして減圧濃縮乾個した後に、残留物を無水エタノー
ル（１０％）−酢酸エチル（９（）％）溶液２００　ｍ
ｌにとかし、そして飽和炭酸ナトリウム溶液５−および
過剰の固体の炭酸ナトリウムと共に２分攪拌する。無水
の硫酸マグネシウム１０　ｒ　ｉ加え、そして数分後に
耐過によって除去する。溶剤を減圧除去し、残留物をヘ
キサン２５−それから酢酸エチル２５ｍ１で洗滌し、次
に減圧下で乾燥する。残留物全前述したように炭酸ナト
リウムで再処理してα−メチル−３，４−ジヒドロキシ
フェニルアラニンを除去し、そして９．６　Ｎエタノー
ル性無水塩化水素３　ｍｌで塩酸塩に弯換して酢酸エチ
ル溶剤和物としてゲルタールイミドメチルＬ−３−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩ａ、ｏｒ（３６％）を得る。薄層クロマトグラ
フィー〔螢光シリカゲル板、メタノール（３０％）−ベ
ンゼン（７０チ）（容量による）で展開〕によって均質
、Ｒｆ＝０．５６ 分析値：Ｃ１６Ｈ２ｏＮ２０６・Ｈα・％Ｃ４Ｈ８０２
に対する 計算値：　Ｃ５１，９９，Ｈ６，２０，Ｎ　６．３Ｂ実
験値：　Ｃ５２，１５，Ｈ６，４５，Ｎ　６．５３例１
３ ジメチルフォルムアミド１５＋＋＋／中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレン
ジオキシフェニル）−２−メチルアラニン７．６５ｆ（
０，０１５モル）、トリエチルアミン１．５ｙ（０，０
１５モル）お工びＮ−クロロメチルサッカリン３．Ｏｖ
（０，０１５モル）の溶液を７５〜ｓｏｃで１７時間加
熱し、次に水１５０ｍ１に江別する。

生成物を酢酸エチル１０’Ｏｍ７！ずつで３回抽出し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍ１．水５０ｍ／および
飽和塩化ナトリウム溶液５９−で洗滌し、次に無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥する。沖過後に、溶剤を減圧除
去して２−　（Ｔ、　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３
−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−
２−メチルアラニルオキシメチル〕−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
９．：Ｍ（１００％ｌｆ：得る。薄層クロマトグラフィ
ー〔螢光シリカゲル板、クロロフォルムで展開〕、Ｒｆ
＝０．３２ ジフェニル）−２−メチルアラニルオキシメ（２Ｈ）−
オン−１，１−ジオキシド塩酸塩の製造 無水エタノール１００　ｍｌおよび８Ｎエタノール性無
水塩化水素溶液５−中の２−（Ｌ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３，，４−ジフェニルメチレンジオキシ
フェニル）−２−メチルアラニルオキシメチル）−１，
２−ベンズイソチアゾール−３（２１（１−オン−１，
１−ジオキシド３．　Ｏｆ　（０，００４３モル）の溶
液を１０％パラジウム付炭素触媒１．５ｙを使用して２
０〜２５Ｃおよび３５ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧で２０時間
水素吸収が止むまで水素添加する。ｐ過によって触媒を
除去し、そして減圧濃縮乾個した後に、残留物を酢酸エ
チル５０ｍ７！と共に１時間攪拌し、次に酢酸エチルを
傾瀉分離する。残留１勿をエタノール（２０チ）−酢酸
エチル（８０％）（容量による）にとかし、次に飽和炭
酸ナトリウム溶液１０ｍ１および過剰の固体炭素ナトリ
ウムと共に攪拌する。無水の硫酸マグネシウム１０２を
加え、そして数分後に涙過によって除去し、次にｐ液を
９．６Ｎ−エタノール性無水塩化水素婢液１　ｍｅで酸
性にする。溶剤を減圧除去して酢酸エチル溶剤和物とし
て２−（Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メチルアラニルオキシメチル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３（２Ｉ（）−オン−１゜１−ジオキシ
ド塩酸塩０．２９　（１０，０％　）を得る。薄層クロ
マトグラフィー〔螢光シリカゲル板、等容量部のベンゼ
ン、水、酢酸、ｎ−ブタノールおよびアセトンからなる
溶剤で展開〕、Ｒｆ二〇、７４ 分析値：　Ｃｌ８Ｈ１８Ｎ２０゜Ｓ−Ｈα・％Ｃ４Ｈ，
０２に対する 計算値：　Ｃ４９，０８，Ｈ４，５５，Ｎ　６．０３実
験値二Ｃ４９，２７，Ｈ４，７６、Ｎ　５．６５例１４ メチルオキシー３−（３，４−ジヒドロキシジメチルフ
ォルムアミド２ｏ−中のＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル
アラニン７．８グ（０，０２２６モル）、トリエチルア
ミン４．２ｆ（０，０４２モル）および１−メチル−２
−クロロメチルイミダソール３．３４　ｔ（０，０２５
６モル）の溶液ｆニア０〜７５ｃに１０時間加熱し、次
に水２００−に社訓する。

生成物を酢酸エチル１００−ずつで３回抽出（７１） し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０−１飽和塩化ナトリ
ウム溶液５０７！で洗滌し、次に減圧濃縮して１−メチ
ル−２−（Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニルオキ
シメチルクーイミダソール２．２２（２２％）を得る。

薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノー
ル（１５％）−クロロフォルム（８５％）（容量にＪ二
る）で展開〕により均質、Ｒｆ−０，６６ 製造 無水エタノール１００ｍ１中の１−メチル−２−（【、
　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−〔３，４−ジヒド
ロキシフェニル１−２−メチルアラニルオキシメチル〕
−イミダゾール２．１Ｆ（４，７８ミリモル）の溶液を
、１ｏチパラジウム伺炭素触媒１２を使用して３５（７
２） ｐ、　ｓ、　ｉ、の初期圧で４時間水素添加する。耐過
によって触媒を除去し、そして減圧濃縮して５０ｍ１に
した後に、９６Ｎエタノール性無水塩化水素２７！ヲ加
え、次に溶剤の残りを減圧除去する。残留物をエタ、ノ
ール（２０％）−酢酸エチル（８０％）２００ｒｉ、飽
和炭酸ナトリウム溶液１０ｔｎｌおよび過剰の固体の炭
酸ナトリウムと共に攪拌する。無水の硫酸マグネシウム
１０ｆ’ｌｉ７加え、次に数分後にｐ過によって除去す
る。′Ｐ液ｉ　９．６　Ｎエタノール性無水塩化水素溶
液１　ｍｌで酸性にする。溶剤を減圧除去して酢酸エチ
ル溶剤和物としてＬ−１−メチル−２−Ｃ２−（３，４
−ジヒドロキシベンジル）−アラニルオキシメチル〕−
イミダゾールジ塩酸塩三水化物０．２９　（８，５％）
を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、
等容量部のｎ−ブタノール、酢酸、水、ベンゼンおよび
アセトンからなる溶液で展開〕、Ｒｆ＝０．３ 分析値：　（−＋ａＨ＋ｓ　Ｎ３０４・２ＨＣ１，・２
Ｈ２０・３ＡＣ４Ｈｇ　０２に対する 泪η値：　Ｃ４４，５５，Ｈ６，３４，Ｎ　９．１７実
験値：　Ｃ４４，６２，Ｈ６，８４，Ｎ　８．９５例１
５ 還流下において、１−メチル−３−ヒドロキシメチルヒ
ダントイン２５Ｆ（０，１７３モル）およびベンゼン１
６０　ｍｌのよく攪拌せる混合物に塩化チオニル３０　
ｍｅを２０分にわたって徐々に加える。還流下で２時間
攪拌した後に、反応混合物を減圧濃縮乾個し、ベンゼン
７０ｍｅｆ：加え、次に溶液を再び濃縮乾個する。ベン
ゼン７　（ｌ　ｍｌ、　’Ｉｔ：もってこの方法を１回
以上反復した後に、残留物を四塩化炭素１００ｍｅずつ
で３回抽出する。溶剤を減圧除去して１−メチル−３−
クロロメチルヒダントイン１５．７２（５５，７％　）
　’ｅ得る。

チレンジオキシフェニル）−２−メチルアラジメチルフ
ォルムアミド２３−中のＬ−Ｎ−カルボヘンシルオキシ
−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル
）−２−メチルアラニン１０．２ｆ（０，０２０モル）
、トリエチルアミン２．１ｙ　（０，０２１モル）およ
び１−メチル−３−クロロメチルヒダントイン３．２５
　ｒ　（０，０２０モル）の溶液を７（）Ｃで１８時間
加熱し、次に水２３０ｆｎｌに注加する。生成物を酢酸
エチル１０ｏｔｎｌずつで３回抽出し、種水酸化ナトリ
ウム溶液（５％）５０ｍ／、水５０−および飽和塩化ナ
トリウム溶液５０ｍＪで洗滌し、次に無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を減圧で除去して１
−メチル−，３−（Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３
−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−
２−メチルアラニルオキシメチルクーヒダントイン１１
．７７（９２％）を得る。

（７５〕 Ｃ，Ｌ−１−メチル−３−１ｍ２−（３，４無水工タノ
ール１４０ｍ７！および１０チパラジウムセ１炭素触媒
２２中の１−メチル−３−（Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオ
キシ−３−（３゜４−ジフェニルメチレンジオキシフェ
ニル）−２−メチルアラニルオキシメチルクーヒダント
イン４．　ＯＳ’　（６，３ミリモル）の溶液を、３６
ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧で２（）時間水素添加する。

濾過によって触媒を除去し、そして減圧濃縮乾個した後
に、残留物をヘキサン１００ｔｎｌで洗滌する。ヘキサ
ン不溶性物質をメタノール（１０％）−酢酸エチル（９
０チ）１５０−にとかし、次に飽和炭酸ナトリウム溶液
５−および過剰の炭酸ナトリウムと共に攪拌し、それか
ら無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、Ｆ液
を９．６Ｎエタノール性無水塩化水素２−で酸性にし、
次に減圧濃縮乾個する。残留物を酢酸エチル８０７！と
共に３時（７６） 間攪拌し、耐過し次に減圧下で乾燥して酢酸エチル溶剤
和物としてＬ　−１−メチル−３−［２−（３，４−ジ
ヒドロキシベンジル）−アラニルオキシメチル〕−ヒダ
ントイン塩酸塩水化物０．５Ｏｒ（１８％）を得る。

分析値：　Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３０６・ＨＱ！・Ｈ２０・３
ＡＣ４ＨｓＯ２に対する 計算値：　Ｃ４６，８４，Ｈ６，０１，Ｎ　９．６４実
験値：　Ｃ４６，２８，Ｈ６，０９Ｎ　９．０６例１６ ラニネートの製造 ジメチルフォルムアミド１５−中のＬ−Ｎ−カルポベン
メチオキシー３７（３，４−ジフェニルメカレンジオキ
シフェニル）−２−メチルアラニン４．５　ｆ　（０，
００８８モル）、トリエチルアミン０．９Ｏｒ（０，０
０９モル）および２−ブロモエチルフェニルエーテル１
．８１ｆ（０，００９モル）の溶液ケア０〜７５Ｃで２
４時間加熱し、冷却し次に水１５０ｍｅに注加する。生
成物をエチルエーテル１００ｍｅずつで３回抽出し、５
チ水酸化ナトリウム溶液５０　ｍｅ　、水５０ｔｎｅお
よび飽和塩化ナトリウム溶液５０　ｒｎｅで洗滌−し、
次に無水の硫酸マグネシウム」二で乾燥する。耐過後、
溶剤を減圧除去して２−フェノキシエチルＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレン
ジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート４．８　
ｒ　（８６，５チ）を得る。

薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、クロロフ
ォルムで展開〕によって均質、Ｒｆ＝０．９１ 無水エタノール１２０　ｍｅ中の２−フェノキシエチル
Ｌ　−Ｎ−カルボペンシルオキシ−３−（３，，４−ジ
フェニルメチレンジオキシフ工二ル）−２−メチルアウ
ニネート４．フグ（７，５ミリモル）の溶液を、１０チ
パラジウム伺炭素触媒１．７２を使用して２０ｐ、ｓ、
ｉ、の初期圧で２０時間水素添加する。触媒ｆｆｉ濾過
した後に、溶剤を減圧除去し次に残留物をシリカゲル７
５２０カラム上でクロマトグラフィー処理する。メタノ
ール（５％）−ベンゼン（９５％）混合物４−００　ｍ
ｅで溶離して融点３５〜４２Ｃのエステル塩基１．４２
ｆ（５８％）ケ得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シ
リカゲル板、メタノール（３０％）−ベンゼン（７０％
）で展開〕によって均質、Ｒｆ＝０．５２゜塩基をクロ
ロフォルム（５０係）−メタノール（５０％）混合物２
５−にとかし、そして９．６Ｎエタノール性無水塩化水
素溶液２−で酸性にすることによって塩酸塩に変換する
。溶剤を減圧下で除去して２−フェノキシエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−アラニネート塩
酸塩ヘミ水化物を得る。

（７９） 分析値：　Ｃ１ｓ　Ｈ２１ＮＯ５・Ｉ【α・％Ｈ２０に
対する計初値：　Ｃ５７，３７，Ｈ６，１５，Ｎ　３．
７２実験値：　Ｃ５７，１７，Ｈ６，１６，Ｎ　３．４
１例１７ ジメチルフォルムアミド１５ｍ１中のＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオ
キシフェニル）−２−メチルアラニン４，５９（８，８
ミリモル）、トリエチルアミン０．９０ｆ（９ミリモル
）およびＮ−（２−ブロモエチル）−サクシンイミド１
．８５ｆ（９，３ミリモル）の溶液を９５ｔ？で１９時
間加熱し、冷却し次に水１５０−に江別する。生成物を
エチルエーテル１００＋＋＋ｌずつで３回抽出し、５チ
水酸化ナトリウム溶液５０−１水Ｅｉ（１ｍｅおよび飽
和塩化ナトリウム溶液５０ｍ１で洗滌し、次に無水の硫
酸マグ（８０） ネシウム上で乾燥する。ｐ過後、溶剤全減圧除去して２
−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル
）−２−メチルアラニネート４．８Ｆ（８６％）を得る
。

薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、クロロフ
ォルムで展開〕によって均質、Ｒｆ＝０．２７ メタノール７５ｍ７！、エタノール７５ｍ１および７６
Ｎエタノール性無水塩化水素溶液３−中の２−サクシン
イミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３
，，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−
メチルアラニネート２．５　ｆ　（３，９４ミリモル〕
の懸濁液を１０チパラジウム付炭素触媒１．、．２　ｒ
　ｉ使用して２０　ｐ、　ｓ、　ｉ、の初期圧で２０時
間水素添加する。濾過によって触媒を除去した後に、溶
剤を減圧下で除去し、次に残留物をベンゼン２５ｍｅそ
扛から酢酸エチル２５−と共に攪拌する。不溶性物質を
エタノール（１０％）−酢酸エチル（９０％）ｌｏｏｔ
ｎｌ、飽和炭酸ナトリウム溶液５　ｍｅおよび固体の炭
酸ナトリウム５２で処理する。有機抽出液を無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮する。９
．６Ｎエタノール性無水塩化水素溶液１−を加える。減
圧下ですべての溶剤を除去した後、２−サクシンイミド
エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル］−２
−メチルアラニネート塩酸塩ヘミ水化物０．５ｒ　（３
３％１を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲ
ル板、メタノール（３０％）−ベンゼン（７０％）で展
開〕によって均質、Ｒｆ＝０．４ 分析値：　Ｃｌ６Ｈ２０Ｎ２０６　・Ｈα・％Ｈ２０に
対する泪算値：　Ｃ５０，３３，Ｈ’５．５４．Ｎ　７
．’３４実験値：Ｃ５０，８９，Ｈ５，６５，Ｎ　７．
２２例１８ ジメチルフォルムアミド３５ゴ中のＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキ
シフェニル）−２−メチルアラニン１０．１８　ｔ　（
０，０２０モル）、トリエチルアミン２．１２１　（０
，０２１モル）および１．２−ジクロロエタン０．９９
　？（０，０１０モル］の溶液ケ、窒素下において１０
５〜１１０Ｃで２８時間加熱し、次に氷水４００−に江
別する。生成物をエチルエーテル８００ｔｄに抽出し、
５俤水酸化ナトリウム溶液１００ｔｄ、水Ｌ　００　ｍ
ｌで洗滌し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し次に減圧濃縮する。残留物をシリカゲル８００２上
でクロマトグラフィー処理し、次に１゜２−エチレンビ
ス（Ｌ−Ｎ−カルボベンジル（８３） オキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフ
ェニル）−２−メチルアラニネート２．２！Ｍ（２１，
５チ）をクロロフォルムで溶離する。

無水エタノール１００　ｍｅ中の１．２−エチレンビス
（ｂ−Ｎ−カルボペンシルオキシ−３−（３，４−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニ
ネート〕２．２５ｆ（２，２ミリモル）の溶液全１０チ
パラジウム付炭素触媒１．２２を使用して３０ｐ、　ｓ
、　ｔ、の初期圧で２８時間水素吸収が完了するまで水
素添加する。濾過によって触媒を除去した後に、溶剤を
減圧下で除去する。残留物をエタノール（１０１）−酢
酸エチル（９０％３１００ｍｇ、飽和炭酸ナトリウム溶
（８４） 液２−および固体の炭酸ナトリウム３ｆと共に１５分攪
拌し、次［Ｆ遇する。ｐ液を無水の硫酸マグ卒シウム上
で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理し、次にメタノール（３
０％）−ベンゼン（７０％）で溶離して生成物２２０■
を得る。この生成物をエタノール１〇−中において蓚酸
５００Ｉｖで処理し、そしてエチルエーテルで沈澱する
ことによって蓚酸塩に変換する。エチルエーテルの添加
によってエタノールｌＯ−から１回以上沈澱した後に、
ＬＩ　Ｌ−２−（２−（３，４−ジフェニルメチレンジ
オキシベンジル）−アラニルオキシシーエチル２−（３
，４−ジヒドロキシベンジル）−アラニネートビスハイ
ドロジンオキザレート２４６ｍｇ（１４％）を得る。

分析値：　Ｃａｓ　Ｈａａ　Ｎ２０８　・２Ｃ２Ｈ２Ｏ
，［対する計算値：　Ｃ５９，０８，Ｈ５，０８，Ｎ　
３．５３実験値：　Ｃ５９，１５，Ｈ５，１８，Ｎ　３
．５５例１９ ジメチルフォルムアミド３〇−中のＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキ
シフェニル）−２−メチルアラニネーｔ−１０，１８９
（０，０２０モル）、トリエチルアミン２．１２　ｆ　
（０，０２１モル）およびＮ−（２−ブロモエチル）フ
タルイミド５．０８　ｔ　（０，０２０モル）の溶液を
窒素下において１０５〜１１０Ｃで一夜攪拌し、次に氷
水６　（Ｌ　Ｏｍｅに江別する。生成物をエチルエーテ
ル１００　ｍｅずつで３回抽出し、次に水５００　ｍｌ
で洗滌する。エーテル抽出液を無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮してゴム状固体な得る
。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、次にクロ
ロフォルムで溶離して２−フタルイミドエチルＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチ
レンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネートを得
る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、クロ
ロフォルムで展開〕、Ｒｆ、＝０．５３酢酸エチル１２
５−中の２−フタルイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシ
フェニル）−２−メチルアラニネート１０．８８　ｆ（
０，０１５９モル〕の溶液を、１０チパラジウム付炭素
触媒６ｆｆｆ：使用して３１ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧で５
時間水素吸収が止むまで水素添加する。耐過によって触
媒全除去し、そして溶剤を減圧除去した後に、残留物を
５．１５　Ｎエタノール性無水塩化水素溶液４ｍを含有
する無水エタノール１５０−にとかし、次にパラジウム
付炭素触媒４３Ｆを使用して２７〜３８ｐ、　ｓ、　ｉ
、で５１−１水素添加する。更に、１０チパラジウム刊
炭素触媒４３１をこの時間中に加える。濾過によって触
媒を除去し、そして減圧濃縮した後、残留物を石油エー
テル１００ｍｅで洗滌し次にエタノールにとかす。それ
をエチルエーテルの添加によってエタノールから３回沈
澱させる。生成物全減圧下で乾燥して融点１３８．０〜
１４０、ＯＣ（分解）の２−フタルイミドエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩２．８０　ｆ　（４１，８チ）を得る。

薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノー
ル（５０％）−ベンゼン（５０ｃＩｂ）で展開〕に１っ
て均質、Ｒｆ＝０．６１ 分析値：　Ｃ２１１１１２０Ｎ２０ｇ　・ＨＣｌ　に対
する泪ηｆ直：　Ｃ５７，０７、）ｆ　５．０３　、Ｎ
６．６５　、α８．４２実験値：　Ｃ５６，３１、Ｉ（
５，６２，Ｎ６．４Ｂ、α８．７５例２０ メチレンジオキシフェニル）−２−メチルアジメチルフ
ォルムアミド３〇−中のＬ　−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェニ
ル）−２−メチルアラニン１０．０り（０，０１９６モ
ル］、トリエチルアミン２．３９　ｙ　（０，０２ａ　
５モル）および２−クロロエチルアセテ−）　２．４０
グ（０，０１９６−ＥＪＬ）１７）溶液を窒素下１ｉｏ
ｃで２０時間攪拌し、次に氷水５００−に江別する。生
成物をエチルエーテル２００−ずつで４回抽出し、抽出
液を合し次に水２００７！、５ｆ）水酸化ナトリウム溶
液２００　ｍ１次に水２００−で洗滌する。無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして濾過した後に、溶剤を減
圧除去する。残留物ケシリカゲル７００ｖ上でクロマト
グラフィー処理する。メタノール（５チ）−クロロフォ
ルム（９５％）で溶離して２−アセトキシエチルＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメ
チレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート５
．６０ｒ（４８チ）を得る。

無水エタノール１００　ｍｅ中の２−アセトキシエチル
Ｌ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル］−２−メチルアラニ
ネート５．６　Ｏｆ（０，００９４モル）の溶液を、１
０チパラジウム付炭素触媒２．８２を使用して３７ｐ、
ｇ、ｉ。

の初期圧で２４時間水素吸収が完了するまで水素添加す
る。濾過によって触媒を除去し、そして溶剤を減圧除去
した後に、残留物を石油エーテル１００　ｍｌで洗滌し
、次にエタノール（１０チ）−酢酸エチル（９０％］（
容量による３　１２４　ｍｅにとかす。炭□酸ナトリウ
ム６．２ｆお」：び飽和炭酸ナトリウム溶液４−を加え
、そして２（１分攪拌する。混合物を濾過し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ｐ過し次に減圧濃縮する。

残留物をシリカゲル上でクロットゲラフィー処理し、メ
タノール（２０％）−ベンゼン（８０チ）（容量による
）で溶離する。酢酸エチルに溶解し、次にシクロヘキサ
ンを加えて沈澱させることによって再結晶ケ行なって融
点１１４〜１１８Ｃ（分解）の２−アセトキシエチルＬ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル
アラニンー）１．０１４（３６チ）を得る。

分析値：　Ｃｌ４ＨＩ９　ＮＯｓ　Ｋ対する計算値：　
Ｃ５６，５５，Ｈ６，４４，Ｎ　４．７１実験値：　Ｃ
５６，６４，Ｈ６，６３，Ｎ　４．３３例２１ ジメチルフォルムアミド２〇−中のＩ、−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオ
キシフェニル）−２−（９１） メチルアラニン１．０．　Ｏｆ　（０，０１９６モル）
、トリエチルアミン２．１　］、　？　（０，０２１モ
ル）およびＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド３
．６４　ｆ　（０，０１９６モル）の溶液を、窒素で１
１０１Ｔで２（）時間攪拌し次に氷水４００　ｍｌに江
別する。沈澱を濾過によって除去し、水１００　ｍｌ！
で洗滌し次にエチルエーテル２００　ｍｌにとかす。こ
のエーテル溶液を５チ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｅ、
水５０ｒｎＩ！で洗滌１〜次に無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥する。乾燥剤ｋＦ去し、次にＰ液ケ減圧濃縮１
ッて２−ベンズアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオ
キシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシフェ
ニル）−２−メチルアラニネート１’１．２１ｆ（８７
チ）ケ得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル
板、メタノール（５チ）−クロロフォルム（９５チ）　
（容置にＪ：る）で展開〕、Ｒｆ＝０．７（９２〕 ラニネートオキザレートヘミ水化物の製造無水エタノー
ル１００ｒｎｌ中の２−ベンズアミドエチルＬ−Ｎ−カ
ルボペンシルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレ
ンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート１１２
１ｆ（０，０１７モル）の溶液を、１０Ｔｏパラジウム
付炭素触媒５．５２全使用して３０　ｐ、　ｓ、　ｉ。

の初期圧で７時間水素添加する。濾過によって触媒を除
去し、そして溶剤を減圧除去した後に、残留物を石油エ
ーテル１００　＋＋＋７！と共に一夜攪拌する。不溶性
物質をメタノール（１０チ）−酢酸エチル（９０チ３２
５０ｍ１にとかし、飽和炭酸ナトリウム溶液１２ｍ１お
よび炭酸ナトリウム１２９と共に振盪し次にＰ遇する。

Ｆｉを無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次に減
圧濃縮する。残留物ケ無水エタノール２５−にとかした
蓚酸１．３７で処理する。オキザレート塩はエチルエー
テルの添加によって沈澱させる。生成物をエタノールに
とかし、そしてエチルエーテルを加えて生成物を沈澱さ
せることによって２回以上の沈澱を実施して２−ベンズ
アミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メチルアラニネートオキザレートヘミ水化物１
．６Ｏｒ（２３％）を得る。薄層クロマトグラフィー〔
螢光シリカゲル板、メタノール（５０％）−クロロフォ
ルム（５０１で展開〕によって均質、Ｒｆ−０，４４ 分析値＝Ｃ１，Ｔｌ２２　Ｎ２　ｏ５・％Ｃ２Ｈ２０４
・％Ｈ２０に対する 計算値：　Ｃ５８，２４，）（５，８６，Ｎ　６．７９
実験値：　Ｃ５８，３９，Ｈ５，７３，Ｎ　６．３７例
２２ ジメチルフォルムアミド５〇−中のＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３’−（３，４−ジフェニルメチレンジオ
キシフェニル）−２−メチルアラニン１０．２’ｆ’（
０，０２０モル）、トリエチルアミン２．０２ｆ（０，
０２０モル）およびＮ−クロロメチルナフタルイミド４
．９９　（０，０２０モル）の溶液を９０Ｃで２０時間
攪拌し次に氷水５０〇−中に注加する。生成物を酢酸エ
チル２００−中に抽出し、５チ水酸化ナトリウム溶液５
０−１水５０−および飽和塩化ナトリウム溶液５　’Ｏ
Ｐｌで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。

ｐ過後、溶剤を減圧除去してナフタルイミドメチルＬ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニル
メチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート
１３．１　ｆ（９１％）を得る。

無水エタノール（’２’５％）−酢酸エチル（７５％）
（容量による）１５ｏ−中のナフタルイミドメチルＬ−
Ｎ−カルボペンシルオキシ−３−（３，４−ジフェニル
メチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニネート
１３Ｓ’（０，０１８１モル）の溶液を、１０チパラジ
ウム伺炭素触媒５２を使用して２５Ｃおよび４０　ｐ、
　ｓ、’ｉ、の初期圧で２４時間水素吸収が完了する壕
で水素添加する。耐過によって触媒を除去し、そして涙
液を減圧濃縮した後に、残留物を無水エタノ”−ル（ｘ
ｏ％ｉ−酢酸エチル（９０チ）２００７！にとかじ、そ
して飽和炭酸ナトリウム溶液５ｄおよび固体の炭酸ナト
リウム５２と共に１０分攪拌する。

混合物を耐過し、ｐ液を無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥し、再び濾過し次に減圧濃縮する。残留物をへキサン
ｌ　ｌ）　Ｏｍｅで洗滌してジフェニルメタンを除去し
、無水エタノール２５ｍ１にとかし次に８Ｎエタノール
性無水塩化水素５　ｍｌで酸性にする。エチルエーテル
の添加によってナフタルイミドメチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネートを
沈澱させる。

（９５） 例２３ 窒素下において２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｒｎｌ中
のラセミＤＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−２−メチルアラニン８、　Ｏｒ　（０，０３７８モル
）の攪拌溶液に、ジエチルエーテル２５−中の塩化カル
ボベンジルオキシ９−の溶液を加える。ＯＣで１時間、
次で２５Ｃで１時間攪拌した後に、反応混合物をジエチ
ルエーテル５０ｆｎｌで抽出する。水性部分を６Ｎ塩酸
で酸性にしてｐ１１３とし、次に粗生成物を酢酸エチル
１０〇−中に抽出し、次に水３５７！で３回洗滌する。

無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濾過した後に
、溶剤を減圧除去してラセミＮ−カルボベンジルオキシ
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル
アラニン４．５ｆ（３４％）を粘稠な油として得る。

（９６） ジメチルフォルムアミド２０７！中のラセミＮ−カルボ
ペンシルオキシ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−メチルアラニン４．２Ｆ（０，０１２モル）、
トリエチルアミン１．３　Ｆ　（０，０１３モル）およ
びクロロメチルビバレート１．２６　Ｆ　（０，０１３
モル］の溶液全９ｏＣで２０時間攪拌し、次に水２０〇
−に注加する。生成物を酢酸エチル１０〇−に抽出し、
次に飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ｒｎＩ！および水２
’５ｔＮ、で洗滌する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして渥過した後に、涙液を減圧濃縮して所望のエ
ステルのＮ−カルボベンジルオキシ誘導体を得る。この
物質を９．６　Ｎエタノール性無水塩化水素溶液１０ｍ
６を含有する無水エタノール１００−にとかし、次に１
０チパラジウム付炭素触媒３２を使用して３５　ｐ、　
ｓ、　ｔ、の初期圧で２４時間水素添加する。濾過によ
って触媒を除去した後、Ｆ液を減圧濃縮する。残留物を
水２５−にとかし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性に
してｐ１１８となし、次に不溶性生成物を酢酸エチル１
００−で抽出する。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し
そして濾過した後に、９．６Ｎエタノール性無水塩化水
素溶液５−を加え、次に溶液を減圧濃縮してラセミピバ
ロイルオキシメチル３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルアラニネートの塩酸塩１．５ｆ（２２
，６％）を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカ
ゲル板、ｎ−ブタノール−酢酸−水の５−２−３　（容
量による）混合物で展開〕によって均質、Ｒｆ＝０．８
６例２４ 窒素下において、Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−メチルアラニン塩酸塩エタノール溶剤和物
（減圧下塩酸塩のエタノール溶液の濃縮による）　８８
．３　ｆ　（０，３０モル）およびＮ−アセチルエタノ
ールアミン１４６．４ｆ（１，４２モル）のスラリーを
、１０４〜１０８Ｃに加温する。塩化チオニル８４．８
ｔ（０，７１３モル）を攪拌しながら１５分にわたって
加える。反応混合物は添加中ははげしく起泡する。添加
完了後に、反応混合物ｋ　１０４〜１０８ｔｌ’で１８
時間攪拌する。更に塩化チオニル４２．４　Ｆ　（０，
３５７モル］を７分にわたって加える。反応混合物を１
０４〜１０８　Ｃで更に３３Ａ時間攪拌し、３０Ｃに冷
却し次に減圧濃縮して粘稠な油を得る。この油をクロロ
フォルム１００−でスラリー化し、次にクロロフォルム
を減圧除去する。これを３回以上反復し、次に油をベン
ゼン１００　ｔｎｅで洗滌し次にベンゼンを傾瀉分離す
る。残留物をイソプロパツール７００ｔｄにとかし、次
にエチルエーテル６ｔに加える。

形成した沈澱をエチルエーテル５００ｍで洗滌し、次に
エタノール（工ａ％）−酢ｅエチル（９０％）６ｔ、飽
和炭酸ナトリウム溶液１５０−および炭酸ナトリウムＬ
ＯＯＰと共に振盪する。有機抽出液を無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮ｊ〜てアセトア
ミドエチルエステルの遊離塩基を得る。この塩基をイソ
プロパツール３００−中でフマル酸１５りで処理し、次
にフマール酸をエチルエーテルの添加によって沈澱させ
る。

フマレート塩を充分な量のエチルエーテルの添加によっ
てイソプロパツールから１回以上沈澱し、次に前述した
ようにエタノール（１０チ〕−酢酸エチル（９０チ）２
００−１飽和炭酸ナトリウム溶液２ｏ−および固体の炭
酸ナトリウム２０４と共に振盪することによって遊離塩
基に逆変換する。遊離塩基を無水エタノール１００　、
ｍ１ＶＣとがし、９．．６．ＮＨ（ｚｌｏ−を加え、次
にエチルエーテル１ｔの添加によって沈澱させることに
よって塩酸塩に変換する。前述したように実施してエタ
ノール−エチルエーテルから３回沈澱した後、塩酸塩と
して２−アセトアミドエチルＬ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル］−２−メチルアラニネートの塩酸塩１
５．１　ｆ　（１５チ）を得る。薄層クロマトグラフィ
ー〔螢光シリカゲル板、メタノール゛（５０９１ｉ）−
ベンゼン（５０チ）（容量による）で展開〕、Ｒｆ＝０
．５７ 分析値：　Ｃ１４Ｈ２ｏ　Ｎ２０５　ＨＣｔに対する計
算値：　Ｃ５０，５２，Ｈ６，３６，Ｎ　８．４１実験
値：　Ｃ５０，４９，Ｈ６，６９，Ｎ　８．４９例２５ 塩化チオニル２７５　ｍｌを２５ＣでＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネートセ
スキ水化物２５０ｔに加え、次に混合物を蒸気浴上で加
熱する。２時間加熱ｊ−だ後、反応混合物をベンゼン２
５−にとかしたジメチルフォルムアミド７、５　ｔｄで
うすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止むまで攪拌する。

ベンゼン１００−を加え次に粗面（＋１ｆｆｆｔエステ
ルを濾過によって除去し、ベンゼン１００艷、クロロフ
ォルム１００　ｍｇおよびエーテル１００−で洗滌し、
次に減圧下で乾燥して融点１９９ｒ（分解）の亜硫酸エ
ステル中間体２８０１を得ろ。

粗面硫酸エステル中間体１３．７ｒ、Ｎ−アセチルプロ
パツールアミン２４．９８９（０，２１２モル）および
無水のジメチルフォルムアミド２ｖの混合物を蒸気浴上
で２０時間攪拌し、次に冷却する。反応混合物をエチル
エーテル２００−ずつで６回、塩化メチレン２０〇−ず
つで４回洗滌し次に減圧下で乾燥する。残った半固体の
物質をエタノール（２０％）−酢酸エチル（３０チ）（
容量による）２０〇−１飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍ
１および固体の炭酸ナトリウム２０１と共に攪拌する。

有機抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し次Ｖｃ０５液をエタノール５〇−中の蓚酸３．２２の
溶液に加える。次に減圧下圧おける溶剤の除去を達成し
、そして次に生成物をエタノール５０ｍｅにとかし、そ
れからエチルエーテル５００　ｍＦ、に加えることによ
って生成物を沈澱さぜる。再び生成物をエタノール５０
ｍｊにとかし、次に酢酸エチル５００７！を加えること
に」：って生成物を沈澱させることによって３−アセト
アミドプロピルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルアラニネートハイドロジンオキザレー
ト水化物を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカ
ゲル板、メタノール（２５％）−クロロフォルム（７ｓ
ｌ）（容量による）によって展開〕、Ｒｆ　＝　０．４
５ 分析値：　Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２０５・Ｃ２Ｈ２０４・１２
０に対する １１算値：　Ｃ４８，８０，Ｈ６，２６，Ｎ　６．６９
実験値：　Ｃ４８，７３，Ｈ６，８５，Ｎ　６．６８（
１０３） 例２６ 塩化チオニル２７５ｍ１を２５ＣでＬ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネートセス
キ水化物２５０ｔｄ［加え、次に混合物を蒸気浴上で加
熱する。２時間加熱した後、反応混合物をベンゼン２５
−中のジメチルフォルムアミド７．５−でうすめ、次に
蒸気浴上でガス発生が止むまで攪拌する。

ベンゼン１００ｆｎ！、を加え、次に粗面硫酸エステル
ヲ耐過によって除去し、ベンゼン１０〇−、クロロフォ
ルム１００７！およびエーテル１００−で洗滌し、次に
減圧下で乾燥して融点１（１９１Ｚ’（分解）の亜硫酸
エステル中間体２８０ｆを得る。

粗面硫酸エステル３０ｆ、２−ヒドロキシエチルメチル
サルファイド３４．６９　（０，３７５モル）および無
水のジメチルフォルムアミド（１０５） （１０４） ６ｇの混合物を蒸気浴上で２８時間攪拌し、次に冷却す
る。反応混合物をエチルエーテル１００ｍＺずつで４回
、塩化メチレン１０〇−ずつで３回洗滌する。残った物
質をエタノール（２０チ）−酢酸エチル（８０チ）（容
量による３２５０ｍｅ、飽和炭酸ナトリウム溶液３０ｍ
ｇおよび固体炭酸ナトリウム６０ｇと共に攪拌し、次に
濾過する。不溶性物質をエタノール（２０チ）−酢酸エ
チル（８０チ）（容量による）２５０ｍ７！ずつで３回
洗滌し、第１のエタノール−酢酸エチル抽出液と合し、
次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を減圧下で除去し次に残留物をシリカゲル
」二でクロマトグラフィー処理する。

生成物２．３２をメタノール（２５％）−クロロフォル
ム（７５％）（容量による）混合物で溶離する。この生
成物をエタノール２５−中の蓚酸１．３２の溶液に加え
、次で充分な量のエチルエーテルで沈澱することによっ
て蓚酸塩に変換する。生成物をとかすためにエタ　１ｎ
ｃ１ ノールおよび生成物を沈澱させるためにエチルエーテル
を使用して３回以上沈澱した後に、２−メチルチオエチ
ルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
チルアラニネートハイドロジンオキサレート３００■を
得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メ
タノール（２５％）−クロロフォルム（７５％）で展開
〕によって均質、Ｒｆ＝０．８３゜融点８５〜９０Ｃ（
分解） 分析値：　Ｃ１３Ｈ＋　９　ＮＯ４５−Ｃ２Ｈ２０４に
対する計算値：　Ｃ４７，９９，Ｈ５，６４，Ｎ　３．
７３実験値：　Ｃ４８，００，Ｈ６，１０，Ｎ　４．０
７例２７ ラセミー３−（３，４−ジヒドロ主ジフェニル）−２−
メチルアラニン塩酸塩３８．６　ｒ（０，１５５モル）
およびジクロロジフェニルメタン７４？　（０，３１２
モル）の混合物を徐々に攪拌しながら予め加熱した１９
０Ｃの油浴に入れる。反応開始後、反応混合物を１９０
Ｃで急速に６分攪拌し、熱油浴より取出し次に２５〜３
０Ｃに冷却する。６回の方法からの粗生成物を合し、ジ
エチルエーテル２ｔでスラリー化し、濾過し、ジエチル
エーテル２ｔで洗滌し次に５０　ｍｍ圧力下３０Ｃで乾
燥する。生成物をエタノールにとかし、次に酢酸エチル
を加えることによって再結晶してＤＬ−３−（３，４−
ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルア
ラニン塩酸塩を得る。

１０係水酸化ナトリウム溶液の徐々な添加によってｐＨ
を１２０に保持しながら、ラセミ−３−（３，４−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニ
ン塩酸塩１７５り（０，４２５モル）、アセトン１７５
０（１０７） −および水、１７５０１ｎｌの混合物を１０Ｃ以下の温
度で窒素下で攪拌する。塩化カルボベンジルオキシ９３
ｒ（０，５４５モル）を反応混合物に２０〜３０Ｃで５
・〜７分にわたって滴下する。この際ｐＨを！　２．０
．７−１２．２　Ｋ保持するために１０％水酸化ナトリ
ウム溶液を同時に添加する。塩化カルボベンジルオキシ
の添加完了後に、反応混合物を２５〜３０Ｃで３時間攪
拌する。次に大部分のアセトンヲ２５〜３５Ｃで減圧除
去して所望のＮ−カルボベンジルオキシ誘導体のナトリ
ウム塩な沈澱させる。ナトリウム塩を酢酸エチル１．５
ｔｖ−ｍ出し、５％水酸化ナトリウム溶液２００−およ
び飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍ１で洗滌し次に硫酸
マグネシウム上で乾燥する。脱色炭１７５２を加え、そ
して硫酸マグネシウム床を通して濾過した後に、溶剤を
２５〜３５Ｃで減圧除六する。残留物をエチルエーテル
（２０チ）−へキサン（８０チ）（容量による）１７で
２回スラリー化する。次に濾過しく１０８） て所望のＮ−カルボベンジルオキシ誘導体のナトリウム
塩を得る。このナトリウム塩を酢酸エチル１．５ｔにと
かし、１０Ｃに冷却し次に６Ｎ塩酸で酸性にしてｐ１１
２にする。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
２０〇−で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し次に２５〜３５Ｃで減圧濃縮する。Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ誘導体ケ更に２５〜３０Ｃおよび０．２〜０．
３　ｍｍＨｇで乾燥してＤＬ−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３゜４−ジフェニルメチレンジオキシフェニ
ル）−２−メチルアラニン、を得る。

乾燥ジメチルフォルムアミド３５−中のり。

Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３゜４−ジフェ
ニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニン
１３．５グ（０，０２６５モル）、トリエチルアミン２
７ｒ（０，０２７モル）およびＮ−プロモメチルサクシ
ンイミド５．１９９　（０，０２９モル）の溶液を、２
５〜３０Ｃで１６時間攪拌する。反応混合物を氷水４０
０ｒｎｌに江別し、次に生成物をクロロフォルム（５０
％）−ジエチルエーテル（５０％）（容量による）混合
物２００７！に抽出する。有機抽出液を稀（、５％　）
炭酸ナトリウム溶液５０ｍ１および飽和塩化ナトリウム
溶液５０７！で洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥して水を除去する。ｐ過および減圧濃縮後、残留
物を再結晶する。生成物全エタノールにとかし、次にベ
キサンを加えて生成物全沈澱することによって再結晶全
行なって、Ｄ、Ｌ−サクシコノイミドメチルＮ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジ
オキシ−フェニル）−２−メチルアラニネートを得る。

ラニネートＪｔＡ酸塩水化物の製造 無水エタノール１８０−および９．６Ｎエタノール性無
水塩化水素溶液９ｒｒＬｅ中のラセミザクシンイミドメ
チルＮ−カルボベンジルオキシ−３−（３，／ｌ−ジフ
ェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニ
ネート６、６　？　（０，０１＋１６モル）の懸濁液を
、１０チパラジウム伺炭素触媒３．３２を使用して３０
　ｐ、ｓ、　ｉ、の初期圧で水素吸収が完了するまで水
素添加する。濾過に」：つて触媒を除去した後に、Ｆ液
分減圧濃縮する。残留物をベンゼン５０−１次に酢酸エ
チル５０−で抽出する。不溶性固体をエタノール（１０
％）−酢酸エチル（９０％）混合物５０ｍｇおよび飽和
炭酸ナトリウム溶液１０　ｔｎｌ、と共に振盪する。

耐過後、ｐ液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し次に減圧濃縮してり、Ｌ−サクシンイミドメチル３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネートを塩基として得る。

Ｅ、ジアステレオマー塩の再結晶によるす無水エタノー
ル（５０％）−酢酸エチル（５０％）Ｃ容量による）溶
液１０ｍ１中の（→酒石酸０．４７　ｒ　（３，１ミリ
モル）の溶液を、窒素下において２０〜２５Ｃで無水エ
タノール１０ｍ１中のり、Ｌ−サクシンイミドメチル３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネート１．　Ｏｒ　（３，１ミリモル］の溶液に加え
る。溶液を４０〜６０ｉＣに加温した後、酢酸エチルを
加えてくもらせ、次に徐々に２５ｉＣに冷却し次に５〜
ＩＯＣで１２時間放置する。不溶性の粗酒石酸塩をｐ過
によって除去し、そして２０〜２５Ｃおよび０．２〜０
．５　ｍｍ　圧力で乾燥する。この再結晶法を酒石酸塩
の融点および光学的旋光度が本質的に一定になるまで反
復する。

初期結晶化からの母液を１５〜２０　ｍｍ　および４０
〜４５Ｃで濃縮する。残留物をエタノール（１’０ｑＩ
）ｌ−酢酸エチル（９０チ）混合物２５　ｔｎｅおよび
飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍ１と共に振盪する。耐過
後、ＦＩＬを無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、涙過
し次に１５〜２０　ｍｍ　　および４０Ｃで濃縮してゴ
ム状物を得る。残留物を無水エタノール５ｍ７！にとか
し、そして窒素下において無水エタノール（５０チ）−
酢酸エチル（５０チ）（容量による）溶液１１７！中の
（＋）酒石酸０．３９の溶液に加える。溶液を４０〜６
０Ｃに加温した後、酢酸エチルを加えてくもらせ、次に
徐々に２５Ｃに冷却しそして５〜１０Ｃで１４時間放置
する。不溶性の粗酒石酸塩をｐ過によって除去する。こ
の再結晶法の反復によってサクシンイミドメチル３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネ
ートの他の光学的対掌体を酒石酸塩として得る。

光学的に活性寿酒石酸塩は、次の方法によって光学的に
活性な塩酸塩に変換される。すクシンイミドＬ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネ
ートの酒石酸塩をエタノール（１０％）−酢酸エチル（
９０％）混合物５０１ｄおよび飽和炭酸ナトリウム１０
ｍ７！と共に振盪する。耐過後、Ｆ液を無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し次に減圧濃縮する。残留物
を無水エタノール２５−に再溶解し、９．６Ｎエタノー
ル性無水塩化水素溶液５ｔｎｌで処理し、次に減圧濃縮
してサクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物
を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、
メタノール（・３０チ）−ベンゼン（７０チ）（容量に
よる）溶剤で展開〕によって均質、Ｒｆ＝０．５例２８ ラセミピバロイルオキシメチル３−（３゜４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を例２
３におけるようにして製造する。

ラセミピバロイルオキシメチル３−（３゜４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩３０Ｆ
を１．　ＯＮ塩酸１００ゴ中で３５Ｃでスラリー化する
。過剰の固体を濾過する。飽和溶液を３５Ｃでピバロイ
ルオキシメチルＤ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物の種子を入
れる。混合物を３０分２０　Ｃに冷却し、そして２０ｃ
で０５時間放置する。析出した物質’＆濾過によって単
離し、冷水５　ｍｌで２回洗滌し、次１ｃ　０．１〜０
．５　ｍｍおよび２０〜２５Ｃで２０時間乾燥してピバ
ロイルオキシメチルＤ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物を得る
。

前記工程からの母液を３５ｒに加熱し、そして３５ｔｒ
でピバロイルオキシメチルＬ−３□（１１５） −（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩の種子を入れる。

次に混合物を３０分にわたって２０ｃｖＣ冷却し次に２
０Ｃで０５時間放置する。沈澱した物質を濾過によって
単離し、冷水５　ｍｌで洗滌し次１１Ｃ０，１〜０．５
　＋ｔ＋ｍおよび２０〜２５ｃで２０時間乾燥してピバ
ロイルオキシメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物を得る
。

例２９ 例２のサクシンイミドエチルＩ、−３−（３゜４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩（
α−およびβ−異性体混合物）１０７を温９５％エタノ
ール（水５チ）５０−ｖｃとかし、無水エーテルでうす
めてくもらせ、種子を入れて結晶化を誘起させる。

１１１６） ５〜１０Ｃに１２時間冷却した後、沈澱した固体を集め
、次に７０Ｃで乾燥する。エタノール（９５チ）−水（
５チ）−エチルエーテルからの同様な再結晶ＫＪ：つて
、融点１２３〜１２６ｔＴ（分解）の物質を得る。９５
ｑｂエタノールからの最終的再結晶によって１２９〜１
３１ｔＬ’（分解）の融点（７０Ｃで一夜乾燥）を有す
る三水化物としてα−サクシンイミドエチルＬ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩二本化物（β−異性体）を得る。薄層クロマ
トグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノール（５０チ
）−ベンゼン（５０チ］溶剤〕によって均質、Ｒｆ＝０
．７ の製造 相当するα−異性体に富んでいるα−サクシンイミドエ
チルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メチルアラニネート塩酸塩水化物のβ−異性体の第１の
結晶化からの母液ケ、１５〜２０　ｍｍ　および４０〜
４５Ｃで濃縮する。残留物を温９５チエタノール（水５
　％　）　２０　ｍｌにとかし、酢酸エチルで批点１で
うすめ、種子を入れてα−サクシンイミドエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩水化物のα−異性体を沈澱させる。更に
９５％エタノール（水５％）および酢酸エチルから沈澱
させて酢酸エチル溶剤和物としてα−異性体を得る。Ｒ
ｒ＝０．７（薄層クロマトグラフィー、螢光シリカゲル
板、メタノール（５０チ）−ベンゼン（５０％）溶剤〕
。

例３（） ジメチルスルフオキシド５　ｍｌ中のＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メ　−チルアラニンセ
スキ水化物０．９５ｆ（４，０ミリモル）Ｊつ・Ｊ：び
ピバロイルオキシメチルクロライド０．６１４（４，０
６ミリモル）の溶液を２０〜２５Ｃで２３時間攪拌する
。溶液を蒸留水１０ｍ／でうすめ、次に塩基サイクルと
しての弱塩基性陰イオン交換樹脂５１を含有するカラム
に通す。水フラクションで溶離後、陽性塩化第二鉄試験
を与えるフラクションを合し、そして酸サイクルとして
の弱酸性陽イオン交換樹脂３２０カラムに加える。未反
応Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル］−２−メ
チルアラニンを蒸留水で陰性塩化第二鉄試験が得られる
まで溶離し、次にエステルをＩＮ酢酸で溶離する。エス
テルフラクション５０　ｍｅ　（ｐＨ３，２，３をＩＮ
塩酸で酸性にしてｐＨ２，０となし、次に０．１〜０．
３　ｍｍ　　で２０時間凍結乾燥して酢酸溶剤和物とし
てピバロイルオキシメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩ケ得る
。

（１１９） 分析値：　Ｃ１６Ｉ］’２ｓＮＯａ・Ｈ（Ｊ−％■Ｃ２
Ｈ４０２に対する 泪算値：　Ｃ５２，１１，Ｈ６，６９，Ｎ　３．５８実
験値：　Ｃ５２，１１，Ｈ６，４９，Ｎ　３．７３例３
１ ジメチルスルフオキシド５−中のＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンセスキ水化
物０．９５９（４，０ミリモル）およびＮ−（α−クロ
ロエチル）−サクシンイミド０．６５　ｆ　（４，０ミ
リモル）の溶液を２０〜２５ｔＺ’で２３時間攪拌する
。溶液を蒸溜水１０１ｎｅでうすめ、次に塩基サイクル
として弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｖを含有するカラム
に通す。水フラクションで溶離後、陽性塩化第二鉄試験
を与えるフラクションを合し、そして酸サイクルとして
弱酸性陽イオン交換樹脂３ｖのカラムに加える。未反（
１２０） 応Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メ
チルアラニンを蒸溜水で陰性塩化第二鉄試験が得られる
まで溶離し、次にエステルｉｌＮ酢酸で溶離する。エス
テルフラクション５５　ｍ７！（ｐＨａ、　２　）を１
．Ｎ塩酸で処理して、ｐＨ２０となし次にＯ，１〜０．
３　ｍｍ　で２０時間凍結乾燥してα−サクシンイミド
エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−メチルアラニネート塩酸塩酢酸溶剤和物ケ得る。

分析値：　Ｃ１ａ　ｌ−ｌ２Ｇ　Ｎ２０６・Ｈα傷Ｃ，
Ｉ　Ｈ４０２に対する 計算値：　Ｃ５０，９６，Ｈ５，７３，Ｎ　７．１３実
験値：　Ｃ５０，４８，Ｈ６，１３，Ｎ　６．７７例３
２ の製造 塩化チオニル２７５ゴを２５ｃでＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネートセスキ
水化物２５０２に加え次に混合物を蒸気浴上で加熱する
。２時間加熱した後、反応混合物をベンゼン２５ゴにと
かしたジメチルフォルムアミド７、５　ｍｌでうすめ、
次に蒸気浴上でガス発生が止む壕で攪拌する。ベンゼン
１００ｍ１！に加え、次に粗面硫酸エステルを耐過によ
って除去し、ベンゼン１００ｍｅ、クロロフォルム１０
０’ｙｄおよびエーテル１００　ｍｌで洗滌し、次に減
圧下で乾燥して融点１９９Ｃ（分解）の亜硫酸エステル
中間体２８０２ケ得る。

粗面硫酸エステル中間体１３．７ｆ、Ｎ−アセチルプロ
パツールアミン２４．９８　ｆ（０，２１２モル）およ
び無水のジメチルフォルムアミド２ｖの混合物全蒸気浴
上で２０時間攪拌し、次に冷却する。反応混合物をエチ
ルエーテル２’００＋ｎｅづつで６回、塩化メチレン２
０　Ｏｍｅづつで４回洗滌し、次に減圧下゛で乾燥する
。残った半固体の物質をエタノール（２０ヂ〕−酢酸エ
チル（８０俤）（容量による）　２　＋）’　Ｏｍｌ、
飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍｅおよび固体の炭酸ナト
リウム２０２とともに攪拌する。有機抽出液を無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次にｐ液をエタノ
ール５０ｍ１中の蓚酸３２１の溶液に加える。

減圧下における溶剤の除去を達成し、次に生成物をエタ
ノール５０　ｔｎｌにとかし、そしてエチルエーテル５
’００＋＋＋７！を加えることによって生成物を沈澱さ
せる。再び生成物をエタノール５０　Ｔｎｅ　Ｋとかし
、次に酢酸エチル５００Ｔｎ１ケ加えることによって生
成物を沈澱させる。

それにＪ：つて；ｌ−アセトアミドプロピルＬ−３−（
：３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニ
ネートハイドロジンオキザレート水化物を得る。薄層ク
ロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板、メタノール（２
５％）−クロロフォルム（７５％’）（容量による）で
展開〕、Ｒｆ＝０．４５ 分析値：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２２Ｎ２０５　・Ｃ２Ｈ２０４
・Ｈ２０に対（１２３） する ｔｌ　１１１１１°イ直　二　Ｃ４８，８０，Ｈ６，２
６，Ｎ　　６．６９実験値：　Ｃ４Ｂ、７３．Ｈ６，８
５，Ｎ　６．６８例３３ Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルアラニン塩酸塩エタノール溶剤和物（減用下塩酸地の
エタノール溶液の濃縮に」二る）　８８．３９　（０，
３０モＪし）およびＮ−アセチルエタノールアミン１４
６．４　ｙ　（１，４２モル）のスラリーを窒素下にお
いて１０４〜１０８　ｒに加温する。塩化チオニル８４
．８　ｆ（０，７１３モル）を攪拌し彦がら１５分にわ
たって加える。反応混合物は添加中はげしく起泡する。

添加完了後に、反応混合物を１０４〜１０８Ｃで１８時
間攪拌する。更に、塩化チオニル４２．４ｒ（０，３５
７モル）を７分にわたって加える。反応混合物を１０４
〜１０８（１２４） Ｃで更に３３Ａ時間攪拌し、３０Ｃに冷却し、次に減圧
下で濃縮して粘稠な油を得る。この油をクロロフォルム
１０（７’でスラリ化し、次にクロロフォルムを減圧除
去する。これを３回以上反復し、次に油をベンゼン１０
０７で洗滌し、次にベンゼンケ傾瀉分離する。残留物を
イソプロパツール７００　ｍｌにとかし、次にエチルエ
ーテル６ｔに加える。形成した沈澱をエチルエーテル５
００−で洗滌し、次にエタノール（１０％）−酢酸エチ
ル（９０チ）（容量による）６ｔ１飽和炭酸ナトリウム
溶液１５　（１”ｍｅおよび炭酸ナトリウム１００Ｖと
ともに振盪する。有機抽出液を無水の硫酸マグネシウム
−にで乾燥し、瀘過し、次に減圧濃縮してアセトアミド
エチルエーテルの遊離塩基を得る。この塩基をイソプロ
パツール３０〇−中のフマール酸１５２で処理し、次に
エチルエーテルを加えることによってフマール酸塩を沈
澱させる。エチルエーテルを加えることによってイソプ
ロパツールからフマ−ル酸塩を１回以−Ｌ沈澱させ、次
に前述した」：つにエタノール（１０％）−酢酸エチＪ
Ｌ（９０％］（容ＩＩ：　Ｖ（１，１：るｌ　２００　
ｍｌｚ飽和炭酸ナトリウム溶液２０ｍ１および固体の炭
酸ナトリウム２（）２とともに振盪することによって遊
離Ｊ１，１基に逆変換する。この遊離塩基を無水エタノ
ールｌ　（１（ｌ　ｍｅにとかし、次に９．６ＮＩｉ１
０ｍｅを加えることによって塩酸塩に変換し、そして次
にこれをエチルエーテル１ｔの添加によって沈澱させる
。前述したように実施してエタノール−エチルエーテル
から３回沈澱した後に、２−アセトアミドエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニン塩酸塩酸塩を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光
シリカゲル板、メタノール（５０％）−ベンゼン（５０
％）で展開〕、Ｒｆ＝０．５７ 分析値：　Ｃ１４Ｈ２ｏ　Ｎ２０５　・Ｈαに対する割
算値：　Ｃ５０，５２，Ｈ６，３６，Ｎ　８．４１実験
値：　Ｃ５０，４０，Ｈ６，６９，Ｎ　８．４９例３４ 氷酢酸３２０−および塩化アセチル２４−の混合物に、
一度に、Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−メチルアラニンセスキ水化物６９．４ｆ（０，２９
１モル）を加える。反応混合物の温度は約５０Ｃに上昇
し、そして透明々溶液が得られる。この温度で、更に塩
化アセチル８５　ｍｅ　ｆ　１０分にわたって加える。

得られた透明な淡黄色の溶液を２０〜２５Ｃで１４時間
放置する。無水のエチルエーテル４　（１０ｔｎｅ　ｋ
　１５分にわたって加える。

添加がほとんど完了したときに、白色の固体が沈澱しは
じめる。混合物音２０〜２５ｒで３０分、５〜１０Ｃで
１時間攪拌し、次に２時間−１０ｔＺ’に冷却する。固
体’ｋ濾過によって除去し、酢酸（３０％　）−エチル
エーテル（７０％）（容量に１ろ）１５０ｍｌに懸濁し
耐過し、次にエチルエーテル５００　ｎｉで洗滌する。

７０ｔＺ’で２時間乾燥した後に、融点１９６．０〜１
９７．ＯｒのＬ−３−（３，４−ジアセトキシフェニル
）−２−メチルアラニン塩酸塩８３．７ｆ（８８チ）を
得る。

塩の製造 Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−メチ
ルアラニン塩酸塩６．６　Ｏｆ（０，０２０モル）およ
び塩化チオニル４０−の混合物を６００で２時間溶解が
完了するまで攪拌する。

過剰の塩化チオニルを１５〜２０　ｍｍ及び４０〜４５
Ｃで除去する。塩化メチレン５〇−を加え、そして混合
物を１５〜２０　ｍｍ　及び４０〜５０Ｃに再濃縮する
。これを更に塩化メチレン５０　ｍｅ　ｆ使用して１回
以上反復する。０．２〜０．５　ｍｍ　および４０ｔＺ
’で３０分乾燥した後にＬ−３’−（３，４−ジアセト
キシフェニル）−２−メチルアラニルクロライドを得る
。

Ｃ，サクシンイミドメチルＴ、　−３−（３。

クロロフォルム２０ｒｎｅ中のＬ−３−（３゜４−ジア
セトキシフェニル）−２−メチルアラニルクロライド塩
酸塩３．５０　ｒ　（１０ミＩＪモル）の溶液を、２５
Ｃで′、クロロフォルム２０　ｍｅ中のＮ−ヒドロキシ
メチルサクシンイミド３．８７　ｇ（３０ミリモル）の
溶液に加える。還流下で２０分攪拌した後に、大部分の
クロロフォルムを１５〜２０　ｍｍ　および３０〜４０
Ｃで除去する。残留物＝ｉｌＮ塩酸ｌＯｍｅでうすめ、
次にエチルエーテル２０−づつで２回抽出する。水性抽
出液を窒素下２０〜２５Ｃで５時間攪拌する。０．１〜
０．３　ｍｍ　で２０時間凍結乾燥した後に、残留物を
エタノール（１０チ）−酢酸エチル（９０チ）（容量に
よる）溶液５０−１飽和炭酸ナトリウム溶液５　ｍｌお
よび固体の炭酸ナトリウム５２で処理する。耐過後、ｐ
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥１〜、濾過し、次
に１５〜２０ｍｍ　および３０〜４０Ｃで濃縮する。残
留物を再び無水エタノール２５−にとかし、９．６Ｎエ
タノール性無水塩化水素溶液５−で処理し、次に減圧濃
縮してサクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化
物を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル板
、メタノール（３０％〕−ベンゼン（７０俤）（客数に
よる）溶剤〕によって均質。Ｒｆ二０．５ 例３５ テトラヒドロフラン５００−中のＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンセスキ水化
物９．０ｆ（０，０３８モル）の混合物にフォスゲンガ
スを２５分溶液が飽和するまで導入する。添加中、反応
混合物の温度は４５Ｃに上昇する。溶液を更に５０分窒
素ガスを導入しながら攪拌する。不溶性物質を珪藻土床
を通した濾過によって除去し、次Ｋｐ液を１５〜２０　
ｍｍ　圧力および３０〜３５１Ｚ’で濃縮して油を得る
。残留物を酢酸エチル７５ｍ７！にとかじ、そしてヘキ
サンを批点まで加える。数日０〜５Ｃに冷却した後に、
沈澱した固体を濾過によって除去し、次に０．１　Ｔ−
０，３ｍｍ　の圧力および２５Ｕで乾燥してＬ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン
のＮ−カルボキシアンハイドライドを得る。

Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチ
ルアラニンのＮ−カルボキシアンハイドライド２．３７
ｒ（１０ミリモル〕およびＮ−ヒドロキシメチルサクシ
ンイミド１．２９１（１０ミリモル）の溶液をすべての
Ｎ−ヵ（１３１） ルボキシアンハイドライドが反応する１で加熱還流する
。１５〜２０　ｍｍ　　の圧力および３０〜４（）Ｃで
濃縮した後、残留物をベンゼン５０ｍ１．それから酢酸
エチル５０−で抽出する。次に不溶性固体をエタノール
（１０％）−酢酸エチル（９０チ）（容量による）混合
物５０ｍｇおよび飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍ１とと
もに振盪する。ｐ過後、ｐ液を無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、次に減圧濃縮する。残留物を無水
エタノール２５ｍ１に再溶解し、９．６Ｎエタノール性
無水塩化水素溶液５　ｍｅで処理し、次に減圧下で濃縮
してサクシンイミドメチルＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水化物
をイＩＩる。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリカゲル
板、メタノール（３（）チ）−ベンゼン（７０チ〕（容
量による）溶剤〕によって均質、Ｒｆ＝０．５例３６ （１３２） Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル］−２−メチ
ルアラニン塩酸塩１９．３　ｆ　（０，０７７７モル］
およびジクロロジフェニルメタン３７ｙ（ｏ、：＋ｓ６
モル）の′混合物を緩慢な攪拌下において予めＬ　９０
　Ｃに加熱した油浴に浸漬する。反応の開始（はげしい
ガス発生によって判る）後、反応混合物を１９０Ｃで急
速に６分攪拌ｊ〜、熱油浴から取出し、次に２５〜３０
ＣＫ冷却する。１２回の方法からの粗生成物を合し、ジ
エチルエーテル３ｔでスラリー化し、濾過し、ジエチル
エーテル２ｔで洗滌し次に５０　ｍｍ　　の圧力化３０
ｔＺ’で乾燥する。

生成物をエタノールにとかし、次に酢酸エチルを加えて
生成物を沈澱させることによって再結晶を達成する。こ
の方法によって融点２６０〜２６８ｔ？（分解）のＬ−
３−（３゜４−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）
−２−メチルアラニン塩酸塩２５５グ（６６，４％）を
得る。

ジメチルスルフオキシド５　ｍｅ中のし−３−（３，４
−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチル
アラニン１．４Ｆ（４，０ミリモル）およびＮ−（α−
クロロエチル）−ザクシンイミド０．６５ｆ（４，０ミ
リモル）の溶液を、２０〜２５Ｃで２３時間攪拌する。

水１５０　ｍ２次いで飽和炭酸ナトリウム溶液をｐＨ８
が得られるまで加える。生成物をエチルエーテル５００
ｍ／！ｉｃ抽出し、水２５７！づつで４回洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過する。１５〜
２０　ｍｍ　および３５〜４０Ｃで濃縮して次の工程に
使用するのに充分な純度を有する粗α−サクシンイミド
エチルＬ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキシ
フェニル）−２−メチルアラニネートを得る。

Ｃ０α−サクシンイミドエチルし−３−無水エタノール
（２５％）−酢酸エチル（７５％）（容量による〕溶液
２５−中のα−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジフェニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチル
アラニネート１．０ｆ（２，０ミリモル）の懸濁液を、
１０チパラジウム付炭素触媒１、　Ｏｆを使用して４０
ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧および室温で２３時間水素添加す
る。触媒を濾過し、次ＫＦ液を３０〜４０Ｃで減圧蒸発
する。残留物をエタノール（１０％）−酢酸エチル（９
０％）（容量による）溶液５０ゴにとかし、次に飽和炭
酸ナトリウム溶液５−および無水の炭酸ナトリウム約５
２とともに、１０分攪拌する。濾過後に、Ｐ液を無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次に減圧蒸発乾
個する。残留物を乾燥クロロフォルム２０７１１／にと
か］−１溶液を水浴中で冷却し、次に塩化水素ガスで１
５分飽和させる。固体を集め、無水エーテル２５−に３
回懸濁させることによって洗滌し、次に室温で一夜栓付
フラスコ中の酢酸エチル２５１ｎｌ中にＮ２下でスラリ
ー化する。不溶性固体を濾過によって除去し、ヘキサン
３０ｍ１で２時間スラリー化し、次に真空デシケータ−
中においてＣａｃｔｚ上で乾燥してα−およびβ−異性
体の混合物としてα−サクシンイミドエチルＬ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリ
カゲル板、メタノール（５０％）−ベンゼン（ｓｏ％）
（容量による）溶剤〕、Ｒｆ＝０．７ 例３７ 氷酢酸３２０　ｍｌおよび塩化アセチル２４ｍ７！の混
合物に、一度に、Ｌ−３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−メチルアラニンセスキ水化物６９．４２（
０，２９１モル）を加える。反応混合物の温度は約５０
Ｕに上昇し、そして透明な溶液が得られる。この温度に
おいて、更に塩化アセチル８５−を１０分にわたって加
える。得られた透明な淡黄色の溶液を２０〜２５ＣＫて
１４時間放置する。無水のエチルエーテル４００　ｍｌ
　’ｆｒ　１５分にわたって加える。添加がほとＮ７ど
完了したときに、白色の固体が沈澱しはじめる。混合物
を２０〜２５ｔＺ’で３（）分、次に５〜ＩＯＣで１時
間攪拌し、次に一１０ｔｌ’で２時間冷却する。固体を
濾過によって除去し、酢酸（３０％）−エチルエーテル
（７０％）（容量による］１５０−に懸濁し、濾過し、
次にエチルエーテル５００　ｍｅで洗滌する。７０Ｃで
２時間乾燥した後、融点１９６．０〜１９７．０ｃ（７
）Ｌ−３−（３，４−ジアセトキシフェニル］−２−メ
チルアラニン塩酸塩ｓａ、７ｐ（８８％）を得る。

Ｂ、　α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジ
アセトキシフェニル）−２−メジメチルスルフオキシド
Ｓ　ｍｅ中のＴ、　−３−（３，４−ジアセトキシフェ
ニル）−２−メチルアラニン塩酸塩１．６６Ｓ’（５ミ
リモル）、トリエチルアミン０．５１＆（５ミリモル）
お工びＮ−（α−クロロエヂル］−サクシンイミド０．
８１ｒ（５ミリモル）の溶液を２０〜２５Ｃで２０〜２
４時間攪拌する。エチルエーテル２０−とともに数分攪
拌し、次にエチルエーテルを傾瀉分離することによって
ジメチルスルフオキシドを除去する。この抽出法を３回
実施する。残留物全無水エタノール１Ｏｒｎｌにとかし
、次に生成物を過剰のエチルエーテルの添加によって沈
澱させる。この沈澱法を２回収上反復して純粋なα−サ
クシンイミドエチルＬ−３−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。

例３８ １Ｎ塩酸１０　ｍｅ中のα−サクシンイミドエチルＬ　
−３−（３，４−ジアセトキシフェニル〕−２−メチル
アラニネート塩酸塩（例３７）１８ｆ（３，９４ミリモ
ル）の溶液を、２０〜２５Ｃで５時間窒素下で攪拌する
。

０１〜０．３　ｍｍ　　で２（）時間凍結乾燥した後、
残留物全エタノール（１０％）−酢酸エチル（９（）係
〕（容量による）溶液５０ｍｊ！ｓ飽和炭酸ナトリウム
溶液５　ｍｅ　ｉ、−工び固体の炭酸ナトリウム５ｖで
処理する。濾過後、ｒ液を無水の硫酸マグネシウム」−
で乾燥し、耐過し、次に減圧蒸発乾個する。残留物を乾
燥クロロフォルム２０　ｒｎｅにとかし、溶液を水浴中
で冷却し、次に塩化水素ガスで１５分飽和させる。

固体を集め無水のエチルエーテル２５　ｍｌに３回懸濁
させることによって洗滌し、次に室温（１３９） で−夜栓付フラスコ中の酢酸エチル２５ｍ１中［Ｎ２下
でスラリー化する。α−サクシンイミドエチルＬ−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩を集め、次に真空デシケータ−中において
Ｃａ（：ｌｌ！ｚ上で乾燥してα−およびβ−異性体の
混合物として塩酸塩ケ得る。薄層クロマトグラフィー〔
螢光シリカゲル板、メタノール（５０チ）−ベンゼン（
５０係）（容量による）溶剤〕、Ｒｆ７０．７ 例３９ ドの製造 塩化第二錫５．２０　ｆ　（０，０２０モル）を四塩化
炭素ｌｔ中のｎ−ビニルマレイミド４９．２ｒ　（０，
４０モル）の溶液に加え、次に混合物を塩化水素で飽和
しながら２０〜３０Ｃで６時間攪拌する。２４時間後に
、混合物ケ塩化水素で１５時間再飽和させる。４８時間
の終りに、溶液を傾瀉分離（−１次にゴム状残留物（１
４０） を四塩化炭素１００　ｍｅづつで１０回洗滌する。

合した抽出ｉｅ珪藻土１０ｆでスラリー化し耐過し、次
にＦ液を減圧濃縮して約４００１ｎｌにする。Ｎ−（１
−クロロエチル）−マレイミドケ濾過し、そして２０〜
３０Ｃで乾燥する。

ジメチルスルフオキシド５−中のＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンセスキ水化
物０．９５ｒ（４，０ミリモル）およびＮ−（α−クロ
ロエチル）−マレイミド０．６４　ｒ　（４，（］ミリ
モル）の溶液全２０〜２５Ｃで２３時間攪拌する。溶液
を蒸留水１０　ｍｅでうすめ、次に塩基サイクル型の弱
塩基性陰イオン交換樹脂５２を含有するカラムに通す。

水フラクションで溶離後、陽性塩化第二鉄試験を力えろ
フラクションを合しそして酸サイクル型の弱酸性陽イオ
ン交換樹脂３ｖのカラムに加える。未反応Ｌ−３−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン蒸
留水で陰性塩化第二鉄試験が得られる丑で溶離し、次に
エステルｉｌＮ酢酸で溶離する。エステルフラクション
５５ｍ７！（ｒｏｌｌ　３．２３をＩＮ塩酸で処理して
ｐｆｌ　２．．０と外し次にＯ１〜０．３　ｍｍ　で２
０時間凍結乾燥してα−マレイミドエチルＩ、−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル〕−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩を得る。

無水エタノール２５−中のα−マレイミドエチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩１．０ｆ（２，７ミリモル）の溶液ケ、
１０チパラジウム付炭素触媒１．、　Ｏｆ　’ｃ使用し
て大気圧および２５ｍ、Ｃ”１当量の水素が吸収されろ
壕で水素添加する。触媒ｋ濾過し、次に沢液ｆｔ３０〜
４０Ｃで減圧蒸発する。残留物全エタノール（１０チ）
−酢酸エチル（９０チ）（容量による）　５０　ｗｅに
とかし、そして次に飽和炭酸ナトリウム溶液５ｍｌ！お
よび無水の炭酸ナトリウム約５ｙとともに１０分攪拌す
る。濾過後涙液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
耐過し、次に減圧蒸発乾個する。残管物を乾燥クロロフ
ォルム２０ｒｎｌにとかし、溶液を水浴中で冷却し、次
に塩化水素で１５分飽和させる。固体を集め、無水のエ
ーテル２５−に３回懸濁させろことによって洗滌し、次
に２０〜２５ｒで一夜栓伺フラスコ中の酢酸エチル２５
ｍｅ中にＮ２下でスラリー化する。不溶性固体ｋ濾過に
よって除去し、ヘキサン３　（ｌ　ｔｎｅとともに２時
間攪拌し、次に真空デシケータ−中においてＣａα２上
で乾燥してα−サクシンイミドエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩をα−およびβ−異性体の混合物として得る。薄層
クロマトグラフィー〔螢光（１４３］ シリカゲル板、メタノール（５ｏｂ）−ベンセン（５０
係）（容量による）溶剤〕、Ｒｆ＝０．７ 例４０ 塩化亜鉛４００■分住２〜０．５　ｍｍの圧力下でとか
し、そして次に窒素下で２５〜３０ＣＫ冷却する。３−
クロロ−２，２−ジメチルプロピオニルクロライド６２
ｒ（０，４０モル）ケとけた塩化亜鉛に加え、次いでア
セトアルデヒド１９．２ｆ（０，４４モル）を加える。

出来るだけ急速に行々われるアセトアルデヒドの添加中
、反応混合物を攪拌し、そして反応の発熱性によるアセ
トアルデヒドの損失を防止するために冷却する。１時間
加熱還流した後、蒸留によってα−クロロエチル３−ク
ロロ−２，２−ジメチルプロピオネートを得ろ。

（１４４） ジメチルスルフオキシド５　ｗｅ中のＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンセスキ
水化物０．９５　Ｆ　（４，０ミリモル）およびα−ク
ロロエチル３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオネー
ト０．８１　？（４，０６ミリモル〕の溶液を２０〜２
５ｔＺ’で２３時間攪拌する。溶液を蒸留水１０ｄでう
すめ、次に塩基ザイクル型の弱塩基性陰イオン交換樹脂
５２を含有するカラムに通す。水フラクションで溶離し
た後、陽性塩化第二鉄試験を与えろフラクションを合し
、そして酸サイクル型の弱酸性陽イオン交換樹脂３２の
カラムに加える。未反応Ｌ−３−（３’、　４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−メチルアラニン蒸留水で陰性塩
化第二鉄試験が得られる捷で溶離し次にエステルｋｌＮ
酢酸で溶離する。エステルフラクション５ｏ　ｍｔ、　
（Ｉ）ｌｌ　ａ、２）をＩＮ塩酸で酸性にしてｐｎ　２
．０となし、次に０．１〜０．３　ｍｍ　で２０時間凍
結乾燥して酢酸溶剤和物としてα−（３−クロロ−２，
２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチルＬ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩を得る。

Ｃ６α−ピバロイルオキシエチルＬ−３−無水エタノー
ル２〇−中のα−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロ
ピオニルオキシ）−エチルＬ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩１．５
ｆ（３，６６ミリモル）を、１０チパラジウム付炭素触
媒１．　Ｏｆ　ｅ使用して２０〜２５Ｃおよび大気圧で
１当量の水素が吸収される筐で水素添加する。濾過に裏
って触媒を除去した後エタノールを１５〜２０　ｍｍ　
　および３０〜３５Ｃで除去する。残留物を酢酸エチル
４０ｍ１ＶＣとかし、固体炭酸ナトリウム２ｖおよび飽
和炭酸ナトリウム溶液２　ｍｅの混合物とともに簡単に
攪拌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾
過後、９．６Ｎエタノール性無水塩化水素１ｒｎｌヲ加
え、次に溶液を濃縮乾個する。更に６５Ｃおよび０．２
　ｍｍの圧力下で乾燥してα−ピバロイルオキシエチル
エステル塩酸塩ケ得る。

例４１ Ａ、ベンジルサクシナメートの製造 サクシンアミド酸２３．４　ｆ　（０，２０モル）、塩
化ベンジル２５．４　Ｆ　（０，２０モル）、トリエチ
ルアミン２０．２　ｙ　（０，２ｏモル）およびジメチ
ルフォルムアミド２５０−の混合物を９５Ｃで２０時間
攪拌する。反応混合物を水５００ゴでうすめ、次に生成
物をエチルエーテル２００　ｍｌづつで２回抽出する。

合したエーテル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液５、
　Ｏｍｔづつで２回、次に水５０ｒｎｔづつで２回洗滌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後
、溶液Ｔｈ１５〜２０　ｍｍおよ（１４７） び４０Ｃで濃縮してベンジルサクシナメートを得る。

２５ｔＺ’で酢酸エチル１５０−中のペンジルサクシナ
メー）　２０．７　Ｆ　（０，１０モル）の攪拌溶液に
、パラフォルムアルデヒド３．Ｏｖおよびエタノール性
水酸化カルシウムの２０チ（重量による］溶液１ゴを加
える。２５Ｇで２０時間攪拌した後、ヘキサン全批点ま
で加え、次に混合物を５０で２４時間冷却する。

溶剤を傾瀉分離し、次に残留物をヘキサン２５−で洗滌
してベンジルＮ−ヒドロキシメチルザクシナメートを得
る。

一トの製造 四塩化炭素５０〇−中のベンジルＮ−ヒドロキシメチル
ザクシナメート２４．２　ｆ（０，１０モル）およびト
リフェニルフォスフイン２８．９ｒ（０，１１モル）の
溶液を１２時間還（１４Ｂ） 流下で攪拌する。濾過し、そしてベンゼンで沈澱を洗滌
した後、有機溶側音１５〜２０　ｍｍおよび３０〜４０
Ｃで除去して次の工程に使用される充分な純度を有する
ベンジルＮ−クロロメチルザクシナメートを得る。

ジメチルフォルムアミド２０ゴ中のＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチレンジオキ
シフェニル）−２−メチルアラニン１０．２　Ｆ　（０
，０２０モル）、トリエチルアミン２．０２ｆ（０，０
２０モル）およびベンジルＮ−クロロメチルザクシナメ
ート５．１２９　（０，０２０モル）の溶液を、７０　
Ｃで５時間、次に２０〜３０Ｃで５時間攪拌し、次に水
２００−に江別する。生成物を酢酸エチル１００−づつ
で３回抽出し、５チ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｋ水５
０−および飽和塩化ナトリウム溶液５０−で洗滌し、次
に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濾過後、溶剤を１５〜２０　ｍｍ　および３０〜４０ｔ
Ｚ’で除去してベンジルサクシンアミドメチルＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェニルメチ
レンジオキシフェニル）−２−メチルアラニンヲ得ル。

無水エタノール（２５％）−酢酸エチル（７５チ）（容
量による）１８０ゴ中のベンジルサクシンアミドメチル
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３，４−ジフェ
ニルメチレンジオキシフェニル）−２−メチルアラニン
１３．８　ｆ　（０，０１８９モル）の溶液を、１０％
パラジウム付炭素触媒５２を使用して２０〜２５　Ｃお
よび４０ｐ、ｓ、ｉ、の初期圧で１８時間水素吸収が止
むまで水素添加する。

耐過によって触媒を除去し、そして減圧濃縮乾個した後
、残留物を無水エタノール（１０チ）−酢酸エチル（９
ｏ１１（容量による）溶液２００　ｍｅにとかし、次に
飽和炭酸ナトリウム溶液５　ｍｅおよび過剰の固体炭酸
ナトリウムととも［２分攪拌する。無水硫酸マグネシウ
ム１０２を加え、次に数分後に濾過によって除去する。

溶剤を減圧除去し、残留物をヘキサン２５　ｍｅそれか
ら酢酸エチル２５ｍｇで洗滌し、次に減圧下で乾燥する
。残留物を前述したように炭酸ナトリウムで再処理して
α−メチル−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンを
除去し、次に９．６　Ｎエタノール性無水塩化水素３　
ｍｌで塩酸塩に変換してす′りジンアミドメチルＬ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩を得る。

ラニネート塩酸塩水化物の製造 サクシンアミドメチルＬ−３−（３，４−（１５１） ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸
塩３．９５９（１’０ミリモル）および塩化アセチル１
００−の混合物１２５ｔｌ’で６時間攪拌する。１５〜
２０　ｍｍ　および３５Ｃで濃縮した後、残留物をＩＮ
塩酸２５−に溶解し、次に窒素下において２０〜２５Ｃ
で５時間攪拌する。０．１〜０．３　ｍｍ　で２０時間
凍結乾燥した後、残留物をエタノール（１０％）−酢酸
エチル（ｃ＋ｏ％）　（容量による）溶液５０−１飽和
炭酸ナトリ・ラム溶液５−および固体の炭酸ナトリウム
５２で処理する。

濾過後、ｐ液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、耐
過し、次に１５〜２０　ｍｍ　および３０〜４０Ｃで濃
縮する。残留物を無水エタノール２５−に再溶解し、９
．６Ｎエタノール性無水塩化水素溶液５−で処理し、次
に減圧濃縮してサクシンイミドメチルＬ−３−（３゜４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩水化物を得る。薄層クロマトグラフィー〔螢光シリ
カゲル板、メタノ−（１５２） ル（３０チ）−ベンゼン（７０チ］（容量による）溶剤
〕によって均質、観察Ｒｆ＝０．５例４２ ジメチルスルフオキシド５−中のＬ−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニンセスキ水化
物０．９５　ｒ　（４，０ミリモル）および２−ブロモ
エタノール０．５１５’（４，０６ミリモル）の溶液を
６０Ｃで５時間攪拌し、次に２３時間にわたって２０〜
２５Ｃに冷却する。溶液を蒸留水１０ゴでうすめそして
塩基サイクル型の弱塩基性陰イオン交換樹脂５２全含有
するカラムに通す。水フラクションで溶離した後、陽性
塩化第二鉄試験を与えるフラクションを合し、次に酸サ
イクル型の弱酸性陽イオン交換樹脂３２のカラムに加え
る。未反応のＬ−３−（３，４−ジヒドロ・キシフェニ
ル）−２−メチルアラニンを蒸留水で陰性塩化第二鉄試
験が得られる捷で溶離し、エステルをＩＮ酢酸で溶離す
る。

エステルフラクション５　Ｑ　ｍｌ　（ｐＨ３，２，）
　ｋ　ＩＮ塩酸で酸性にしてｐＨ２，、０とし、次に０
．１〜０、３　ｍｍ　　で２０時間凍結乾燥して２−ヒ
ドロキシエチルＬ−，３−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。

２−ヒドロキシエチルＬ、−３−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩１．０ｆ
（３，４ミリモル）および塩化アセチル５０７の混合物
＆２５Ｃで６時間攪拌する。１５〜２０ｍｍおよび３５
ｔＬ’で濃縮した後、残留物ｆｒ：ＩＮ塩酸２５ｍ１に
とがし、次に窒素下２０〜２５Ｃで５時間攪拌する。０
．１〜０．３　ｍｍ　で２０時間凍結乾燥した後、残留
物をエタノール（１０％）−酢酸工チル（９０係）（容
量による）溶液５０−１飽和炭酸ナトリウム溶液５−お
よび固体の炭酸ナトリウム５２で処理する。濾過後、ｐ
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、耐過し、次に
１．５〜２０　ｍｍ　および３０〜４０Ｃで濃縮する。

残留物全シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、次
にメタノール（２０％）−ベンゼン（８０％）（容量に
よる）で溶離する。

エステルを温酢酸エチルに溶解し、次にシクロヘキサン
を加えて所望の２−アセトキシエチルＬ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネートを
沈澱させることによって再結晶を行なう。融点１１４〜
１１８１Ｔ（分解）。

例４３ ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアウニ２−ヒドロ
キシエチルＬ−３−（３，４−（１５５） ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニネート塩酸
塩１．．Ｏｆ　（３，４ミリモル）およびメタンスルフ
ォニルクロライド５０ｔｎｌの混合物Ｔｈ２５Ｃで６時
間加熱する。１５〜２０ｍｍおよび３５ｔＺ’で濃縮し
、次いで０．１〜０．５ｍｍおよび４０Ｃで乾燥するこ
とによって、粗メタンスルフォニル誘導体を得る。これ
に、ジメチルスルフオキシド１０７！および酢酸リチウ
ム６．６ｆ（１０ミリモル）を加え、次に混合物を６０
Ｃで６時間攪拌する。過剰のエタノール性無水塩化水素
溶液の添加後、エチルエーテル５０ｍ１とともに３回攪
拌し、次にエチルエーテルケ傾瀉分離することによって
、ジメチルスルフオキシドを除去する。残留物をＩＮ塩
酸２５ｒｎｌに溶解し、そして窒素下において２０〜２
．５ｔＺ’で１時間攪拌する。０．１〜０．３　ｍｍ　
で２０時間凍結乾燥した後、残留物をエタノール（１０
％）−酢酸エチル（９０％）（容量による）溶液５０７
！、飽和炭酸ナトリウム溶液５−および固体の炭酸す（
１５６） トリウム５２で処理する。濾過後、Ｐ液ケ無水の硫酸マ
グネシウム−ヒで乾燥し、渥過し、次に１５〜２０ｍｍ
および３０〜４０Ｃで濃縮する。

残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、次
にメタノール（２０％　）−ベンゼン（ｓｏ％）（容量
による）で溶離する。

酢酸エチルにとかし、次にシクロヘキサンを加えて沈澱
させることによってエステルの再結晶を達成して融点１
１４〜１１８ｔｌ；（分解］の所望の２−アセトキシエ
チルＬ−３−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−２−
メチルアラニネート、を得る。

例４４゜ 細かに粉砕した成分全充分に混合し、次に１０００個の
２片硬質ゼラチンカプセルに入れる。それぞれのカプセ
ルは、サクシンイミドメチル■、−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフ工二九）−２−メチルアラニネート塩酸塩水
化物２００１ｎｙを含有する。

例４５ 錠剤 次の成分からそれぞれがα−サクシンイミドエチルＬ−
３−＜３．４−ジヒドロキシエチル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩二本化物（β−異性体）１００ｍｇｉ含
有する１０００個の錠剤を得る。

ラクトース　　　　　　　　　　　　　５０澱粉　　　
　　　　５０ ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　１０タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０細かく粉砕
した成分を完全に混合し、次に強打法によって錠剤とす
る。

例４６ 硬質ゼラチンカプセル 次の成分からそれぞれがα−ピバロイルオキシエチルＬ
−３−（３，４−ジヒドロキジフェニル）−２−メチル
アラニネート塩酸塩４００　’ｎｔ全含有する５０００
個の２片硬質ゼラチンカプセルを製造する。

ラクトース　　　　　　　　　　　３０００ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　１０００タ　　　ル　
　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０００細かく粉砕した成分を完全に混合し、次に
普通の技術によってカプセルに入れる。

例４７ 活性剤の抗−高血圧活性を評価する方法は化合物を経口
的に、またけ腹膜内的に、ウィスター−才力モト・スト
・レーンの高血圧症風に自発的に投与することからなる
。尾動脈（Ｃａｕｄａｌ　ａｒｔｅｒｙ　）　ｆ通して
導入された内在大動脈カテーテルによって動脈正分これ
らの動物において連続的に記録する。動物は測定中代謝
ケージ中で自由に運動させる。

本発明の化合物を経口的に試験した場合、顕著な抗−高
血圧活性がみられる。化合物はまた腹膜内的に試験した
ときも抗−高血圧活性を示す。成る場合においては、化
合物はＬ−α−メチルドーパよりも実質的に高い活性を
示す。

本発明の概念から離脱することなしに前記説明から多く
の他の均等な変形法が当該技術に精通せし者に明らかで
ある。

次に本発明の実施態様全列記する。

（１）式 〔式中、ｎは０．１．２″！、たは３である。

ｍは０、■、２または３である。ＡＩおよびＡ２はそれ
ぞれＨｔたは低級アルカノイル基である。

出願人　　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　２３３／６４　　　　　　　　　　　７１３３−
４Ｃ４１７／１２　　　　　　　　　　　７４３１−４
　Ｃ／／Ａ６１Ｋ　３１／２１５　　　　　　　　　　
　６４０８−４Ｃ３１／４２５　　　　Ａ　Ｂ　Ｕ ３１／４４５ ３１／４５５ Ｃ０７Ｄ　３１７／４６　　　　　　　　　　　８２１
４−４Ｃ４０５／１２　　　　　　　　　　　８２１４
−４　Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ １７１００ ２７５１００　） 優先権主張　０１９７４年６月２５日■米国（ＵＳ）■
４８２１０２ 手続補正書 昭和５８年６月２４日 特許庁長官若杉和夫　殿 ｌ事件の表示昭和５８年　特許願第６０１１７　　号２
　発明の名称 アミノ酸エステル コ）　補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏　名　メルク　エンド　九〇仁−インコーホレーテッ
ド（名称） ４代理人 ５　補正の対象　　「明細書」 ６、補正の内容　別紙のとおり 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

」皿中：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この
度タイプ印書明細書を提出致しますので差替えをお願い
致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〜 〔式中、ｎは０、■、２または３で・あり；ｍは０．１
   ．２または３であり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまた
   は１〜３個の炭素Ｌ′３ 原子のアルキルであり；Ｒ２は（Ａ）　３〜１２個の核
   炭素原子およびＮおよびＳから選択された１または２個
   の核異種原子を含有する単環状または二環状複素環式基
   （但し、異種原子の少なくとも１個はＮであり、そして
   複素環式基のそれぞれの環は５〜６員を含有する）およ
   び（Ｂｌ基Ｘ−Ｒ，（式中Ｘは−０−１−８−または−
   ＮＨ−である。 Ｒ４は２１個までの炭素原子を含有し、そして（１）炭
   化水素基または（２）環中に１個より多くない異種原子
   を含有する単環状カルボン酸または有機非環状カルボン
   酸のアシル基である。）からなる群から選択されたもの
   であり、Ｒ，、Ｒ，およびＲ７はそれぞれ水素または閉
   塞基であり、そして少な（とも１個は閉塞基である。〕
   の酸誘導体またはその酸伺加塩を加水分解または還元す
   ることを％徴とする式： （式中、Ａ、およびＡ２はそれぞれＨまたは低級アルカ
   ノイル基であり、ｎ、ｍ、Ｒ７、Ｒ２およびＲ３は前述
   した通りである。）の化合物またはその酸付加塩の製法
   。