JPS632545B2 - - Google Patents

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JPS632545B2
JPS632545B2 JP58060117A JP6011783A JPS632545B2 JP S632545 B2 JPS632545 B2 JP S632545B2 JP 58060117 A JP58060117 A JP 58060117A JP 6011783 A JP6011783 A JP 6011783A JP S632545 B2 JPS632545 B2 JP S632545B2
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JP
Japan
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solution
add
hydrochloride
reduced pressure
under reduced
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Application number
JP58060117A
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English (en)
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JPS58208256A (ja
Inventor
Esu Saari Uorufuretsudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
Priority claimed from US05/482,102 external-priority patent/US3983138A/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPS58208256A publication Critical patent/JPS58208256A/ja
Publication of JPS632545B2 publication Critical patent/JPS632545B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規且つ有用な化合物の製法に関する
ものである。更に詳しくは、本発明はα−メチル
−３・４−ジヒドロキシフエニルアラニンの誘導
体の製法に関するものである。 種々なアラニン化合物が高血圧の治療に使用さ
れることは当該技術において判つている（米国特
許第2868818号を参照されたい）。更に、Ｄ−体の
化合物は治療的に不活性であり、そしてＬ−体の
化合物のみが治療的に活性であるために、高血圧
は好適にはＬ−α−メチル−３・４−ジヒドロキ
シフエニルアラニンで処理されることも当該技術
において知られている。Ｄ−の除去は毒性を減少
し、そして有効度を増大する（米国特許第
3344023号および英国特許第936074号を参照され
たい）。α−メチル−３・４−ジヒドロキシフエ
ニルアラニンのＬ−異性体は、普通Ｌ−α−メチ
ルドーパまたはメチルドーパと称される。更に、
当該技術において、Ｌ−またはDL−α−メチル
−３・４−ジヒドロキシフエニルアラニンのアル
キルエステルが非経口的投与によつて高血圧の応
急治療に有用であることも知られている（米国特
許第3230143号を参照されたい）。特殊な構造を有
するDL−またはＬ−α−メチル−３・４−ジヒ
ドロキシフエニルアラニンの他のエステルおよび
誘導体もまた高血圧の治療に活性であつて、この
ような治療に対する化合物であるということが判
つた。また、或る新規な化合物は既知の化合物よ
りも非常に高い活性度を有し、そしてその結果既
知の化合物よりも低い使用量を必要とすることが
判つた。 したがつて、本発明の目的は高血圧の治療に活
性である新規且つ有用な化合物を製造する方法を
提供せんとするものである。 上記の目的は式： 〔式中ｍ、ｎはそれぞれ０または１であり；R1
およびR2はそれぞれＨであり；R3は(A)４個の核
炭素原子および１個のＮ原子を含有する５員の単
環状複素環式基および(B)基Ｘ−R4（式中Ｘは−
NH−であり、R4は６個の炭素原子を含有し、そ
して環中に１個より多くないＮ原子を含有する単
環状カルボン酸のアシル基である。）からなる群
より選択されたものであり、R5、R6はそれぞれ
アセチル、または一緒になつてジフエニルケター
ルであり、R7は水素またはカルボベンジルオキ
シである。〕 の酸誘導体またはその酸付加塩を加水分解するこ
とを特徴とする式： （式中、A1およびA2はそれぞれＨであり、ｎ、
ｍ、R1、R2、およびR3は前述したとおりであ
る。） の化合物またはその酸付加塩の製法を提供する本
発明により達成される。得られる化合物のＬ−異
性体に関しては、不斉炭素原子は分子の酸部分中
のアミノおよびメチル基を含有する炭素であるこ
とに注意しなければならない。Ｌ−配置として参
照されるのは分子のこの部分である。この場合に
おいては、Ｌ立体配置はｌまたは左旋性体の光学
的異性体であるけれども、Ｌ配置は立体配置に関
するものであつて、そして光学的回転に関するも
のではない。しかしながら、或る場合において
は、R1およびR2が異なる基である場合は、これ
らが結合している炭素原子もまた不斉炭素原子で
あり、そしてその結果ＬまたはＤ配置として存在
し得ることに注意しなければならない。後述する
ように、化合物のこの部分の異性体は何れも活性
である。更に後述するように、これらの立体異性
体は分離したが、これらの立体配置は測定しなか
つた。その結果これらは単にαおよびβ−異性体
として示した。何れの場合においても、立体配置
に関係なくαおよびβ−異性体の何れも活性であ
る。 高血圧の治療においては、本発明の化合物は一
般に動物の体重１Kg当り約0.005〜300mgの量、好
適には約0.05〜100mg／Kgの量で投与される。よ
り好適な実施化においては、化合物は動物の体重
１Kg当り約0.1〜25mgの量で投与される。この点
に関して、使用量は化合物の活性度、血圧低下に
望まれる応答および動物の体重によつて調節しな
ければならないことに注意しなければならない。
前述した使用量範囲において、高度に活性な化合
物は低い使用量でそして低度に活性な化合物は高
い使用量で与えられる。 本発明の化合物のＬ異性体をＤ異性体の実質的
な不存在下で与える場合は、Ｄ−異性体は治療的
に不活性であるために、Ｌ異性体の必要な使用量
は大体セラミ体の使用量の半分である。しかしな
がら、本発明の化合物は或る程度活性度において
異なつている、そしてその結果本発明の低度に活
性な化合物のラセミ体は高度に活性な化合物の使
用量の数倍の使用量を必要とする。一般に、化合
物は前述した使用量で投与される。 不活性な医薬的に使用し得る稀釈剤および本発
明の化合物またはその医薬的に使用し得る酸付加
塩からなる医薬組成物の単一使用形態において
は、活性化合物は一般に約１mg〜2000mg、好適に
は約５mg〜1000mgの量で組成物中に存在する。好
適な実施化においては、活性化合物は約10mg〜
500mgの量で存在する。化合物の単一使用形態は、
単一の徐々に作用する量で投与し得るまたは１日
を通じて数回の少量の使用量で一般に２〜８回の
使用量で投与し得る。 治療法に際しては、ラセミ体に比較して実質的
にＤ異性体を含有していないＬ異性体は減少され
た使用量で使用される。しかしながら、種々な化
合物の活性度の相違は、異なつた使用量の使用を
必要とする。或る場合においては、化合物は他の
化合物より数倍活性であり、そしてその結果一方
の化合物のラセミ体は第２の化合物のＬ異性体よ
り少ない使用量を必要とするときもある。 本発明方法はＬ立体配置にある分子のアミノ酸
部分をもつて実施する。 “（−CH2）o”および“（−CH2）n”なる表現
は、また、
【式】
【式】および
【式】のような有枝鎖状アルキレンを包含す る。好適には、ｎおよびｍは０または１である。 “医薬的に使用し得る酸付加塩”なる表現は当
該技術においてよく知られている表現であつて、
そして遊離塩基と無機または有機酸との反応によ
つて製造される化合物を包含する。それは塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸との塩などを包含する。 “実質的にＤ異性体を含有していないアミノ酸
のＬ異性体”なる用語は、Ｄ異性体が約10％を超
えない量で存在することを意味する。しかしなが
ら、Ｄ異性体が組成物中に実質的に存在しないこ
とが望ましい。以下の例において、Ｌ異性体と称
する場合は、化合物はＬ配置において実質的に
100％（すなわち99％以上）である。 本発明の化合物は、好適には錠剤、ピル、カプ
セル、粉末、顆粒、滅菌非経口用溶液または懸濁
液、経口用溶液または懸濁液などのような単位使
用形態で投与される組成物の形態で使用し得る。
錠剤のような固体組成物を製造するときは、活性
成分を医薬稀釈剤または担体としての玉蜀黍澱
粉、ラクトーズ、シユクローズ、ソルビトール、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸二カルシウム、ゴムおよび同様な物質の
ような普通の錠剤成分と混合する。本発明の化合
物からなる組成物の錠剤またはピルは、延長また
は遅延作用または封入医薬の予定された継続作用
の利点を与える使用形態を提供するために積層化
または配合することができる。例えば、錠剤また
はピルは、内部使用成分およびこれを包む外部使
用成分からなるようにすることができる。２つの
成分は、胃中での崩壊に抵抗しそして内部成分を
完全な形で十二指腸に通過することを可能にする
のに役立つまたは放出を遅延するのに役立つエン
テリツク層で分離することができる。このような
エンテリツク層またはコーチングに対して種々な
物質を使用することができる。このような物質
は、多数の重合酸または重合酸とシエラツク、シ
エラツクおよびセチルアルコール、酢酸セルロー
ズなどのような物質との混合物を包含する。特に
有利なエンテリツク・コーチングは、コーチング
のエンテリツク性に寄与する既知物質と一緒にし
たスチレンマレイン酸共重合体からなる。化合物
は、また、坐薬の形態で投与した場合またはジメ
チルスルフオキシドのような浸透剤と共に投与し
た場合にも有用である。 本発明の化合物からなる組成物を投与のために
混合し得る液状形態は、棉実油、胡麻油、ヤシ
油、落花生油のような食用に供し得る油を使用し
た適当に風味化されたエマルジヨン並びにエリキ
サーおよび同様な医薬ベヒクルである。水性懸濁
液に対する適当な分散剤または懸濁剤は、合成お
よび天然ゴム例えばトラガントゴム、アラビヤゴ
ム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、
ポノビニルピロリドン、ゼラチンなどを包含す
る。滅菌懸濁液または溶液は非経口的使用に対し
て必要である。適当な防腐剤を含有する等張製剤
もまた注射使用に対して高度に望ましい。 本明細書において使用される単一使用形態なる
語は、温血動物に対する単位使用形態として適当
した物理的に不連続な単位を意味し、それぞれの
単位は必要な医薬稀釈剤、担体またはベヒクルと
一緒にした望ましい治療効果を与えるように計算
された活性物質の予定された量を含有する。単一
使用形態の明細は、(a)活性物質の特有の性質およ
び達成すべき特定の治療効果、(b)本明細書に詳細
に説明したような活性物質を温血動物における治
療的使用に対して配合する技術に固有な制限によ
つてきまつてくる。適当な経口的単一使用形態の
例は、錠剤、カプセル、ピル、粉末小包、顆粒、
ウエーフアー、カシエー、茶匙量、ドロツパー
量、アンプル、パイアル、および本明細書に説明
したような他の形態などである。 以下の諸例は本発明を説明するために与えるも
のであつて、そして本発明を限定するものではな
い。別に説明しない限り、部はすべて重量部であ
る。以下の例において使用される“減圧”は、別
に示さない限りは25〜35℃で15〜25mmHgである。
減圧を使用して溶剤を除去する場合、得られる生
成物はしばしば溶剤和物であり、そしてその結果
生成物に結合している溶剤を除いてはすべての溶
剤が除去されるけれども、例は“濃縮された”生
成物の形成を意味する。 参考例 １ Ａ Ｌ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩の
製造 Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩〔Ｌ−α−メチルド
ーパ塩酸塩〕19.3ｇ（0.0777モル）およびジク
ロロジフエニルメタン37ｇ（0.156モル）の混
合物を緩慢な撹拌下において、予め190℃に加
熱した油浴に浸漬する。はげしいガス発生によ
つて判る反応の開始後に、反応混合物を190℃
で６分急速に撹拌し、熱油浴から取り出し、次
に25〜30℃に冷却する。12回の方法からの粗生
成物を合しジエチルエーテル３でスラリー化
し、過し、ジエチルエーテル２で洗滌し、
次に50mm圧力下30℃で乾燥する。生成物をエタ
ノールに溶解し、次に酢酸エチルを加えて生成
物を沈澱させることによつて再結晶を達成す
る。融点267〜268℃（分解）のＬ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩255ｇ（66.4％）が
得られる。 分析値：C23H21NO4HClに対する 計算値：Ｃ 67.07、Ｈ 5.39、Ｎ 3.40 実験値：Ｃ 66.91、Ｈ 5.29、Ｎ 3.34 Ｂ Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニンの製造 10％水酸化ナトリウム溶液の緩慢な添加によ
つてPHを12.0に調節しながら、Ｌ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩175ｇ（0.425モル）、
アセトン1750mlおよび水1750mlの混合物を10℃
以下の温度で窒素下で撹拌する。塩化カルボベ
ンジルオキシ93ｇ（0.545モル）を20〜30℃で
反応混合物に５〜７分にわたつて滴下する。こ
の際、10％水酸化ナトリウム溶液を同時に添加
してPHを12.0〜12.2に保持する。塩化カルボベ
ンジルオキシの添加完了後に、反応混合物を25
〜30℃で３時間撹拌する。次に、大部分のアセ
トンを25〜35℃で減圧除去して望ましいＮ−カ
ルボベンジルオキシ誘導体のナトリウム塩を沈
澱させる。このナトリウム塩を酢酸エチル1.5
に抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液200ml
および飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗浄し、
次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。脱色炭素
17.5ｇを加え、そして硫酸マグネシウム床を通
して過した後に、溶剤を25〜35℃で減圧除去
する。残留物をエチルエーテル（20％）−ヘキ
サン（80％）（容量による）溶液で２回スラリ
ー化し、次に過して望ましいＮ−カルボベン
ジルオキシ誘導体のナトリウム塩を得る。この
ナトリウム塩を酢酸エチル1.5に溶解し、10
℃に冷却し、次に6N塩酸で酸性にしてPH２に
する。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液200mlで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、次に25〜35℃で減圧濃縮する。
Ｎ−カルボベンジルオキシ誘導体を25〜30℃お
よび0.2〜0.3mmHgで乾燥してＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニン
を得る。 Ｃ サクシンイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 乾燥ジメチルフオルムアミド35ml中のＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニン13.5ｇ（0.0265モル）、トリエチル
アミン2.7ｇ（0.027モル）およびＮ−ブロモメ
チルサクシンイミド5.19ｇ（0.029モル）の溶
液を25〜30℃で16時間撹拌する。反応混合物を
氷水400mlに注加し、次に生成物をクロロフオ
ルム（50％）−ジエチルエーテル（50％）（溶量
による）混合物200mlに抽出する。有機抽出液
を稀（５％）炭酸ナトリウム溶液50mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次に無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥して水を除去す
る。過および減圧下における濃縮後に、残留
物を再結晶させる。再結晶は、生成物をエタノ
ールに溶解し、次にヘキサンを加えて生成物を
沈澱させることによつて達成される。融点
143.0〜145.0℃のサクシンイミドメチルＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート12.1ｇ（73.6％）が得られる。 分析値：C36H32N2O8に対する 計算値：Ｃ 69.66、Ｈ 5.20、Ｎ 4.51 実験値：Ｃ 69.83、Ｈ 5.14、Ｎ 4.52 Ｄ サクシンイミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 無水エタノール180mlおよび9.6Nエタノール
性無水塩化水素溶液９ml中のサクシンイミドメ
チルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート6.6ｇ（0.0106モ
ル）の懸濁液を、10％パラジウム付炭素触媒
3.3ｇを使用して30p.s.iの初期圧下で水素吸収
が完了するまで水素添加する。過によつて触
媒を除去した後に液を減圧濃縮する。残留物
をベンゼン50ml次に酢酸エチル50mlで抽出す
る。次に不溶性固体をエタノール（10％）−酢
酸エチル（90％）（容量による）混合物50mlお
よび飽和炭酸ナトリウム溶液10mlとともに振盪
する。過後、液を無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、次に減圧濃縮する。残留
物を無水エタノール25mlに再溶解し、9.6Nエ
タノール性無水塩化水素溶液５mlで処理し、次
に減圧濃縮してサクシンイミドメチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート塩酸塩水化物2.5ｇ（62.7％）を
得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲ
ル板、30％メタノール70％ベンゼン（容量によ
る）溶剤〕によつて均質。観察したRf＝0.5 分析値：C15H18N2O6・HCl・H2Oに対する 計算値：Ｃ 47.81、Ｈ 5.62、Ｎ 7.44 実験値：Ｃ 48.09、Ｈ 5.74、Ｎ 7.42 参考例 ２ Ａ Ｎ−（１−クロロエチル）−サクシンイミドの
製造 Ｎ−ビニルサクシンイミド50.0ｇ（0.40モ
ル）を四塩化炭素1000mlに溶解し、塩化第二錫
5.20ｇ（0.020モル）を加え、次に20〜30℃で
６時間塩化水素で飽和しながら混合物を撹拌す
る。24時間後に、混合物を塩化水素で1.5時間
再飽和させる。48時間の終りに、溶液を傾瀉分
離し、次にゴム状残留物を四塩化炭素100mlづ
つで10回洗滌する。合した抽出液を珪藻土10ｇ
でスラリー化し、過し、次に液を減圧濃縮
して約400mlにする。Ｎ−（１−クロロエチル）
−サクシンイミドを過し、次に減圧下20〜30
℃で乾燥して融点83.5〜84.5℃の白色固体38.4
ｇ（59％）を得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニン30.66ｇ（0.066モル）、Ｎ
−（１−クロロエチル）サクシンイミド9.70ｇ
（0.060モル）、トリエチルアミン6.07ｇ（0.060
モル）およびジメチルフオルムアミド75mlの混
合物を95℃で19時間撹拌する。反応混合物を水
750mlに注加し、次に生成物を酢酸エチル500ml
づつで３回抽出する。合した有機抽出液を５％
水酸化ナトリウム溶液300mlづつで３回および
飽和塩化ナトリウム溶液300mlづつで３回洗滌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。過後、溶液を木炭５ｇで処理し、過
し、次に溶剤を減圧蒸発してジアステレオマー
異性体の混合物（α及びβ）としてα−サクシ
ンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート37.90ｇ
（99％）を得る。 Ｃ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液275ml中のα−サクシンイミ
ドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート20.18ｇ（0.032
モル）の懸濁液を10％パラジウム付炭素触媒
8.5ｇを使用して40p.s.i.の初期圧および室温で
23時間水素添加する。触媒を過し、次に液
を30〜40℃で減圧下で蒸発する。残留物をエタ
ノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容量によ
る）溶液に溶解し、次に飽和炭酸ナトリウム溶
液20mlおよび無水炭酸ナトリウム約30ｇととも
に10分撹拌する。過後液を無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、次に減圧蒸発乾
涸する。残留物を乾燥クロロフオルム130mlに
とかし、溶液を氷浴中で冷却し、次に塩化水素
で15分飽和させる。固体を集め、次に無水エー
テル100mlで３回洗滌し、それからN2下におい
て栓付フラスコ中の酢酸エチル300ml中に室温
で一夜スラリー化する。α−サクシンイミドエ
チルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート塩酸塩を集めヘキサ
ン300ml中で２時間スラリー化し、次に真空デ
シケーター中においてCaCl2上で乾燥してα及
びβ異性体の混合物として塩酸塩8.32ｇ（62
％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シ
リカゲル板、メタノール（50％）−ベンゼン
（50％）（容量による）溶剤〕による観察Rf＝
0.7 分析値：C16H20N2O6・HCl・1/2CH3CO2C2H5
に対する 計算値：Ｃ 51.86、Ｈ 6.05、Ｎ 6.7 実験値：Ｃ 51.98、Ｈ 5.87、Ｎ 6.65 参考例 ３ Ａ α−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート異性体の製造 例２のジアステレオマー異性体の混合物
150.5ｇをベンゼン1200mlおよび無水メタノー
ル100mlの沸騰混合物に溶解し、過し、次に
液を濃縮して約700mlにする。無水メタノー
ル100mlを溶液に加え、次にヘキサン1000mlで
うすめてくもらせ、種子を加えて結晶化を誘起
させる。混合物を約16時間５℃に冷却し、次に
粗製の結晶性α−異性体を集め、ベンゼンおよ
びヘキサンの50：50（容量による）混合物を200
ml中に懸濁することによつて洗滌し、次に70℃
で乾燥する。生成物は68.1ｇであつて、そして
185.5〜191℃の融点を有す。更に２回再結晶し
た後の分析用試料は199.5〜201.5℃の融点を有
す。 分析値：C37H34N2O8に対する 計算値：Ｃ 70.02、Ｈ 5.40、Ｎ 4.41 実験値：Ｃ 70.22、Ｈ 5.52、Ｎ 4.29 合した母液およびα−異性体からの洗液を60
℃で減圧蒸発乾涸して非常に粘稠な油としてβ
−異性体79.3ｇを得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩二水化物（β−異性体）の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液140ml中のα−サクシンイミ
ドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート（β−異性体）
10.0ｇ（0.016モル）の溶液を10％パラジウム
付炭素触媒4.2ｇを使用して40p.s.i.の初期圧お
よび室温で20時間水素吸収が完了するまで水素
添加する。触媒を窒素下において過し、液
を9.4Nエタノール性塩化水素2.0mlで酸性にし、
次に30〜40℃で減圧蒸発乾涸する。無定形の固
体残留物を温95％エタノール（水５％）50mlに
溶解し、過し、次に液を無水エーテル（68
ml）でうすめてくもらせ、種子を入れて結晶化
を誘起させる。生成物を集め、次に無水エーテ
ル300ml中で撹拌してジフエニルメタンを除去
する。１時間後に固体を集め、そして70℃で一
夜乾燥して融点123〜126℃（分解）の物質3.7
ｇを得る。95％エタノール20mlから再結晶せし
めて129〜131℃（分解）の融点（70℃で一夜乾
燥）の二水化物としてα−サクシンイミドエチ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート塩酸塩二水化物（β−
異性体）3.36ｇ（51％）を得る。薄層クロマト
グラフイー（螢光シリカゲル板、メタノール
（50％）−ベンゼン（50％）（容量による）溶剤〕
によつて均質。Rf＝0.7 分析値：C16H20N2O6・HCl・2H2Oに対する 計算値：C47.00、H6.16、 実験値：C46.85、47.09、H6.12、6.16、 計算値：N6.85 実測値：N6.76、6.61 〔α〕240 D＝＋33.46゜（Ｃ＝1.5、CH3OH） 参考例 ４ Ａ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩（α−異性体）の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液140ml中のα−サクシンイミ
ドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート（α−異性体）
10.0ｇ（0.016モル）の溶液を、10％パラジウ
ム付炭素触媒4.2ｇを使用して40p.s.i.の初期圧
および室温で27 1/2時間水素吸収が完了するま
で水素添加する。無水の塩化水素の9.4Nエタ
ノール溶液２mlを加え、次に触媒を珪藻土の床
を通した過によつて除去する。減圧濃縮した
後に、残留物をジエチルエーテル200ml、ベン
ゼン200mlで２回、次にジエチルエーテル200ml
で２回振盪することによつて抽出する。これら
の抽出後に残つた物質は、望ましいα−サクシ
ンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩
（α−異性体）ジエチルエーテル溶剤和物であ
る。Rf＝0.7〔薄層クロマトグラフイー、螢光シ
リカゲル板、メタノール（50％）−ベンゼン
（50％）（容量による）溶剤〕。ジフエニルメタ
ン12％で不純化されている。 〔α〕24 D＝18.75（Ｃ＝1.68、CH3OH）。 参考例 ５ Ａ ２−トリフルオロアセトアミドエチルＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニン5.09ｇ（0.010モル）、トリエチルア
ミン1.01ｇ（0.010モル）およびＮ−（２−クロ
ロエチル）−２・２・２−トリフルオロアセト
アミド1.76ｇ（0.010モル）の溶液を窒素下に
おいて110℃で20時間撹拌する。冷却した反応
混合物を氷水500mlに注加し、次に生成物を酢
酸エチル500mlづつで３回抽出する。合した抽
出液を水200mlで洗滌し、乾燥（MgSO4）し、
過し、次に減圧濃縮して油を得る。残留物を
酢酸エチル100mlに再溶解し、５％水酸化ナト
リウム溶液50mlづつで２回抽出し、水50mlで洗
滌し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過および減圧濃縮して油4.92ｇを得る。この油
をシリカゲル200ｇ上でクロマトグラフイー処
理し、次にクロロフオルム中のメタノールの５
％溶液で溶離して油として２−トリフルオロア
セトアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート4.11ｇ
（63.4％）を得る。薄層クロマトグラフイー
〔螢光シリカゲル板、メタノール（５％）−クロ
ロフオルム（95％）（容量による）〕によつて均
質。Rf＝0.8 Ｂ ２−トリフルオロアセトアミドエチルＬ−３
−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート塩酸塩の製造 無水エタノール125ml中の２−トリフルオロ
アセトアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオ
キシ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニネート2.0ｇ
（0.0031モル）の溶液および10％パラジウム付
炭素触媒1.0ｇを室温および36p.s.i.の初期圧で
５ 2/3時間水素吸収が完了するまで水素添加す
る。触媒を窒素下珪藻土過床を通した過に
よつて除去し、次に液を20〜30℃の温度で減
圧濃縮する。残留物を無水エタノール25mlに再
溶解し、7.6Nエタノール性無水塩化水素溶液
２mlの添加によつて塩酸塩に変換し、次に減圧
濃縮する。残留物をエタノールにとかし、次に
生成物を沈澱するのに充分な量のエチルエーテ
ルを加えることによつて２回沈澱せしめてエタ
ノール溶剤和物として２−トリフルオロアセト
アミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩800
mg（66.6％）を得る。薄層クロマトグラフイー
〔螢光シリカゲル板、メタノール（50％）−クロ
ロフオルム（50％）（容量による）〕によつて均
質。Rf＝0.8 分析値：C14H17F3N2O5・HCl・C2H5OHの 計算値：Ｃ 44.40、Ｈ 5.59、Ｎ 6.47 実験値：Ｃ 44.55、Ｈ 5.29、Ｎ 6.72 実施例 １ Ａ ２−ニコチンアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニン5.84ｇ（0.015モル）、トリエチルア
ミン1.52ｇ（0.015モル）およびＮ−（２−クロ
ロエチル）−ニコチンアミド2.77ｇ（0.015モ
ル）の溶液を、窒素下において95℃で20時間撹
拌する。冷却した反応混合物を氷水200mlに注
加し次に生成物を酢酸エチル175mlづつで３回
抽出する。合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液100ml、水100mlで洗滌し、次に乾燥
（MgSO4）する。過後、溶剤を減圧除去して
２−ニコチンアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト6.28ｇ（85％）を得る。薄層クロマトグラフ
イー〔螢光シリカゲル板、メタノール（20％）
−ベンゼン（80％）（容量による）溶液〕によ
つて均質。観察したRf＝0.45 Ｂ ２−ニコチンアミドエチルＬ−３−３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートジ臭化水素酸塩の製造 ２−ニコチンアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート1.0ｇ（2.0ミリモル）および酢酸中の無水
臭化水素の30〜32％溶液10mlの混合物をガス発
生が完了するまで20〜25℃で30分放置する。均
質な溶液を20〜25℃で減圧濃縮し、次に残留物
をジエチルエーテル50mlとともに３日間撹拌す
る。殆んど白色の固体を集め、無水のエーテル
50mlで洗滌し、次に高真空下（0.1〜0.3mmHg）
20〜25℃で乾燥して２−ニコチンアミドエチル
Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネートジ臭化水素酸塩800mg
（77％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢
光シリカ板、等容量部のｎ−ブタノール、酢
酸、１％水性酸性亜硫酸ナトリウム、ベンゼン
およびアセトンからなる溶液で展開〕による観
察Rf＝0.5 分析値：C18H21N3O5・2HBr・2H2Oに対する 計算値：Ｃ 38.79、Ｈ 4.88、Ｎ 7.54 実験値：Ｃ 38.79、Ｈ 4.56、Ｎ 7.37 参考例 ６ Ａ α−クロロエチルピバレートの製造 塩化亜塩400mg0.2〜0.5mm圧力下でとかし、
次に窒素下で25〜30℃に冷却する。塩化ビバロ
イル48ｇ（0.40モル）をとかした塩化亜鉛に加
え、次でアセトアルデヒド19.2ｇ（0.44モル）
を加える。できるだけ急速に行なわれるアセト
アルデヒドの添加中、反応混合物を撹拌し、そ
して次に冷却して反応の発熱性によるアセトア
ルデヒドの損失を防止する。１時間加熱還流し
た後に、蒸留によつて沸点32〜34℃／４mmのα
−クロロエチルピバレート36ｇ（55％）を得
る。 Ｂ α−ピバロイルオキシエチルＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド25ml中のＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニン9.0ｇ（0.018モル）の撹拌溶液に、
トリエチルアミン1.80ｇ（0.018モル）次でα
−クロロエチルピバレート2.96ｇ（0.018モル）
を加える。90〜95℃で20時間撹拌した後に、反
応混合物を水350mlに注加し、次に生成物をエ
チルエーテル100mlで３回抽出する。エーテル
抽出液を合し、次に５％水酸化ナトリウム溶液
50ml、水50mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。過後、溶剤を減圧除去
して粗製のα−ピバロイルオキシエチルＬ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート9.7ｇ（68.9％）を得る。 Ｃ α−ピバロイルオキシエチルＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩の製造 無水エタノール140mlおよび8Nエタノール性
無水塩化水素溶液11ml中のα−ピバロイルオキ
シエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート7.8ｇの溶液を11
％パラジウム付炭素触媒3.7ｇを使用して20〜
25℃および35p.s.i.の初期圧で19時間水素吸収
が止むまで水素添加する。過によつて触媒を
除去した後に、エタノールを減圧下で除去す
る。残留物をベンゼン80mlと共に一夜撹拌す
る。ベンゼンを傾瀉分離し、ヘキサン80mlで置
換し、撹拌し次にヘキサンを傾瀉分離する。残
留物を酢酸エチル300mlにとかし、固体の炭酸
ナトリウム５ｇおよび飽和炭酸ナトリウム溶液
５mlの混合物と共に簡単に撹拌し、次に無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥する。過後に、
9.6Nエタノール性無水塩化水素３mlを加え、
次に溶液を減圧濃縮乾涸する。65℃および0.2n
ｍ圧力で更に乾燥してα−ピバロイルオキシエ
チルエステル塩酸塩2.16ｇ（47.2％）を得る。 分析値：C17H25NO6・HClに対する 計算値：Ｃ 54.32、Ｈ 6.97、Ｎ 3.73 実験値：Ｃ 54.47、Ｈ 7.36、Ｎ 3.39 参考例 ７ Ａ Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンの製造 窒素雰囲気下において、０℃に保持された
2N水酸化ナトリウム溶液20ml中のＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニンセスキ水化物3.0ｇ（0.0126モル）の
撹拌溶液に、ジエチルエーテル10ml中の塩化カ
ルボベンジルオキシ３mlの溶液を加える。０℃
で１時間撹拌し、次いで25℃で１時間撹拌した
後に、反応混合物をジエチルエーテル50mlで抽
出する。水性部分を6N塩酸溶液で酸性にして
PH３〜４となし、次に粗生成物を酢酸エチル
100mlで抽出し、次に水25mlで３回洗滌する。
無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして過
した後、溶剤を減圧下で除去して粘稠な油とし
てＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニン1.5ｇ（34.5％）を得る。 Ｂ ピバロイルオキシメチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 アセトン60mlおよび水４ml中のＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニン2.1ｇ（6.1
ミリモル）、クロロメチルピバレート0.93ｇ
（6.2ミリモル）、重炭酸カリウム0.63ｇ（6.3ミ
リモル）および沃化カリウム0.15ｇの混合物を
窒素下で18時間還流撹拌する。減圧濃縮後に、
水50mlを加え次に望ましいエステルのＮ−カル
ボベンジルオキシ誘導体をジエチルエーテル50
mlずつで３回抽出する。エーテル抽出液を水50
mlで洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し次に減圧濃縮する。油状残留物を無水エタノ
ール100mlおよび9.6Nエタノール性無水塩化水
素溶液４mlにとかし、次に10％パラジウム付炭
素触媒１ｇを使用して39p.s.i.の初期圧で24時
間水素添加する。過によつて触媒を除去した
後に、液を減圧濃縮する。残留物を水５mlに
とかし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし
てPH８となし、次に不溶性生成物を酢酸エチル
25mlに抽出する。無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し次に過した後に、9.6Nエタノール性
の無水塩化水素溶液１mlを加え、次に溶液を減
圧濃縮してピバロイルオキシメチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート塩酸塩の塩酸塩0.50ｇ（22.6％）
を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカ
ゲル板、ｎ−ブタノール：酢酸：水の５：２：
３（容量）鋼合物で展開〕によるRf＝0.86 分析値：C16H25NO6・HClに対する 計算値：Ｃ 53.11、Ｈ 6.69、Ｎ 3.87 実験値：Ｃ 53.76、Ｈ 6.64、Ｎ 3.69 参考例 ８ Ａ １・２−エチレンビスＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネートの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニン7.8ｇ
（0.023モル）、１・２−ジブロモエタン1.88ｇ
（0.01モル）およびトリエチルアミン21ｇ
（0.021モル）の溶液を85〜90℃で10時間加熱
し、次に水200mlに注加する。閉塞したビスエ
ステルを酢酸エチル100mlずつで３回抽出し、
次に飽和重炭酸ナトリウム溶液100mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液100mlで洗滌する。無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして30〜40
℃で減圧濃縮した後に、１・２−エチレンビス
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラネ
ート5.3ｇ（74％）を得る。 Ｂ １・２−エチレンビスＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トジ塩酸塩の製造 メタノール（25％）−酢酸エチル（75％）（容
量による）混合物120ml中の１・２−エチレン
ビスＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート5.0ｇ（6.98ミリモル）の溶液を、
10％パラジウム付炭素触媒２ｇを使用して35p.
s.i.の初期圧で水素吸収が完了するまで水素添
加する。過によつて触媒を除去した後に、溶
剤を減圧除去する。残留物をエタノール（10
％）−酢酸エチル（90％）（容量による）混合物
にとかし、飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび
固体の炭酸ナトリウム５ｇと共に撹拌する。無
水の硫酸マグネシウムを加え、混合物を過し
次に液を96Nエタノール性の無水塩化水素溶
液１mlで酸性にする。溶剤を20〜30℃で減圧除
去して酢酸エチル溶剤和物として12−エチレン
ビスＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネートジ塩酸塩を得る。 分析値：C22H28N2O8・2HCl・2C4H8O2に対す
る 計算値：Ｃ 51.65、Ｈ 6.65、Ｎ、4.07 実験値：Ｃ 50.91、Ｈ 6.69、Ｎ 4.27 参考例 ９ Ａ １・３−プロピレンビスＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネートの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニネート7.8ｇ
（0.023モル）、トリエチルアミン2.1ｇ（0.020モ
ル）および１・３−ジブロモプロパン2.02ｇ
（0.010モル）の溶液を窒素下において95℃で15
時間加熱し次に水200mlに注加する。生成物を
酢酸エチル100mlずつで３回抽出し、次に稀重
炭酸ナトリウム溶液（５％）50ml、水50ml次に
塩化ナトリウムの飽和溶液50mlで洗滌する。無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧
濃縮した後、１・３−プロピレンビスＬ−Ｎ−
カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネート5.4
ｇ（73.8％）を得る。 Ｂ １・３−プロピレンビスＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートジ塩酸塩の製造 エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）（容
量による）100ml中の１・３−プロピレンビス
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート5.4ｇ（7.39ミリモル）の溶液を10％パ
ラジウム付炭素触媒2.5ｇを使用して35p.s.i.の
初期圧で25℃で水素吸収が止むまで水素添加す
る。過によつて触媒を除去した後に、溶剤を
減圧除去する。残留物をメタノール（10％）−
酢酸エチル（90％）（容量による）にとかし、
飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび固体炭酸ナ
トリウム５ｇと共に撹拌する。無水硫酸ナトリ
ウム５ｇを加え、混合物を過し次に液を
9.6Nエタノール性無水塩化水素溶液１mlで酸
性にする。溶液を減圧濃縮して約50〜60mlとな
し、次に不溶性ゴムから傾瀉分離する。このゴ
ム状物を酢酸エチル25mlと共に撹拌し、過し
次に乾燥して酢酸エチル溶剤和物として１・３
−プロピレンビスＬ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニネートジ塩
酸塩1.74ｇ（33％）を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、等容量部のｎ−ブ
タノール、アセトン、酢酸、水およびベンゼン
からなる溶液で展開〕によつてRf＝0.56 参考例 10 Ａ １−クロロ−１−サクシンイミドプロパンの
製造 無水の塩化水素をＮ−プロペニルサクシンイ
ミド10ｇ（0.072モル）および塩化第二錫1.04
ｇの混合物に６時間導入する。溶液を室温で10
日放置する。３日および４日後に溶液を再び塩
化水素ガスで飽和させる。溶剤を30〜40℃で減
圧除去して黄色の油として１−クロロ−１−サ
クシンイミドプロパンを得る。 Ｂ α−サクシンイミドプロピルＬ−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネートの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−３−メチルア
ラニン10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン
2.1ｇ（0.021モル）および１−クロロ−１−サ
クシンイミドプロパン3.51ｇ（0.020モル）の
溶液を90℃で10時間加熱し次に水200mlに注加
する。生成物をエチルエーテル100mlずつで３
回抽出し、次に５％水酸化ナトリウム50ml、水
50mlおよび塩化ナトリウムの飽和溶液50mlで洗
滌する。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして過した後に、溶剤を減圧除去してα−
サクシンイミドプロピルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
8.6ｇ（68％）を得る。薄層クロマトグラフイ
ー〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展
開〕、Rf＝0.2 Ｃ α−サクシンイミドプロピルＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩の製造 エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）（容
量による）溶液120ml中のα−サクシンイミド
プロピルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート8.6ｇ（0.014モ
ル）の溶液を10％パラジウム付炭素触媒４ｇを
使用して40p.s.i.の初期圧で18時間水素吸収が
止むまで水素添加する。過によつて触媒を除
去した後に、溶剤を30〜40℃で減圧除去する。
残留物をエタノール（10％）−酢酸エチル（90
％）（容量による）にとかし、次に飽和炭酸ナ
トリウム溶液５mlおよび過剰の固体の炭酸ナト
リウムと共に２分撹拌する。無水の硫酸マグネ
シウム10ｇを加え、混合物を過し次に液を
9.6Nエタノール性塩化水素溶液２mlで酸性に
する。溶液を減圧濃縮乾涸し、酢酸エチル100
mlを加え、次に混合物を再び減圧濃縮乾涸す
る。酢酸エチル100mlを加え、次に25℃で１時
間撹拌した後に、生成物を過によつて除去
し、次に減圧下で乾燥してエタノール溶剤和物
としてα−サクシンイミドプロピルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート塩酸塩3.0ｇ（51.0％）を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、
メタノール（30％）−ベンゼン（70％）で展
開〕、Rf＝0.63 分析値：C17H22N2O6・HCl・C2H5OHに対す
る 計算値：Ｃ 52.71、Ｈ 6.75、Ｎ 6.47 実験値：Ｃ 53.62、Ｈ 6.51、Ｎ 6.32 参考例 11 Ａ Ｎ−クロロメチルグルタールイミドの製造 塩化チオニル8.35ｇ（0.070モル）を徐々に
ベンゼン50ml中のＮ−ヒドロキシメチルグルタ
ールイミド9.0ｇ（0.063モル）の溶液に40℃で
加える。添加完了後に、溶液を還流下で1.5時
間、次に室温で1.5時間撹拌する。ベンゼンを
30〜40℃で減圧下で除去し、次に残留物を蒸留
して沸点97〜100℃／0.1mmのＮ−クロロメチル
グルタールイミド5.4ｇ（53％）を得る。 Ｂ グルタールイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルア
ミン2.02ｇ（0.020モル）およびＮ−クロロメ
チルグルタールイミド3.23ｇ（0.020モル）の
溶液を70℃で５時間それから20〜30℃で５時間
撹拌し、次に水200mlに注加する。生成物を酢
酸エチル100mlずつで３回抽出し、５％水酸化
ナトリウム溶液50ml、水50mlおよび飽和塩化ナ
トリウム溶液50mlで洗滌し、次に無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。過後に、溶剤を減
圧除去してグルタールイミドメチルＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシ）−２−メチルアラニネー
ト12.1ｇ（95％）を得る。薄層クロマトグラフ
イー〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展
開）、Rf＝0.14 Ｃ グルタールイミドメチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）130ml中のグルタールイミドメチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニネート12ｇ（0.0189モル）の
溶液を10％パラジウム付炭素触媒５ｇを使用し
て20〜25℃および40p.s.i.の初期圧で18時間水
素吸収が止むまで水素添加する。過によつて
触媒を除去し、そして減圧濃縮乾涸した後に、
残留物を無水エタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）溶液200mlにとかし、そして飽和炭酸ナ
トリウム溶液５mlおよび過剰の固体の炭酸ナト
リウムと共に２分撹拌する。無水の硫酸マグネ
シウム10ｇを加え、そして数分後に過によつ
て除去する。溶剤を減圧除去し、残留物をヘキ
サン25mlそれから酢酸エチル25mlで洗滌し、次
に減圧下で乾燥する。残留物を前述したように
炭酸ナトリウムで再処理してα−メチル−３・
４−ジヒドロキシフエニルアラニンを除去し、
そして9.6Nエタノール性無水塩化水素３mlで
塩酸塩に変換して酢酸エチル溶剤和物としてグ
ルタールイミドメチルＬ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩3.0ｇ（36％）を得る。薄層クロマトグ
ラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（30
％）−ベンゼン（70％）（容量による）で展開〕
によつて均質、Rf＝0.56 分析値：C16H20N2O6・HCl・3/4C4H8O2に対
する 計算値：Ｃ 51.99、Ｈ 6.20、Ｎ 6.38 実験値：Ｃ 52.15、Ｈ 6.45、Ｎ 6.53 参考例 12 Ａ ２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニルオキシメチル〕−１・
２−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン−
１・１−ジオキシドの製造 ジメチルフオルムアミド15ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン7.65ｇ（0.015モル）、トリエチルアミン
1.5ｇ（0.015モル）およびＮ−クロロメチルサ
ツカリン3.0ｇ（0.015モル）の溶液を75〜80℃
で17時間加熱し、次に水150mlに注加する。生
成物を酢酸エチル100mlずつで３回抽出し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液50ml、水50mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次に無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥する。過後に、
溶剤を減圧除去して２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニルオ
キシメチル〕−１・２−ベンズイソチアゾール
−３（2H）−オン−１・１−ジオキシド9.3ｇ
（100％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢
光シリカゲル板、クロロフオルムで展開〕、Rf
＝0.32 Ｂ ２−〔Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニルオキシメチル〕−１・
２−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン−
１・１−ジオキシド塩酸塩の製造 無水エタノール100mlおよび8Nエタノール性
無水塩化水素溶液５ml中の２−〔Ｌ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニル
メチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラ
ニルオキシメチル〕−１・２−ベンズイソチア
ゾール−３（2H）−オン−１・１−ジオキシド
3.0ｇ（0.0043モル）の溶液を10％パラジウム
付炭素触媒1.5ｇを使用して20〜25℃および
35p.s.i.の初期圧で20時間水素吸収が止むまで
水素添加する。過によつて触媒を除去し、そ
して減圧濃縮乾涸した後に、残留物を酢酸エチ
ル50mlと共に１時間撹拌し、次に酢酸エチルを
傾瀉分離する。残留物をエタノール（20％）−
酢酸エチル（80％）（容量による）にとかし、
次に飽和炭酸ナトリウム溶液10mlおよび過剰の
固体炭素ナトリウムと共に撹拌する。無水の硫
酸マグネシウム10ｇを加え、そして数分後に
過によつて除去し、次に液を9.6N−エタノ
ール性無水塩化水素溶液１mlで酸性にする。溶
剤を減圧除去して酢酸エチル溶剤和物として２
−〔Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニルオキシメチル〕−１・２
−ベンズイソチアゾール３（2H）−オン−１・
１−ジオキシド塩酸塩0.2ｇ（10.0％）を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、
等容量部のベンゼン、水、酢酸、ｎ−ブタノー
ルおよびアセトンからなる溶剤で展開〕、Rf＝
0.74 分析値：C18H18N2O7S・HCl・1/4C4H8O2に対
する 計算値：Ｃ 49.08、Ｈ 4.55、Ｎ 6.03 実験値：Ｃ 49.27、Ｈ 4.76、Ｎ 5.65 参考例 13 Ａ １−メチル−２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニルオキシメチル〕−イミダ
ゾールの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニン7.8ｇ
（0.0226モル）、トリエチルアミン4.2ｇ（0.042
モル）および１−メチル−２−クロロメチルイ
ミダゾール3.34ｇ（0.0256モル）の溶液を70〜
75℃に10時間加熱し、次に水200mlに注加する。
生成物を酢酸エチル100mlずつで３回抽出し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液50ml、飽和塩化ナト
リウム溶液50mlで洗滌し、次に減圧濃縮して１
−メチル−２−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニルオキシメチル〕−イミダゾー
ル2.2ｇ（22％）を得る。薄層クロマトグラフ
イー〔螢光シリカゲル板、メタノール（15％）
−クロロフオルム（85％）（容量による）で展
開〕により均質、Rf＝0.66 Ｂ Ｌ−１−メチル−２−〔２−（３・４−ジヒド
ロキシベンジル）−アラニルオキシメチル〕−イ
ミダゾールジ塩酸塩二水化物の製造 無水エタノール100ml中の１−メチル−２−
〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ルオキシメチル〕−イミダゾール2.1ｇ（4.78ミ
リモル）の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒
１ｇを使用して35p.s.i.の初期圧で４時間水素
添加する。過によつて触媒を除去し、そして
減圧濃縮して50mlにした後に、9.6Nエタノー
ル性無水塩化水素２mlを加え、次に溶剤の残り
を減圧除去する。残留物をエタノール（20％）
−酢酸エチル（80％）200ml、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液10mlおよび過剰の固体の炭酸ナトリウ
ムと共に撹拌する。無水の硫酸マグネシウム10
ｇを加え、次に数分後に過によつて除去す
る。液を9.6Nエタノール性無水塩化水素溶
液１mlで酸性にする。溶剤を減圧除去して酢酸
エチル溶剤和物としてＬ−１−メチル−２−
〔２−（３・４−ジヒドロキシベンジル）−アラ
ニルオキシメチル〕−イミダゾールジ塩酸塩二
水化物0.2ｇ（8.5％）を得る。薄層クロマトグ
ラフイー〔螢光シリカゲル板、等容量部のｎ−
ブタノール、酢酸、水、ベンゼンおよびアセト
ンからなる溶液で展開〕、Rf＝0.3 分析値：C18H19N3O4・2HCl・2H2O・1/2
C4H8O2に対する 計算値：Ｃ 44.55、Ｈ 6.34、Ｎ 9.17 実験値：Ｃ 44.62、Ｈ 6.84、Ｎ 8.95 参考例 14 Ａ １−メチル−３−クロロメチルヒダントイン
の製造 還流下において、１−メチル−３−ヒドロキ
シメチルヒダントイン25ｇ（0.173モル）およ
びベンゼン160mlのよく撹拌せる混合物に塩化
チオニル30mlを20分にわたつて徐々に加える。
還流下で２時間撹拌した後に、反応混合物を減
圧濃縮乾涸し、ベンゼン70mlを加え、次に溶液
を再び濃縮乾涸する。ベンゼン70mlをもつてこ
の方法を１回以上反復した後に、残留物を四塩
化炭素100mlずつで３回抽出する。溶剤を減圧
除去して１−メチル−３−クロロメチルヒダン
トイン15.7ｇ（55.7％）を得る。 Ｂ １−メチル−３−（Ｌ−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジ
オキシフエニル）−２−メチルアラニルオキシ
メチル〕−ヒダントインの製造 ジメチルフオルムアミド23ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン
2.1ｇ（0.021モル）および１−メチル−３−ク
ロロメチルヒダントイン3.25ｇ（0.020モル）
の溶液を70℃で18時間加熱し、次に水230mlに
注加する。生成物を酢酸エチル100mlずつで３
回抽出し、稀水酸化ナトリウム溶液（５％）50
ml、水50mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液50ml
で洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥する。過後、溶剤を減圧で除去して１−メ
チル−３−〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−
３−（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフ
エニル）−２−メチルアラニルオキシメチル〕−
ヒダントイン11.7ｇ（92％）を得る。 Ｃ Ｌ−１−メチル−３−〔２−（３・４−ジヒド
ロキシベンジル）アラニルオキシメチル〕−ヒ
ダントイン塩酸塩水化物の製造 無水エタノール140mlおよび10％パラジウム
付炭素触媒２ｇ中の１−メチル−３−〔Ｌ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニルオキシメチル〕−ヒダントイン4.0ｇ
（6.3ミリモル）の溶液を、36p.s.i.の初期圧で20
時間水素添加する。過によつて触媒を除去
し、そして減圧濃縮乾涸した後に、残留物をヘ
キサン100mlで洗滌する。ヘキサン不溶性物質
をメタノール（10％）−酢酸エチル（90％）150
mlにとかし、次に飽和炭酸ナトリウム溶液５ml
および過剰の炭酸ナトリウムと共に撹拌し、そ
れから無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過後、液を9.6Nエタノール性無水塩化水
素２mlで酸性にし、次に減圧濃縮乾涸する。残
留物を酢酸エチル80mlと共に３時間撹拌し、
過し次に減圧下で乾燥して酢酸エチル溶剤和物
としてＬ−１−メチル−３−〔２−（３・４−ジ
ヒドロキシベンジル）−アラニルオキシメチル〕
−ヒダントイン塩酸塩水化物0.50ｇ（18％）を
得る。 分析値：C15H19N3O6・HCl・H2O・1/2
C4H8O2に対する 計算値：Ｃ 46.84、Ｈ 6.01、Ｎ 9.64 実験値：Ｃ 46.28、Ｈ 6.09 Ｎ 9.06 参考例 15 Ａ ２−フエノキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ジメチルフオルムアミド15ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン4.5ｇ（0.0088モル）、トリエチルアミン
0.90ｇ（0.009モル）および２−ブロモエチル
フエニルエーテル1.81ｇ（0.009モル）の溶液
を70〜75℃で24時間加熱し、冷却し次に水150
mlに注加する。生成物をエチルエーテル100ml
ずつで３回抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液
50ml、水50mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液50
mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥する。過後、溶剤を減圧除去して２−フ
エノキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ
−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート4.8ｇ
（86.5％）を得る。薄層クロマトグラフイー
〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展開〕
によつて均質、Rf＝0.91 Ｂ ２−フエノキシエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシベンジル）アラニネート塩酸塩ヘミ
水化物の製造 無水エタノール120ml中の２−フエノキシエ
チルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート4.7ｇ（7.5ミリ
モル）の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒
1.7ｇを使用して20p.s.i.の初期圧で20時間水素
添加する。触媒を過した後に、溶剤を減圧除
去し次に残留物をシリカゲル75ｇのカラム上で
クロマトグラフイー処理する。メタノール（５
％）−ベンゼン（95％）混合物400mlで溶離して
融点35〜42℃のエステル塩基1.42ｇ（58％）を
得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲ
ル板、メタノール（30％）−ベンゼン（70％）
で展開〕によつて均質、Rf＝0.52。塩基をクロ
ロフオルム（50％）−メタノール（50％）混合
物25mlにとかし、そして9.6Nエタノール性無
塩化水素溶液２mlで酸性にすることによつて塩
酸塩に変換する。溶剤を減圧下で除去して２−
フエノキシエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロ
キシベンジル）−アラニネート塩酸塩ヘミ水化
物を得る。 分析値：C18H21NO5・HCl・1/2H2Oに対する 計算値：Ｃ 57.37、Ｈ 6.15、Ｎ 3.72 実験値：Ｃ 57.17、Ｈ 6.16、Ｎ 3.41 参考例 16 Ａ ２−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 ジメチルフオルムアミド15ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン4.5ｇ（8.8ミリモル）、トリエチルアミ
ン0.90ｇ（９ミリモル）およびＮ−（２−ブロ
モエチル）−サクシンイミド1.85ｇ（9.3ミリモ
ル）の溶液を95℃で19時間加熱し、冷却し次に
水150mlに注加する。生成物をエチルエーテル
100mlずつで３回抽出し、５％水酸化ナトリウ
ム溶液50ml、水50mlおよび飽和塩化ナトリウム
溶液50mlで洗滌し、次に無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。過後、溶剤を減圧除去して
２−サクシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト4.8ｇ（86％）を得る。薄層クロマトグラフ
イー〔螢光シリカゲル板、クロロフオルムで展
開〕によつて均質、Rf＝0.27 Ｂ ２−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩ヘミ水化物の製造 メタノール75ml、エタノール75mlおよび76N
エタノール性無水塩化水素溶液３ml中の２−サ
クシンイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオ
キシ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニネート2.5ｇ
（3.94ミリモル）の懸濁液を10％パラジウム付
炭素触媒1.2ｇを使用して20p.s.i.の初期圧で20
時間水素添加する。過によつて触媒を除去し
た後に、溶剤を減圧下で除去し、次に残留物を
ベンゼン25mlそれから酢酸エチル25mlと共に撹
拌する。不溶性物質をエタノール（10％）−酢
酸エチル（90％）100ml、飽和炭酸ナトリウム
溶液５mlおよび固体の炭酸ナトリウム５ｇで処
理する。有機抽出液を無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し次に減圧濃縮する。9.6N
エタノール性無水塩化水素溶液１mlを加える。
減圧下ですべての溶剤を除去した後、２−サク
シンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニネート塩酸
塩ヘミ水化物0.5ｇ（33％）を得る。薄層クロ
マトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノー
ル（30％）−ベンゼン（70％）で展開〕によつ
て均質、Rf＝0.4 分析値：C16H20N2O6・HCl・1/2H2Oに対する 計算値：Ｃ 50.33、Ｈ 5.54、Ｎ 7.34 実験値：Ｃ 50.89、Ｈ 5.65、Ｎ 7.22 参考例 17 Ａ １・２−エチレンビス〔Ｌ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト〕の製造 ジメチルフオルムアミド35ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン10.18ｇ（0.020モル）、トリエチルアミ
ン2.12ｇ（0.021モル）および１・２−ジクロ
ロエタン0.99ｇ（0.010モル）の溶液を、窒素
下において105〜110℃で28時間加熱し、次に氷
水400mlに注加する。生成物をエチルエーテル
800mlに抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液100
ml、水100mlで洗滌し次に無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し次に減圧濃縮する。残
留物をシリカゲル800ｇ上でクロマトグラフイ
ー処理し、次に１・２−エチレンビス〔Ｌ−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフ
エニルメチレンジオキシフエニル）−２−メチ
ルアラニネート2.25ｇ（21.5％）をクロロフオ
ルムで溶離する。 Ｂ Ｌ・Ｌ−２−〔２−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシベンジル）−アラニルオキシ〕−エ
チル２−（３・４−ジヒドロキシベンジル）−ア
ラニネートビスハイドロジンオキザレートの製
造 無水エタノール100ml中の１・２−エチレン
ビス〔Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート〕2.25ｇ〔2.2ミ
リモル）の溶液を10％パラジウム付炭素触媒
1.2ｇを使用して30p.s.i.の初期圧で28時間水素
吸収が完了するまで水素添加する。過によつ
て触媒を除去した後に、溶剤を減圧下で除去す
る。残留物をエタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）100ml、飽和炭酸ナトリウム溶液２mlお
よび固体の炭酸ナトリウム３ｇと共に15分撹拌
し、次に過する。液を無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し次に減圧濃縮する。残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイー処理
し、次にメタノール（30％）−ベンゼン（70％）
で溶離して生成物220mgを得る。この生成物を
エタノール10ml中において蓚酸500mgで処理し、
そしてエチルエーテルで沈澱することによつて
蓚酸塩に変換する。エチルエーテルの添加によ
つてエタノール10mlから１回以上沈澱した後
に、Ｌ・Ｌ−２−〔２−（３・４−ジフエニルメ
チレンジオキシベンジル）−アラニルオキシ〕−
エチル２−（３・４−ジヒドロキシベンジル）−
アラニネートビスハイドロジンオキザレート
246mg（14％）を得る。 分析値：C35H36N2O8・2C2H2Oに対する 計算値：Ｃ 59.08、Ｈ 5.08、Ｎ 3.53 実験値：Ｃ 59.15、Ｈ 5.18、Ｎ 3.55 参考例 18 Ａ ２−フタルイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ジメチルフオルムアミド30ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート10.18ｇ（0.020モル）、トリエチル
アミン2.12ｇ（0.021モル）およびＮ−（２−ブ
ロモエチル）フタルイミド5.08（0.020モル）の
溶液を窒素下において105〜110℃で一夜撹拌
し、次に氷水600mlに注加する。生成物をエチ
ルエーテル100mlずつで３回抽出し、次に水500
mlで洗滌する。エーテル抽出液を無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し次に減圧濃縮し
てゴム状固体を得る。シリカゲル上でクロマト
グラフイー処理し、次にクロロフオルムで溶離
して２−フタルイミドエチルＬ−Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートを得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シ
リカゲル板、クロロフオルムで展開〕、Rf＝
0.53 Ｂ ２−フタルイミドエチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 酢酸エチル125ml中の２−フタルイミドエチ
ルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニネート10.88ｇ（0.0159モル）
の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒６ｇを使
用して31p.s.i.の初期圧で５時間水素吸収が止
むまで水素添加する。過によつて触媒を除去
し、そして溶剤を減圧除去した後に、残留物を
5.15Nエタノール性無水塩化水素溶液4mを含
有する無水エタノール150mlにとかし、次にパ
ラジウム付炭素触媒43ｇを使用して27〜38p.s.
i.で５日水素添加する。更に、10％パラジウム
付炭素触媒43ｇをこの時間中に加える。過に
よつて触媒を除去し、そして減圧濃縮した後、
残留物を石油エーテル100mlで洗滌し次にエタ
ノールにとかす。それをエチルエーテルの添加
によつてエタノールから３回沈澱させる。生成
物を減圧下で乾燥して融点138.0〜140.0℃（分
解）の２−フタルイミドエチルＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩2.80ｇ（41.8％）を得る。薄層
クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタ
ノール（50％）−ベンゼン（50％）で展開〕に
よつて均質、Rf＝0.61 分析値：C20H20N2O6・HClに対する 計算値：C57.07、H5.03、N6.65、Cl8.42 実験値：C56.31、H5.62、N6.48、Cl8.75 参考例 19 Ａ ２−アセトキシエチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ジメチルフオルムアミド30ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン10.0ｇ（0.0196モル）、トリエチルアミ
ン2.39ｇ（0.0235モル）および２−クロロエチ
ルアセテート2.40ｇ（0.0196モル）の溶液を窒
素下110℃で20時間撹拌し、次に氷水500mlに注
加する。生成物をエチルエーテル200mlずつで
４回抽出し、抽出液を合し次に水200ml、５％
水酸化ナトリウム溶液200ml次に水200mlで洗滌
する。無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て過した後に、溶剤を減圧除去する。残留物
をシリカゲル700ｇ上でクロマトグラフイー処
理する。メタノール（５％）−クロロフオルム
（95％）で溶離して２−アセトキシエチルＬ−
Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジ
フエニルメチレンジオキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート5.60ｇ（48％）を得る。 Ｂ ２−アセトキシエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 無水エタノール100ml中の２−アセトキシエ
チルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート5.60ｇ（0.0094
モル）の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒
2.8ｇを使用して37p.s.i.の初期圧で24時間水素
吸収が完了するまで水素添加する。過によつ
て触媒を除去し、そして溶剤を減圧除去した後
に、残留物を石油エーテル100mlで洗滌し、次
にエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容
量による）124mlにとかす。炭酸ナトリウム6.2
ｇおよび飽和炭酸ナトリウム溶液４mlを加え、
そして20分撹拌する。混合物を過し、無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に減圧
濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイー処理し、メタノール（20％）−ベンゼ
ン（80％）（容量による）で溶離する。酢酸エ
チルに溶解し、次にシクロヘキサンを加えて沈
澱させることによつて再結晶を行なつて融点
114〜118℃（分解）の２−アセトキシエチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネート1.01ｇ（36％）を得る。 分析値：C14H19NO6に対応する 計算値：Ｃ 56.55、Ｈ 6.44、Ｎ 4.71 実験値：Ｃ 56.64、Ｈ 6.63、Ｎ 4.33 参考例 20 Ａ ２−ベンズアミドエチルＬ−Ｎ−カルボベン
ジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン10.0ｇ（0.0196モル）、トリエチルアミ
ン2.11ｇ（0.021モル）およびＮ−（２−クロロ
エチル）−ベンズアミド3.64ｇ（0.0196モル）
の溶液を、窒素で110℃で20時間撹拌し次に氷
水400mlに注加する。沈澱を過によつて除去
し、水100mlで洗滌し次にエチルエーテル200ml
にとかす。このエーテル溶液を５％水酸化ナト
リウム溶液50ml、水50mlで洗滌し次に無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を去
し、次に液を減圧濃縮して２−ベンズアミド
エチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート11.21ｇ（87％）
を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカ
ゲル板、メタノール（５％）−クロロフオルム
（95％）（容量による）で展開〕、Rf＝0.7 Ｂ ２−ベンズアミドエチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートオキザレートヘミ水化物の製造 無水エタノール100ml中の２−ベンズアミド
エチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート11.21ｇ（0.017
モル）の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒
5.5ｇを使用して30p.s.i.の初期圧で７時間水素
添加する。過によつて触媒を除去し、そして
溶剤を減圧除去した後に、残留物を石油エーテ
ル100mlと共に一夜撹拌する。不溶性物質をメ
タノール（10％）−酢酸エチル（90％）250mlに
とかし、飽和炭酸ナトリウム溶液12mlおよび炭
酸ナトリウム12ｇと共に振盪し次に過する。
液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し次に減圧濃縮する。残留物を無水エタノール
25mlにとかした蓚酸1.3ｇで処理する。オキザ
レート塩はエチルエーテルの添加によつて沈澱
させる。生成物をエタノールにとかし、そして
エチルエーテルを加えて生成物を沈澱させるこ
とによつて２回以上の沈澱を実施して２−ベン
ズアミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニネートオキザ
レートヘミ水化物1.60ｇ（23％）を得る。薄層
クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタ
ノール（50％）−クロロフオルム（50％）で展
開〕によつて均質、Rf＝0.44 分析値：C19H22N2O5・1/2C2H2O4・1/2H2Oに
対する 計算値：Ｃ 58.24、Ｈ 5.86、Ｎ 6.79 実験値：Ｃ 58.39、Ｈ 5.73、Ｎ 6.37 参考例 21 Ａ ナフタルイミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジ
ルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチレン
ジオキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ジメチルフオルムアミド50ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン
2.02ｇ（0.020モル）およびＮ−クロロメチル
ナフタルイミド4.9ｇ（0.020モル）の溶液を90
℃で20時間撹拌し次に氷水500ml中に注加する。
生成物を酢酸エチル200ml中に抽出し、５％水
酸化ナトリウム溶液50ml、水50mlおよび飽和塩
化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次に無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥する。過後、溶剤を
減圧除去してナフタルイミドメチルＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート13.1ｇ（91％）を得る。 Ｂ ナフタルイミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）150ml中のナフタルイミドメチル
Ｌ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネート13ｇ（0.0181モル）の溶
液を、10％パラジウム付炭素触媒５ｇを使用し
て25℃および40p.s.i.の初期圧で24時間水素吸
収が完了するまで水素添加する。過によつて
触媒を除去し、そして液を減圧濃縮した後
に、残留物を無水エタノール（10％）−酢酸エ
チル（90％）200mlにとかし、そして飽和炭酸
ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭酸ナトリウ
ム５ｇと共に10分撹拌する。混合物を過し、
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、再
び過し次に減圧濃縮する。残留物をヘキサン
100mlで洗滌してジフエニルメタンを除去し、
無水エタノール25mlにとかし次に8Nエタノー
ル性無水塩化水素５mlで酸性にする。エチルエ
ーテルの添加によつてナフタルイミドメチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネートを沈澱させる。 参考例 22 Ａ ラセミＮ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニンの製造 窒素下において2N水酸化ナトリウム溶液60
ml中のラセミDL−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニン8.0ｇ（0.0378
モル）の撹拌溶液に、ジエチルエーテル25ml中
の塩化カルボベンジルオキシ９mlの溶液を加え
る。０℃で１時間、次で25℃で１時間撹拌した
後に、反応混合物をジエチルエーテル50mlで抽
出する。水性部分を6N塩酸で酸性にしてPH３
とし、次に粗生成物を酢酸エチル100ml中に抽
出し、次に水35mlで３回洗滌する。無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして過した後に、
溶剤を減圧除去してラセミＮ−カルボベンジル
オキシ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニン4.5ｇ（34％）を粘稠な
油として得る。 Ｂ ラセミピバロイルオキシメチル３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 ジメチルフオルムアミド20ml中にラセミＮ−
カルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニン4.2ｇ
（0.012モル）、トリエチルアミン1.3ｇ（0.013モ
ル）およびクロロメチルピバレート1.26ｇ
（0.013モル）の溶液を90℃で20時間撹拌し、次
に水200mlに注加する。生成物を酢酸エチル100
mlに抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液25
mlおよび水25mlで洗滌する。無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして過した後に、液を
減圧濃縮して所望のエステルのＮ−カルボベン
ジルオキシ誘導体を得る。この物質を9.6Nエ
タノール性無水塩化水素溶液10mlを含有する無
水エタノール100mlにとかし、次に10％パラジ
ウム付炭素触媒３ｇを使用して35p.s.i.の初期
圧で24時間水素添加する。過によつて触媒を
除去した後、液を減圧濃縮する。酸留物を水
25mlにとかし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にしてPH８となし、次に不溶性生成物を酢酸
エチル100mlで抽出する。無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして過した後に、9.6Nエ
タノール性無水塩化水素溶液５mlを加え、次に
溶液を減圧濃縮してラセミピバロイルオキシメ
チル３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニネートの塩酸塩1.5ｇ（22.6％）
を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカ
ゲル板、ｎ−ブタノール−酢酸−水の５−２−
３（容量による）混合物で展開〕によつて均質、
Rf＝0.86 参考例 23 ２−アセトアミドエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 窒素下において、Ｌ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩エタ
ノール溶剤和物（減圧下塩酸塩のエタノール溶液
の濃縮による）88.3ｇ（0.30モル）およびＮ−ア
セチルエタノールアミン146.4ｇ（1.42モル）の
スラリーを、104〜108℃に加温する。塩化チオニ
ル84.8ｇ（0.713モル）を撹拌しながら15分にわ
たつて加える。反応混合物は添加中ははげしく起
泡する。添加完了後に、反応混合物を104〜108℃
で18時間撹拌する。更に塩化チオニル42.4ｇ
（0.357モル）を７分にわたつて加える。反応混合
物を104〜108℃で更に３ 1/2時間撹拌し、30℃に
冷却し次に減圧濃縮して粘稠な油を得る。この油
をクロロフオルム100mlでスラリー化し、次にク
ロロフオルムを減圧除去する。これを３回以上反
復し、次に油をベンゼン100mlで洗滌し次にベン
ゼンを傾瀉分離する。残留物をイソプロパノール
700mlにとかし、次にエチルエーテル６に加え
る。形成した沈澱をエチルエーテル500mlで洗滌
し、次にエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）
６、飽和炭酸ナトリウム溶液150mlおよび炭酸
ナトリウム100ｇと共に振盪する。有機抽出液を
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に
減圧濃縮してアセトアミドエチルエステルの遊離
塩基を得る。この塩基をイソプロパノール300ml
中でフマル酸15ｇで処理し、次にフマール酸をエ
チルエーテルの添加によつて沈澱させる。フマレ
ート塩を充分な量のエチルエーテルの添加によつ
てイソプロパノールから１回以上沈澱し、次に前
述したようにエタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）200ml、飽和炭酸ナトリウム溶液20mlおよ
び固体の炭酸ナトリウム20ｇと共に振盪すること
によつて遊離塩基に逆変換する。遊離塩基を無水
エタノール100mlにとかし、9.6NHCl10mlを加
え、次にエチルエーテル１の添加によつて沈澱
させることによつて塩酸塩に変換する。前述した
ように実施してエタノール−エチルエーテルから
３回沈澱した後、塩酸塩として２−アセトアミド
エチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネートの塩酸塩15.1ｇ（15
％）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリ
カゲル板、メタノール（50％）−ベンゼン（50％）
（容量による）で展開〕、Rf＝0.57 分析値：C14H20N2O5HClに対する 計算値：Ｃ 50.52、Ｈ 6.36、Ｎ 8.41 実験値：Ｃ 50.49、Ｈ 6.69、Ｎ 8.49 参考例 24 ３−アセトアミドプロピルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートハイドロジンオキザレート水化物 塩化チオニル275mlを25℃でＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トセスキ水化物250ｇに加え、次に混合物を蒸気
浴上で加熱する。２時間加熱した後、反応混合物
をベンゼン25mlにとかしたジメチルフオルムアミ
ド7.5mlでうすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止
むまで撹拌する。ベンゼン100mlを加え次に粗亜
硫酸エステルを過によつて除去し、ベンゼン
100ml、クロロフオルム100mlおよびエーテル100
mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥して融点199℃
（分解）の亜硫酸エステル中間体280ｇを得る。 粗亜硫酸エステル中間体13.7ｇ、Ｎ−アセチル
プロパノールアミン24.98ｇ（0.212モル）および
無水のジメチルフオルムアミド２ｇの混合物を蒸
気浴上で20時間撹拌し、次に冷却する。反応混合
物をエチルエーテル200mlずつで６回、塩化メチ
レン200mlずつで４回洗滌し次に減圧下で乾燥す
る。残つた半固体の物質をエタノール（20％）−
酢酸エチル（30％）（容量による）200ml、飽和炭
酸ナトリウム溶液20mlおよび固体の炭酸ナトリウ
ム20ｇと共に撹拌する。有機抽出液を無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し次に液をエタ
ノール50ml中の蓚酸3.2ｇの溶液に加える。次に
減圧下における溶剤の除去を達成し、そして次に
生成物をエタノール50mlにとかし、それからエチ
ルエーテル500mlに加えることによつて生成物を
沈澱させる。再び生成物をエタノール50mlにとか
し、次に酢酸エチル500mlを加えることによつて
生成物を沈澱させることによつて３−アセトアミ
ドプロピルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネートハイドロジンオ
キザレート水化物を得る。薄層クロマトグラフイ
ー〔螢光シリカゲル板、メタノール（25％）−ク
ロロフオルム（75％）（容量による）によつて展
開〕、Rf＝0.45 分析値：C15H22N2O5・C2H2O4・H2Oに対する 計算値：Ｃ 48.80、Ｈ 6.26、Ｎ 6.69 実験値：Ｃ 48.73、Ｈ 6.85、Ｎ 6.68 参考例 25 ２−メチルチオエチルＬ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
ハイドロジンオキザレートの製造 塩化チオニル275mlを25℃でＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トセスキ水化物250mlに加え、次に混合物を蒸気
浴上で加熱する。２時間加熱した後、反応混合物
をベンゼン25ml中のジメチルフオルムアミド7.5
mlでうすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止むまで
撹拌する。ベンゼン100mlを加え、次に粗亜硫酸
エステルを過によつて除去し、ベンゼン100ml、
クロロフオルム100mlおよびエーテル100mlで洗滌
し、次に減圧下で乾燥して融点199℃（分解）の
亜硫酸エステル中間体280ｇを得る。 粗亜硫酸エステル30ｇ、２−ヒドロキシエチル
メチルサルフアイド34.6ｇ（0.375モル）および
無水のジメチルフオルムアミド６ｇの混合物を蒸
気浴上で28時間撹拌し、次に冷却する。反応混合
物をエチルエーテル100mlずつで４回、塩化メチ
レン100mlずつで３回洗滌する。残つた物質をエ
タノール（20％）−酢酸エチル（80％）（容量によ
る）250ml、飽和炭酸ナトリウム溶液30mlおよび
固体炭酸ナトリウム60ｇと共に撹拌し、次に過
する。不溶性物質をエタノール（20％）−酢酸エ
チル（80％）（容量による）250mlずつで３回洗滌
し、第１のエタノール−酢酸エチル抽出液を合
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥する。
過後、溶剤を減圧下で除去し次に残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理する。生成物
2.3ｇをメタノール（25％）−クロロフオルム（75
％）（容量による）混合物で溶離する。この生成
物をエタノール25ml中の蓚酸1.3ｇの溶液に加え、
次で充分な量のエチルエーテルで沈澱することに
よつて蓚酸塩に変換する。生成物をとかすために
エタノールおよび生成物を沈澱させるためにエチ
ルエーテルを使用して３回以上沈澱した後に、２
−メチルチオエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）−２−メチルアラニネートハイド
ロジンオキザレート300mgを得る。薄層クロマト
グラフイー（螢光シリカゲル板、メタノール（25
％）−クロロフオルム（75％）で展開〕によつて
均質、Rf＝0.83。融点85〜90℃（分解） 分析値：C13H19NO4S・C2H2O4に対する 計算値：Ｃ 47.99、Ｈ 5.64、Ｎ 3.73 実験値：Ｃ 48.00、Ｈ 6.10、Ｎ 4.07 参考例 26 Ａ DL−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩の
製造 ラセミ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニン塩酸塩38.6ｇ（0.155
モル）およびジクロロジフエニルメタン74ｇ
（0.312モル）の混合物を徐々に撹拌しながら予
め加熱した190℃の油浴に入れる。反応開始後、
反応混合物を190℃で急速に６分撹拌し、熱油
浴より取出し次に25〜30℃に冷却する。６回の
方法からの粗生成物を合し、ジエチルエーテル
２でスラリー化し、過し、ジエチルエーテ
ル２で洗滌し次に50mm圧力下30℃で乾燥す
る。生成物をエタノールにとかし、次に酢酸エ
チルを加えることによつて再結晶してDL−３
−（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエ
ニル）−２−メチルアラニン塩酸塩を得る。 Ｂ DL−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・
４−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−
２−メチルアラニンの製造 10％水酸化ナトリウム溶液の徐々な添加によ
つてPHを120に保持しながら、ラセミ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニン塩酸塩175ｇ（0.425
モル）、アセトン1750mlおよび水1750mlの混合
物を10℃以下の温度で窒素下で撹拌する。塩化
カルボベンジルオキシ93ｇ（0.545モル）を反
応混合物に20〜30℃で５〜７分にわたつて滴下
する。この際PHを12.0〜12.2に保持するために
10％水酸化ナトリウム溶液を同時に添加する。
塩化カルボベンジルオキシの添加完了後に、反
応混合物を25〜30℃で３時間撹拌する。次に大
部分のアセトンを25〜35℃で減圧除去して所望
のＮ−カルボベンジルオキシ誘導体のナトリウ
ム塩を沈澱させる。ナトリウム塩を酢酸エチル
1.5に抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液200
mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液200mlで洗滌
し次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。脱色炭
17.5ｇを加え、そして硫酸マグネシウム床を通
して過した後に、溶剤を25〜35℃で減圧除去
する。残留物をエチルエーテル（20％）−ヘキ
サン（80％）（容量による）１で２回スラリ
ー化する。次に過して所望のＮ−カルボベン
ジルオキシ誘導体のナトリウム塩を得る。この
ナトリウム塩を酢酸エチル1.5にとかし、10
℃に冷却し次に6N塩酸で酸性にしてPH２にす
る。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液200mlで洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次に25〜35℃で減圧濃縮する。Ｎ−
カルボベンジルオキシ誘導体を更に25〜30℃お
よび0.2〜0.3mmHgで乾燥してDL−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメ
チレンジオキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンを得る。 Ｃ Ｄ・Ｌ−サクシンイミドメチルＮ−カルボベ
ンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニルメチ
レンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートの製造 乾燥ジメチルフオルムアミド35ml中のＤ・Ｌ
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニン13.5ｇ（0.0265モル）、トリエ
チルアミン27ｇ（0.027モル）およびＮ−ブロ
モメチルサクシンイミド5.19ｇ（0.029モル）
の溶液を、25〜30℃で16時間撹拌する。反応混
合物を氷水400mlに注加し、次に生成物をクロ
ロフオルム（50％）−ジエチルエーテル（50％）
（容量による）混合物200mlに抽出する。有機抽
出液を稀（５％）炭酸ナトリウム溶液50mlおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次に
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥して水を除去
する。過および減圧濃縮後、残留物を再結晶
する。生成物をエタノールにとかし、次にヘキ
サンを加えて生成物を沈澱することによつて再
結晶を行なつて、Ｄ・Ｌ−サクシンイミドメチ
ルＮ−カルボベンジルオキシ−３−（３・４−
ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２−
メチルアラニネートを得る。 Ｄ Ｄ・Ｌ−サクシンイミドメチル３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物の製造 無水エタノール180mlおよび9.6Nエタノール
性無水塩化水素溶液９ml中のラセミサクシンイ
ミドメチルＮ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート6.6ｇ（0.0106モ
ル）の懸濁液を、10％パラジウム付炭素触媒
3.3ｇを使用して30p.s.i.の初期圧で水素吸収が
完了するまで水素添加する。過によつて触媒
を除去した後に、液を減圧濃縮する。残留物
をベンゼン50ml、次に酢酸エチル50mlで抽出す
る。不溶性固体をエタノール（10％）−酢酸エ
チル（90％）混合物50mlおよび飽和炭酸ナトリ
ウム溶液10mlと共に振盪する。過後、液を
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次
に減圧濃縮してＤ・Ｌ−サクシンイミドメチル
３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メ
チルアラニネートを塩基として得る。 Ｅ ジアステレオマー塩の再結晶によるサクシン
イミドメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシ
フエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩水
化物の製造 無水エタノール（50％）−酢酸エチル（50％）
（容量による）溶液10ml中の（−）酒石酸0.47
ｇ（3.1ミリモル）の溶液を、窒素下において
20〜25℃で無水エタノール10ml中のＤ・Ｌ−サ
クシンイミドメチル３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート1.0ｇ
（3.1ミリモル）の溶液に加える。溶液を40〜60
℃に加温した後、酢酸エチルを加えてくもら
せ、次に徐々に25℃に冷却し次に５〜10℃で12
時間放置する。不溶性の粗酒石酸塩を過によ
つて除去し、そして20〜25℃および0.2〜0.5mm
圧力で乾燥する。この再結晶法を酒石酸塩の融
点および光学的旋光度が本質的に一定になるま
で反復する。 初期結晶化からの母液を15〜20mmおよび40〜
45℃で濃縮する。残留物をエタノール（10％）
−酢酸エチル（90％）混合物25mlおよび飽和炭
酸ナトリウム溶液10mlと共に振盪する。過
後、液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次に15〜20mmおよび40℃で濃縮して
ゴム状物を得る。残留物を無水エタノール５ml
にとかし、そして窒素下において無水エタノー
ル（50％）−酢酸エチル（50％）（容量による）
溶液11ml中の（＋）酒石酸0.3ｇの溶液に加え
る。溶液を40〜60℃に加温した後、酢酸エチル
を加えてくもらせ、次に徐々に25℃に冷却しそ
して５〜10℃で14時間放置する。不溶性の粗酒
石酸塩を過によつて除去する。この再結晶法
の反復によつてサクシンイミドメチル３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネートの他の光学的対掌体を酒石酸塩と
して得る。 光学的に活性な酒石酸塩は、次の方法によつ
て光学的に活性な塩酸塩に変換される。サクシ
ンイミドＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネートの酒石酸塩を
エタノール（10％）−酢酸エチル（90％）混合
物50mlおよび飽和炭酸ナトリウム10mlと共に振
盪する。過後、液を無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し次に減圧濃縮する。残留
物を無水エタノール25mlに再溶解し、9.6Nエ
タノール性無水塩化水素溶液５mlで処理し、次
に減圧濃縮してサクシンイミドメチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート塩酸塩水化物を得る。薄層クロマ
トグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール
（30％）−ベンゼン（70％）（容量による）溶剤
で展開〕によつて均質、Rf＝0.5 参考例 27 直接的再結晶化によるラセミピバロイルオキシ
メチル３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートの分割 ラセミピバロイルオキシメチル３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩を例23におけるようにして製造する。 ラセミピバロイルオキシメチル３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩30ｇを1.0N塩酸100ml中で35℃でスラリ
ー化する。過剰の固体を過する。飽和溶液を35
℃でピバロイルオキシメチルＤ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の種子を入れる。混合物を30分20
℃に冷却し、そして20℃で05時間放置する。析出
した物質を過によつて単離し、冷水５mlで２回
洗滌し、次に0.1〜0.5mmおよび20〜25℃で20時間
乾燥してピバロイルオキシメチルＤ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物を得る。 前記工程からの母液を35℃に加熱し、そして35
℃でピバロイルオキシメチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の種子を入れる。次に混合物を30分にわ
たつて20℃に冷却し次に20℃で05時間放置する。
沈澱した物質を過によつて単離し、冷水５mlで
洗滌し次に0.1〜0.5mmおよび20〜25℃で20時間乾
燥してピバロイルオキシメチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩水化物を得る。 参考例 28 Ａ 分別結晶によるα−サクシンイミドエチルＬ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニネート塩酸塩二水化物（β−異性
体）の製造 例２のサクシンイミドエチルＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩（α−およびβ−異性体混合
物）10ｇを温95％エタノール（水５％）50mlに
とかし、無水エーテルでうすめてくもらせ、種
子を入れて結晶化を誘起させる。５〜10℃に12
時間冷却した後、沈澱した固体を集め、次に70
℃で乾燥する。エタノール（95％）−水（５％）
−エチルエーテルからの同様な再結晶によつ
て、融点123〜126℃（分解）の物質を得る。95
％エタノールからの最終的再結晶によつて129
〜131℃（分解）の融点（70℃で一夜乾燥）を
有する二水化物としてα−サクシンイミドエチ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート塩酸塩二水化物（β−
異性体）を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢
光シリカゲル板、メタノール（50％）−ベンゼ
ン（50％）溶剤〕によつて均質、Rf＝0.7 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物（α−異性体）の製造 相当するα−異性体に富んでいるα−サクシ
ンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩
水化物のβ−異性体の第１の結晶化からの母液
を、15〜20mmおよび40〜45℃で濃縮する。残留
物を温95％エタノール（水５％）20mlにとか
し、酢酸エチルで曇点までうすめ、種子を入れ
てα−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物のα−異性体を沈澱させ
る。更に95％エタノール（水５％）および酢酸
エチルから沈澱させて酢酸エチル溶剤和物とし
てα−異性体を得る。Rf＝0.7〔薄層クロマトグ
ラフイー、螢光シリカゲル板、メタノール（50
％）−ベンゼン（50％）溶剤〕。 参考例 29 ピバロイルオキシメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）およ
びピバロイルオキシメチルクロライド0.61ｇ
（4.0ミリモル）の溶液を20〜25℃で23時間撹拌す
る。溶液を蒸留水10mlでうすめ、次に塩基サイク
ルとしての弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｇを含有
するカラムに通す。水フラクシヨンで溶離後、陽
性塩化第二鉄試験を与えるフラクシヨンを合し、
そして酸サイクルとしての弱酸性陽イオン交換樹
脂３ｇのカラムに加える。未反応Ｌ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ンを蒸留水で陰性塩化第二鉄試験が得られるまで
溶離し、次にエステルを1N酢酸で溶離する。エ
ステルフラクシヨン50ml（PH3.2）を1N塩酸で酸
性にしてPH2.0となし、次に0.1〜0.3mmで20時間凍
結乾燥して酢酸溶剤和物としてピバロイルオキシ
メチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。 分析値：C16H23NO6・HCl・1/3HC2H4O2に対す
る 計算値：Ｃ 52.11、Ｈ 6.69、Ｎ 3.58 実験値：Ｃ 52.11、Ｈ 6.49、Ｎ 3.73 参考例 30 α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）およ
びＮ−（α−クロロエチル）−サクシンイミド0.65
ｇ（4.0ミリモル）の溶液を20〜25℃で23時間撹
拌する。溶液を蒸留水10mlでうすめ、次に塩基サ
イクルとして弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｇを含
有するカラムに通す。水フラクシヨンで溶離後、
陽性塩化第二鉄試験を与えるフラクシヨンを合
し、そして酸サイクルとして弱酸性陽イオン交換
樹脂３ｇのカラムに加える。未反応Ｌ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニンを蒸溜水で陰性塩化第二鉄試験が得られる
まで溶離し、次にエステルを1N酢酸で溶離する。
エステルフラクシヨン55ml（PH3.2）を1N塩酸で
処理して、PH20となし次に0.1〜0.3mmで20時間凍
結乾燥してα−サクシンイミドエチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート塩酸塩酢酸溶剤和物を得る。 分析値：C16H20N2O6・HCl・1/3C2H4O2に対す
る 計算値：Ｃ 50.96、Ｈ 5.73、Ｎ 7.13 実験値：Ｃ 50.48、Ｈ 6.13、Ｎ 6.77 参考例 31 ３−アセトアミドプロピルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ートハイドロジンオキザレート水化物の製造 塩化チオニル275mlを25℃でＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トセスキ水化物250ｇに加え次に混合物を蒸気浴
上で加熱する。２時間加熱した後、反応混合物を
ベンゼン25mlにとかしたジメチルフオルムアミド
7.5mlでうすめ、次に蒸気浴上でガス発生が止む
まで撹拌する。ベンゼン100mlに加え、次に粗亜
硫酸エステルを過によつて除去し、ベンゼン
100ml、クロロフオルム100mlおよびエーテル100
mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥して融点199℃
（分解）の亜硫酸エステル中間体280ｇを得る。 粗亜硫酸エステル中間体13.7ｇ、Ｎ−アセチル
プロパノールアミン24.98ｇ（0.212モル）および
無水のジメチルフオルムアミド２ｇの混合物を蒸
気浴上で20時間撹拌し、次に冷却する。反応混合
物をエチルエーテル200mlづつで６回、塩化メチ
レン200mlづつで４回洗滌し、次に減圧下で乾燥
する。残つた半固体の物質をエタノール（20％）
−酢酸エチル（80％）（容量による）200ml、飽和
炭酸ナトリウム溶液20mlおよび固体の炭酸ナトリ
ウム20ｇとともに撹拌する。有機抽出液を無水の
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次に液
をエタノール50ml中の蓚酸32ｇの溶液に加える。
減圧下における溶剤の除去を達成し、次に生成物
をエタノール50mlにとかし、そしてエチルエーテ
ル500mlを加えることによつて生成物を沈澱させ
る。再び生成物をエタノール50mlにとかし、次に
酢酸エチル500mlを加えることによつて生成物を
沈澱させる。それによつて３−アセトアミドプロ
ピルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネートハイドロジンオキザレー
ト水化物を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光
シリカゲル板、メタノール（25％）−クロロフオ
ルム（75％）（容量による）で展開〕、Rf＝0.45 分析値：C15H22N2O5・C2H2O4・H2Oに対する 計算値：Ｃ 48.80、Ｈ 6.26、Ｎ 6.69 実験値：Ｃ 48.73、Ｈ 6.85、Ｎ 6.68 参考例 32 ２−アセトアミドエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２
−メチルアラニン塩酸塩エタノール溶剤和物（減
圧下塩酸塩のエタノール溶液の濃縮による）88.3
ｇ（0.30モル）およびＮ−アセチルエタノールア
ミン146.4ｇ（1.42モル）のスラリーを窒素下に
おいて104〜108℃に加温する。塩化チオニル84.8
ｇ（0.713モル）を撹拌しながら15分にわたつて
加える。反応混合物は添加中はげしく起泡する。
添加完了後に、反応混合物を104〜108℃で18時間
撹拌する。更に、塩化チオニル42.4ｇ（0.357モ
ル）を７分にわたつて加える。反応混合物を104
〜108℃で更に３ 1/2時間撹拌し、30℃に冷却し、
次に減圧下で濃縮して粘稠な油を得る。この油を
クロロフオルム100mlでスラリ化し、次にクロロ
フオルムを減圧除去する。これを３回以上反復
し、次に油をベンゼン100mlで洗滌し、次にベン
ゼンを傾瀉分離する。残留物をイソプロパノール
700mlにとかし、次にエチルエーテル６に加え
る。形成した沈澱をエチルエーテル500mlで洗滌
し、次にエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）
（容量による）６、飽和炭酸ナトリウム溶液150
mlおよび炭酸ナトリウム100ｇとともに振盪する。
有機抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、次に減圧濃縮してアセトアミドエチ
ルエーテルの遊離塩基を得る。この塩基をイソプ
ロパノール300ml中のフマール酸15ｇで処理し、
次にエチルエーテルを加えることによつてフマー
ル酸塩を沈澱させる。エチルエーテルを加えるこ
とによつてイソプロパノールからフマール酸塩を
１回以上沈澱させ、次に前述したようにエタノー
ル（10％）−酢酸エチル（90％）（容量による）
200ml、飽和炭酸ナトリウム溶液20mlおよび固体
の炭酸ナトリウム20ｇとともに振盪することによ
つて遊離塩基に逆変換する。この遊離塩基を無水
エタノール100mlにとかし、次に9.6NHCl10mlを
加えることによつて塩酸塩に変換し、そして次に
これをエチルエーテル１の添加によつて沈澱さ
せる。前述したように実施してエタノール−エチ
ルエーテルから３回沈澱した後に、２−アセトア
ミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、メ
タノール（50％）−ベンゼン（50％）で展開〕、
Rf＝0.57 分析値：C14H20N2O5・HClに対する 計算値：Ｃ 50.52、Ｈ 6.36、Ｎ 8.41 実験値：Ｃ 50.40、Ｈ 6.69、Ｎ 8.49 実施例 ２ Ａ Ｌ−３−（３・４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩の製造 氷酢酸320mlおよび塩化アセチル24mlの混合
物に、一度に、Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニンセスキ水化
物69.4ｇ（0.291モル）を加える。反応混合物
の温度は約50℃に上昇し、そして透明な溶液が
得られる。この温度で、更に塩化アセチル85ml
を10分にわたつて加える。得られた透明な淡黄
色の溶液を20〜25℃で14時間放置する。無水の
エチルエーテル400mlを15分にわたつて加える。
添加がほとんど完了したときに、白色の固体が
沈澱しはじめる。混合物を20〜25℃で30分、５
〜10℃で１時間撹拌し、次に２時間−10℃に冷
却する。固体を過によつて除去し、酢酸（30
％）−エチルエーテル（70％）（容量による）
150mlに懸濁し過し、次にエチルエーテル500
mlで洗滌する。70℃で２時間乾燥した後に、融
点196.0〜197.0℃のＬ−３−（３・４−ジアセ
トキシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩
83.7ｇ（88％）を得る。 Ｂ Ｌ−３−（３・４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニルクロライド塩酸塩の製造 Ｌ−３−（３・４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩6.60ｇ（0.020モル）
および塩化チオニル40mlの混合物を60℃で２時
間溶解が完了するまで撹拌する。過剰の塩化チ
オニルを15〜20mm及び40〜45℃で除去する。塩
化メチレン50mlを加え、そして混合物を15〜20
mm及び40〜50℃に再濃縮する。これを更に塩化
メチレン50mlを使用して１回以上反復する。
0.2〜0.5mmおよび40℃で30分乾燥した後にＬ−
３−（３・４−ジアセトキシフエニル）−２−メ
チルアラニルクロライドを得る。 Ｃ サクシンイミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 クロロホルム20ml中のＬ−３−（３・４−ジ
アセトキシフエニル）−２−メチルアラニルク
ロライド塩酸塩3.50ｇ（10ミリモル）の溶液
を、25℃で、クロロフオルム20ml中のＮ−ヒド
ロキシメチルサクシンイミド３・87ｇ（30ミリ
モル）の溶液に加える。還流下で20分撹拌した
後に、大部分のクロロフオルムを15〜20mmおよ
び30〜40℃で除去する。残留物を1N塩酸10ml
でうすめ、次にエチルエーテル20mlづつで２回
抽出する。水性抽出液を窒素下20〜25℃で５時
間撹拌する。0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥した
後に、残留物をエタノール（10％）−酢酸エチ
ル（90％）（容量による）溶液50ml、飽和炭酸
ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭酸ナトリウ
ム５ｇで処理する。過後、液を無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、次に15〜20
mmおよび30〜40℃で濃縮する。残留物を再び無
水エタノール25mlにとかし、9.6Nエタノール
性無水塩化水素溶液５mlで処理し、次に減圧濃
縮してサクシンイミドメチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩水化物を得る。薄層クロマトグラ
フイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（30
％）−ベンゼン（70％）（容量による）溶剤〕に
よつて均質。Rf＝0.5 参考例 33 Ａ Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニンのＮ−カルボキシアンハイ
ドライドの製造 テトラヒドロフラン500ml中のＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンセスキ水化物9.0ｇ（0.038モル）の混合物
にフオスゲンガスを25分溶液が飽和するまで導
入する。添加中、反応混合物の温度は45℃に上
昇する。溶液を更に50分窒素ガスを導入しなが
ら撹拌する。不溶性物質を珪藻土床を通した
過によつて除去し、次に液を15〜20mm圧力お
よび30〜35℃で濃縮して油を得る。残留物を酢
酸エチル75mlにとかし、そしてヘキサンを曇点
まで加える。数日０〜５℃に冷却した後に、沈
澱した固体を過によつて除去し、次に0.1〜
0.3mmの圧力および25℃で乾燥してＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニンのＮ−カルボキシアンハイドライドを
得る。 Ｂ サクシンイミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニンのＮ−カルボキシアンハイ
ドライド2.37ｇ（10ミリモル）およびＮ−ヒド
ロキシメチルサクシンイミド1.29ｇ（10ミリモ
ル）の溶液をすべてのＮ−カルボキシアンハイ
ドライドが反応するまで加熱還流する。15〜20
mmの圧力および30〜40℃で濃縮した後、残留物
をベンゼン50ml、それから酢酸エチル50mlで抽
出する。次に不溶性固体をエタノール（10％）
−酢酸エチル（90％）（容量による）混合物50
mlおよび飽和炭酸ナトリウム溶液10mlとともに
振盪する。過後、液を無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、次に減圧濃縮する。
残留物を無水メタノール25mlに再溶解し、
9.6Nエタノール性無水塩化水素溶液５mlで処
理し、次に減圧で濃縮してサクシンイミドメチ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート塩酸塩水化物を得る。
薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲル板、
メタノール（30％）−ベンゼン（70％）（容量に
よる）溶剤〕によつて均質、Rf＝0.5 参考例 34 Ａ Ｌ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオ
キシフエニル）−２−メチルアラニン塩酸塩の
製造 Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩19.3ｇ（0.0777モ
ル）およびジクロロフエニルメタン37ｇ
（0.156モル）の混合物を緩慢な撹拌下において
予め190℃に加熱した油浴に浸漬する。反応の
開始（はげしいガス発生によつて判る）後、反
応混合物を190℃で急速に６分撹拌し、熱油浴
から取出し、次に25〜30℃に冷却する。12回の
方法からの粗生成物を合し、ジエチルエーテル
３でスラリー化し、過し、ジエチルエーテ
ル２で洗滌し次に50mmの圧力化30℃で乾燥す
る。生成物をエタノールにとかし、次に酢酸エ
チルを加えて生成物を沈澱させることによつて
再結晶を達成する。この方法によつて融点260
〜268℃（分解）のＬ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン塩酸塩255ｇ（66.4％）を得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジフエニルメチレンジオキシフエニル）−２
−メチルアラニネートの製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニン1.4ｇ（4.0ミリモル）
およびＮ−（α−クロロエチル）−サクシンイミ
ド0.65ｇ（4.0ミリモル）の溶液を、20〜25℃
で23時間撹拌する。水150ml次いで飽和炭酸ナ
トリウム溶液をPH８が得られるまで加える。生
成物をエチルエーテル500mlに抽出し、水25ml
づつで４回洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥し、次に過する。15〜20mmおよび35〜
40℃で濃縮して次の工程に使用するのに充分な
純度を有する粗α−サクシンイミドエチルＬ−
３−（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフ
エニル）−２−メチルアラニネートを得る。 Ｃ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）溶液25ml中のα−サクシンイミ
ドエチルＬ−３−（３・４−ジフエニルメチレ
ンジオキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト1.0ｇ（2.0ミリモル）の懸濁液を、10％パラ
ジウム付炭素触媒1.0ｇを使用して40p.s.i.の初
期圧および室温で23時間水素添加する。触媒を
過し、次に液を30〜40℃で減圧蒸発する。
残留物をエタノール（10％）−酢酸エチル（90
％）（容量による）溶液50mlにとかし、次に飽
和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび無水の炭酸ナ
トリウム約５ｇとともに10分撹拌する。過後
に、液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、次に減圧蒸発乾涸する。残留物を
乾燥クロロフオルム20mlにとかし、溶液を氷浴
中で冷却し、次に塩化水素ガスで15分飽和させ
る。固体を集め、無水エーテル25mlに３回懸濁
させることによつて洗滌し、次に室温で一夜栓
付フラスコ中の酢酸エチル25ml中にN2下でス
ラリー化する。不溶性固体を過によつて除去
し、ヘキサン30mlで２時間スラリー化し、次に
真空デシケーター中においてCaCl2上で乾燥し
てα−およびβ−異性体の混合物としてα−サ
クシンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒド
ロキシフエニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩を得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シ
リカゲル板、メタノール（50％）−ベンゼン
（50％）（容量による）溶剤〕、Rf＝0.7 参考例 35 Ａ Ｌ−３−（３・４−ジアセトキシフエニル）−
２−メチルアラニン塩酸塩の製造 氷酢酸320mlおよび塩化アセチル24mlの混合
物に、一度に、Ｌ−３−（３・４−ジヒドロキ
シフエニル）−２−メチルアラニンセスキ水化
物69.4ｇ（0.291モル）を加える。反応混合物
の温度は約50℃に上昇し、そして透明な溶液が
得られる。この温度において、更に塩化アセチ
ル85mlを10分にわたつて加える。得られた透明
な淡黄色の溶液を20〜25℃にて14時間放置す
る。無水のエチルエーテル400mlを15分にわた
つて加える。添加がほとんど完了したときに、
白色の固体が沈澱しはじめる。混合物を20〜25
℃で30分、次に５〜10℃で１時間撹拌し、次に
−10℃で２時間冷却する。固体を過によつて
除去し、酢酸（30％）−エチルエーテル（70％）
（容量による）150mlに懸濁し、過し、次にエ
チルエーテル500mlで洗滌する。70℃で２時間
乾燥した後、融点196.0〜197.0℃のＬ−３−
（３・４−ジアセトキシフエニル）−２−メチル
アラニン塩酸塩83.7ｇ（88％）を得る。 Ｂ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジアセトキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジアセトキシフエニル）−２−メチル
アラニン塩酸塩1.66ｇ（５ミリモル）、トリエ
チルアミン0.51ｇ（５ミリモル）およびＮ−
（α−クロロエチル）−サクシンイミド0.81ｇ
（５ミリモル）の溶液を20〜25℃で20〜24時間
撹拌する。エチルエーテル20mlとともに数分撹
拌し、次にエチルエーテルを傾瀉分離すること
によつてジメチルスルフオキシドを除去する。
この抽出法を３回実施する。残留物を無水エタ
ノール10mlにとかし、次に生成物を過剰のエチ
ルエーテルの添加によつて沈澱させる。この沈
澱法を２回以上反復して純粋なα−サクシンイ
ミドエチルＬ−３−（３・４−ジアセトキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得
る。 実施例 ３ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネ
ート塩酸塩の製造 1N塩酸10ml中のα−サクシンイミドエチルＬ
−３−（３・４−ジアセトキシフエニル）−２−メ
チルアラニネート塩酸塩（例37）18ｇ（3.94ミリ
モル）の溶液を、20〜25℃で５時間窒素下で撹拌
する。0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥した後、残留
物をエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）（容
量による）溶液50ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５
mlおよび固体の炭酸ナトリウム５ｇで処理する。
過後、液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、次に減圧蒸発乾涸する。残留物を乾
燥クロロフオルム20mlにとかし、溶液を氷浴中で
冷却し、次に塩化水素ガスで15分飽和させる。固
体を集め無水のエチルエーテル25mlに３回懸濁さ
せることによつて洗滌し、次に室温で一夜栓付フ
ラスコ中の酢酸エチル25ml中にN2下でスラリー
化する。α−サクシンイミドエチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート塩酸塩を集め、次に真空デシケーター
中においてCaCl2上で乾燥してα−およびβ−異
性体の混合物として塩酸塩を得る。薄層クロマト
グラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール（50
％）−ベンゼン（50％）（容量による）溶剤〕、Rf
＝0.7 参考例 36 Ａ Ｎ−（１−クロロエチル）−マレイミドの製造 塩化第二錫5.20ｇ（0.020モル）を四塩化炭
素１中のｎ−ビニルマレイミド49.2ｇ（0.40
モル）の溶液に加え、次に混合物を塩化水素で
飽和しながら20〜30℃で６時間撹拌する。24時
間後に、混合物を塩化水素で1.5時間再飽和さ
せる。48時間の終りに、溶液を傾瀉分離し、次
にゴム状残留物を四塩化炭素100mlづつで10回
洗滌する。合した抽出液を珪藻土10ｇでスラリ
ー化し過し、次に液を減圧濃縮して約400
mlにする。Ｎ−（１−クロロエチル）−マレイミ
ドを過し、そして20〜30℃で乾燥する。 Ｂ α−マレイミドエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）
およびＮ−（α−クロロエチル）−マレイミド
0.64ｇ（4.0ミリモル）の溶液を20〜25℃で23
時間撹拌する。溶液を蒸留水10mlでうすめ、次
に塩基サイクル型の弱塩基性陰イオン交換樹脂
５ｇを含有するカラムに通す。水フラクシヨン
で溶離後、陽性塩化第二鉄試験を与えるフラク
シヨンを合しそして酸サイクル型の弱酸性陽イ
オン交換樹脂３ｇのカラムに加える。未反応Ｌ
−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−
メチルアラニン蒸留水で陰性塩化第二鉄試験が
得られるまで溶解し、次にエステルを1N酢酸
で溶離する。エステルフラクシヨン55ml（PH
3.2）を1N塩酸で処理してPH2.0となし次に0.1
〜0.3mmで20時間凍結乾燥してα−マレイミド
エチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。 Ｃ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４
−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニ
ネート塩酸塩の製造 無水エタノール25ml中のα−マレイミドエチ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート塩酸塩1.0ｇ（2.7ミリ
モル）の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒
1.0ｇを使用して大気圧および25℃で１当量の
水素が吸収されるまで水素添加する。触媒を
過し、次に液を30〜40℃で減圧蒸発する。残
留物をエタノール（10％）−酢酸エチル（90％）
（容量による）50mlにとかし、そして次に飽和
炭酸ナトリウム溶液５mlおよび無水の炭酸ナト
リウム約５ｇとともに10分撹拌する。過後
液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、次に減圧蒸発乾涸する。残管物を乾燥クロ
ロフオルム20mlにとかし、溶液を氷浴中で冷却
し、次に塩化水素で15分飽和させる。固体を集
め、無水のエーテル25mlに３回懸濁させること
によつて洗滌し、次に20〜25℃で一夜栓付フラ
スコ中の酢酸エチル25ml中にN2下でスラリー
化する。不溶性固体を過によつて除去し、ヘ
キサン30mlとともに２時間撹拌し、次に真空デ
シケーター中においてCaCl2上で乾燥してα−
サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩をα−およびβ−異性体の混合物として
得る。薄層クロマトグラフイー〔螢光シリカゲ
ル板、メタノール（50％）−ベンゼン（50％）
（容量による）溶剤〕、Rf＝0.7 参考例 37 Ａ α−クロロエチル３−クロロ−２・２−ジメ
チルプロピオネートの製造 塩化亜鉛400mgを0.2〜0.5mmの圧力下でとか
し、そして次に窒素下で25〜30℃に冷却する。
３−クロロ−２・２−ジメチルプロピオニルク
ロライド62ｇ（0.40モル）をとけた塩化亜鉛に
加え、次いでアセトアルデヒド19.2ｇ（0.44モ
ル）を加える。出来るだけ急速に行なわれるア
セトアルデヒドの添加中、反応混合物を撹拌
し、そして反応の発熱性によるアセトアルデヒ
ドの損失を防止するために溶却する。１時間加
熱還流した後、蒸留によつてα−クロロエチル
３−クロロ−２・２−ジメチルプロピオネート
を得る。 Ｂ α−（３−クロロ−２・２−ジメチルプロピ
オニルオキシ）エチルＬ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）
およびα−クロロエチル３−クロロ−２・２−
ジメチルプロピオネート0.81ｇ（4.06ミリモ
ル）の溶液を20〜25℃で23時間撹拌する。溶液
を蒸留水10mlでうすめ、次に塩基サイクル型の
弱塩基性陰イオン交換樹脂５ｇを含有するカラ
ムに通す。水フラクシヨンで溶離した後、陽性
塩化第二鉄試験を与えるフラクシヨンを合し、
そして酸サイクル型の弱酸性陽イオン交換樹脂
３ｇのカラムに加える。未反応Ｌ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンを蒸留水で陰性塩化第二鉄試験が得られる
まで溶離し次にエステルを1N酢酸で溶離する。
エステルフラクシヨン50ml（PH3.2）を1N塩酸
で酸性にしてPH2.0となし、次に0.1〜0.3mmで20
時間凍結乾燥して酢酸溶剤和物としてα−（３
−クロロ−２・２−ジメチルプロピオニルオキ
シ）−エチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフ
エニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得
る。 Ｃ α−ピバロイルオキシエチルＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩の製造 無水エタノール20ml中のα−（３−クロロ−
２・２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチ
ルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）−
２−メチルアラニネート塩酸塩1.5ｇ（3.66ミ
リモル）を、10％パラジウム付炭素触媒1.0ｇ
を使用して20〜25℃および大気圧で１当量の水
素が吸収されるまで水素添加する。過によつ
て触媒を除去した後エタノールを15〜20mmおよ
び30〜35℃で除去する。残留物を酢酸エチル40
mlにとかし、固体炭酸ナトリウム２ｇおよび飽
和炭酸ナトリウム溶液２mlの混合物とともに簡
単に撹拌し、次に無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥する。過後、9.6Nエタノール性無水塩
化水素１mlを加え、次に溶液を濃縮乾涸する。
更に65℃および0.2mmの圧力下で乾燥してα−
ピバロイルオキシエチルエステル塩酸塩を得
る。 参考例 38 Ａ ベンジルサクシナメートの製造 サクシンアミド酸23.4ｇ（0.20モル）、塩化
ベンジル25.4ｇ（0.20モル）、トリエチルアミ
ン20.2ｇ（0.20モル）およびジメチルホルムア
ミド250mlの混合物を95℃で20時間撹拌する。
反応混合物を水500mlでうすめ、次に生成物を
エチルエーテル200mlづつで２回抽出する。合
したエーテル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液50mlづつで２回、次に水50mlづつで２回洗滌
し、次に無水の硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。過後、溶液を15〜20mmおよび40℃で濃縮
してベンジルサクシナメートを得る。 Ｂ ベンジルＮ−ヒドロキシメチルサクシメート
の製造 25℃で酢酸エチル150ml中のベンジルサクシ
ナメート20.7ｇ（0.10モル）の撹拌溶液に、パ
ラフオルムアルデヒド3.0ｇおよびエタノール
性水酸化カルシウム20％（重量による）溶液１
mlを加える。25℃で20時間撹拌した後、ヘキサ
ンを曇点まで加え、次に混合物を５℃で24時間
冷却する。溶剤を傾瀉分離し、次に残留物をヘ
キサン25mlで洗滌してベンジルＮ−ヒドロキシ
メチルサクシナメートを得る。 Ｃ ベンジルＮ−クロロメチルサクシナメートの
製造 四塩化炭素500ml中のベンジルＮ−ヒドロキ
シメチルサクシナメート24.2ｇ（0.10モル）お
よびトリフエニルフオスフイン28.9ｇ（0.11モ
ル）の溶液を12時間還流下で撹拌する。過
し、そしてベンゼンで沈澱を洗滌した後、有機
溶剤を15〜20mmおよび30〜40℃で除去して次の
工程に使用される充分な純度を有するベンジル
Ｎ−クロロメチルサクシメートを得る。 Ｄ ベンジルサクシンアミドメチルＬ−Ｎ−カル
ボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニル
メチレンジオキシフエニル）−２−メチルアラ
ニンの製造 ジメチルフオルムアミド20ml中のＬ−Ｎ−カ
ルボベンジルオキシ−３−（３・４−ジフエニ
ルメチレンジオキシフエニル）−２−メチルア
ラニン10.2ｇ（0.020モル）、トリエチルアミン
2.02ｇ（0.020モル）およびベンジルＮ−クロ
ロメチルサクシナメート5.12ｇ（0.020モル）
の溶液を、70℃で５時間、次に20〜30℃で５時
間撹拌し、次に水200mlに注加する。生成物を
酢酸エチル100mlづつで３回抽出し、５％水酸
化ナトリウム溶液50ml、水50mlおよび飽和塩化
ナトリウム溶液50mlで洗滌し、次の無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥する。過後、溶剤を15
〜20mmおよび30〜40℃で除去してベンジルサク
シンアミドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−（３・４−ジフエニルメチレンジオキ
シフエニル）２−メチルアラニンを得る。 Ｅ サクシンアミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 無水エタノール（25％）−酢酸エチル（75％）
（容量による）180ml中のベンジルサクシンアミ
ドメチルＬ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−
（３・４−ジフエニルメチレンジオキシフエニ
ル）−２−メチルアラニン13.8ｇ（0.0189モル）
の溶液を、10％パラジウム付炭素触媒５ｇを使
用して20〜25℃および40p.s.i.の初期圧で18時
間水素吸収が止むまで水素添加する。過によ
つて触媒を除去し、そして減圧濃縮乾涸した
後、残留物を無水メタノール（10％）−酢酸エ
チル（90％）（容量による）溶液200mlにとか
し、次に飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび過
剰の固体炭酸ナトリウムとともに２分撹拌す
る。無水硫酸マグネシウム10ｇを加え、次に数
分後に過によつて除去する。溶剤を減圧除去
し、残留物をヘキサン25mlそれから酢酸エチル
25mlで洗滌し、次に減圧下で乾燥する。残留物
を前述したように炭酸ナトリウムで再処理して
α−メチル−３・４−ジヒドロキシフエニルア
ラニンを除去し、次に9.6Nメタノール性無水
塩化水素３mlで塩酸塩に変換してサクシンアミ
ドメチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−メチルアラニネート塩酸塩を得る。 Ｆ サクシンイミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩水化物の製造 サクシンアミドメチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩3.95ｇ（10ミリモル）および塩化アセ
チル100mlの混合物を25℃で６時間撹拌する。
15〜20mmおよび35℃で濃縮した後、残留物を
1N塩酸25mlに溶解し、次に窒素下において20
〜25℃で５時間撹拌する。0.1〜0.3mmで20時間
凍結乾燥した後、残留物をエタノール（10％）
−酢酸エチル（90％）（容量による）溶液50ml、
飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭酸
ナトリウム５ｇで処理する。過後、液を無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次
に15〜20mmおよび30〜40℃で濃縮する。残留物
を無水エタノール25mlに再溶解し、9.6Nエタ
ノール性無水塩化水素溶液５mlで処理し、次に
減圧濃縮してサクシンイミドメチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネート塩酸塩水化物を得る。薄層クロマ
トグラフイー〔螢光シリカゲル板、メタノール
（30％）−ベンゼン（70％）（容量による）溶剤〕
によつて均質、観察Rf＝0.5 参考例 39 Ａ ２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩の製造 ジメチルスルフオキシド５ml中のＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニンセスキ水化物0.95ｇ（4.0ミリモル）
および２−ブロモエタノール0.51ｇ（4.06ミリ
モル）の溶液を60℃で５時間撹拌し、次に23時
間にわたつて20〜25℃に冷却する。溶液を蒸留
水10mlでうすめそして塩基サイクル型の弱塩基
性陰イオン交換樹脂５ｇを含有するカラムに通
す。水フラクシヨンで溶離した後、陽性塩化第
二鉄試験を与えるフラクシヨンを合し、次に酸
サイクル型の弱酸性陽イオン交換樹脂３ｇのカ
ラムに加える。未反応のＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンを
蒸留水で陰性塩化第二鉄試験が得られるまで溶
離し、エステルを1N酢酸で溶離する。エステ
ルフラクシヨン50ml（PH3.2）を1N塩酸で酸性
にしてPH2.0とし、次に0.1〜0.3mmで20時間凍結
乾燥して２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３・
４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラ
ニネート塩酸塩を得る。 Ｂ ２−アセトキシエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
トの製造 ２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩1.0ｇ（3.4ミリモル）および塩化アセ
チル50mlの混合物を25℃で６時間撹拌する。15
〜20mmおよび35℃で濃縮した後、残留物を1N
塩酸25mlにとかし、次に窒素下20〜25℃で５時
間撹拌する。0.1〜0.3mmで20時間凍結乾燥した
後、残留物をエタノール（10％）−酢酸エチル
（90％）（容量による）溶液50ml、飽和炭酸ナト
リウム溶液５mlおよび固体の炭酸ナトリウム５
ｇで処理する。過後、液を無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、次に15〜20mmお
よび30〜40℃で濃縮する。 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイー
処理し、次にメタノール（20％）−ベンゼン
（80％）（容量による）で溶離する。エステルを
温酢酸エチルに溶解し、次にシクロヘキサンを
加えて所望の２−アセトキシエチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチル
アラニネートを沈澱させることによつて再結晶
を行なう。融点114〜118℃（分解）。 参考例 40 ２−アセトキシエチルＬ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
の製造 ２−ヒドロキシエチルＬ−３−（３・４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート塩
酸塩1.0ｇ（3.4ミリモル）およびメタンスルフオ
ニルクロライド50mlの混合物を25℃で６時間加熱
する。15〜20mmおよび35℃で濃縮し、次いで0.1
〜0.5mmおよび40℃で乾燥することによつて、粗
メタンスルフオニル誘導体を得る。これに、ジメ
チルスルフオキシド10mlおよび酢酸リチウム6.6
ｇ（10ミリモル）を加え、次に混合物を60℃で６
時間撹拌する。過剰のエタノール性無水塩化水素
溶液の添加後、エチルエーテル50mlとともに３回
撹拌し、次にエチルエーテルを傾瀉分離すること
によつて、ジメチルスルフオキシドを除去する。
残留物を1N塩酸25mlに溶解し、そして窒素下に
おいて20〜25℃で１時間撹拌する。0.1〜0.3mmで
20時間凍結乾燥した後、残留物をエタノール（10
％）−酢酸エチル（90％）（容量による）溶液50
ml、飽和炭酸ナトリウム溶液５mlおよび固体の炭
酸ナトリウム５ｇで処理する。過後、液を無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、次に
15〜20mmおよび30〜40℃で濃縮する。 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理し、次にメタノール（20％）−ベンゼン（80％）
（容量による）で溶離する。酢酸エチルにとかし、
次にシクロヘキサンを加えて沈澱させることによ
つてエステルの再結晶を達成して融点114〜118℃
（分解）の所望の２−アセトキシエチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネートを得る。 参考例 41
【表】 細かに粉砕した成分を充分に混合し、次に1000
個の２片硬化ゼラチンカプセルに入れる。それぞ
れのカプセルは、サクシンイミドメチルＬ−３−
（３・４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルア
ラニネート塩酸塩水化物200mgを含有する。 参考例 42 錠 剤 次の成分からそれぞれがα−サクシンイミドエ
チルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシエチル）−２
−メチルアラニネート塩酸塩二水化物（β−異性
体）100mgを含有する1000個の錠剤を得る。 ｇ α−サクシンイミドエチルＬ−３−（３・４−ジ
ヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネート
塩酸塩二水化物 100 ラクトーズ 50 澱 粉 50 ステアリン酸カルシウム 10 タルク 10 細かく粉砕した成分を完全に混合し、次に強打
法によつて錠剤とする。 参考例 43 硬質ゼラチンカプセル 次の成分からそれぞれがα−ピバロイルオキシ
エチルＬ−３−（３・４−ジヒドロキシフエニル）
−２−メチルアラニネート塩酸塩400mgを含有す
る5000個の２片硬質ゼラチンカプセルを製造す
る。 ｇ α−ピバロイルオキシエチルＬ−３−（３・４−
ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニネー
ト塩酸塩 2000 ラクトーズ 3000 ステアリン酸マグネシウム 1000 タルク 1000 細かく粉砕した成分を完全に混合し、次に普通
の技術によつてカプセルに入れる。 参考例 44 抗−高血圧活性 活性剤の抗−高血圧活性を評価する方法は化合
物を経口的に、または腹膜内的に、ウイスター−
オカモト・ストレーンの高血圧症鼠に自発的に投
与することからなる。尾動脈（Caudal artery）
を通して導入された内在大動脈カテーテルによつ
て動脈圧をこれらの動物において連続的に記録す
る。動物は測定中代謝ケージ中で自由に運動させ
る。 本発明の化合物を経口的に試験した場合、顕著
な抗−高血圧活性がみられる。化合物はまた腹膜
内的に試験したときも抗−高血圧活性を示す。或
る場合においては、化合物はＬ−α−メチルドー
パよりも実質的に高い活性を示す。 本発明の概念から離脱することなしに前記説明
から多くの他の均等な変形法が当該技術に精通せ
し者に明らかである。 次に本発明の実施態様を列記する。 (1) 式 〔式中、ｎは、０、１、２または３である。ｍ
は０、１、２または３である。A1およびA2は
それぞれＨまたは低級アルカノイル基である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中ｍ、ｎはそれぞれ０または１であり；R1
    およびR2はそれぞれＨであり；R3は(A)４個の核
    炭素原子および１個のＮ原子を含有する５員の単
    環状複素環式基および(B)基Ｘ−R4（式中Ｘは−
    NH−であり、R4は６個の炭素原子を含有し、そ
    して環中に１個より多くないＮ原子を含有する単
    環状カルボン酸のアシル基である。）からなる群
    より選択されたものであり、R5、R6はそれぞれ
    アセチル、または一緒になつてジフエニルケター
    ルであり、R7は水素またはカルボベンジルオキ
    シである。〕 の酸誘導体またはその酸付加塩を加水分解するこ
    とを特徴とする式： （式中、A1およびA2はそれぞれＨであり、ｎ、
    ｍ、R1、R2、およびR3は前述したとおりであ
    る。） の化合物またはその酸付加塩の製法。
JP58060117A 1973-09-25 1983-04-07 α−メチル−３，４−ジヒドロキシフエニルアラニン誘導体の製法 Granted JPS58208256A (ja)

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