SU620204A3 - Способ получени производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей - Google Patents

Description

1

Изобретение огноснтс  к способу получени  новых производных об -метил -3 ,4 пиоксифенндалан1ша обшей фо1.

мулы СНг-С- R40-4x дт где К к R имеют указанные значени  R и RJ представл ют водород или блокиру ющую группу, при условии, что по крайней мере один из них представл ет собой блокирующую группу, подвергают аосстановлеркю водородом, например, в инертном растворителе , таком как этанол и/или этилацетат , в присутствий катализатора, такого как палладий на угле, при повышенном давлении, например, от 1,5 до 3 атм, пред .почтнтельно при С. Целевые про дукты выдел ют на реакционной смеси из-. вестными способами в свободном виде или 0 виде солей. Пример 1. Получение гидрата гидрохлорида сукцинимидометил 1.-3(3, 4-дигйдроксифенил --2--метилаланината. Суспензию &,Q г (О,О1О6 моль) сукдинимидометил- Ь - N-карбобензилокси-3- ( 3,4 дифенилметиле;адиоксифенил )-2-меТйлаланивага в 180 мл абсолютного эта Нола и 9 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода гидро генизируют в присутствии 3,3. г ДО%-ного палладийуглеродного катаодзатора при иачальном давлениии 2,1 кг/см до тех пор, пока не закончитс  поглощение водорода . После удалени  катализатора фильт- рат выпаривают при пониженном давлении Остаток экстрагируют 50 мл бензола, а затем 50 мл этилацетата. Затем. нераство рившуюс  часть встр хивают с 5О мл сме СИ, состо щей из 10% этанола и 90% этил ацетата (по объему), и 1О мл насыщенного раствора карбоната натри . После фильт ровани  фильтрат сушат над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Образующеес  вещество повторно раствор ют в 25 мл абсолютного этанола, обрабатывают 5 мл 9,е N этанольного раствора без водного хлористого водорода и выпаривают при пониженном давлена , в результ& те чего Ебразуетс  2,5 г (62,7%) гидрата Гйдрохлорнда сукдиннмидометил-L - N - -3(3,4-дигидpoкc:ифeнил)-2-мeтилaлaнивата . Найдено, %: С 48,О9;Н5,74; N7,42 Вычислено,%:С 47,81;Н 5,62; Ы 7,44, П р и м е р 2. Получение гидрохлори да oL -сукцинимидоэтил- L --3-( 3,4 дигндроксифени л) .2-метклала ни ната. ОН -инг)г н:-К2 0Суспензию 20,15 г (0,032 моль) о cyкцинимидoэтилкapбoбeнзшloкcи-3 (3,J4дифенилметилендиоксифевил )-2-метнлалаината в 275 мл смеси 25% абсолютного танола и 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 8,5 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлении 2,8 кг/см при комнатной температуре в течение 23 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном дав леиии при 30-40С. Остаток раствор ют в 25О мл 10% этанола и 90% этилацетата (по объему) и перемешивают с 20 мл насыщенного раствора карбоната натри  и 30 г безводного карбоната натри  в течение 10 мик. После фильтровани  фильтрат сушат над безводным сульфатом маг. ни  отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 13О мл сухого хлороформа , раствор охлаждают на лед ной бане и насыщают хлористым водородом в течение 15 мин. Твердый остаток собирают , промывают трижды суспензией в iOO мл сухого эфира, а затем смещивают с 300 мл этилацетата в атмосфере азота в стационарной колбе при комнатной температуре и выдерживают в -ечение 12 ч. Гидрохлорид oi- - ;укцинимидоэтил Ы-3(3,4-ди- гидроксифенил)-2-метилаланината собира- ют, перемешивают в ЗОО мл гексана в течение 2 ч, и аысзпшивают в вакуумном эксикаторе над CaCt , в результате чего образуетс  8,32 г (62%) гидрохлорида в виде смеси оС и }Ь изомеров. Найдено, %: С 51,98|Н 5,87; N 6,65 1б 20 2% /acHgCo c Hg Вычислено,%: С 51,86;Н 6,О5; N 6,7. Пример 3. Получение да гидрата гидрохлорида с4,сукцинимидоэтил-L -3-( 3, 4--дигндроксифенил) -2-метилаланината ;гИзомера) Раствор 1О,0 г (О,016 моль) ct-сукдинимидоэтил- is - Ы кар5обензилокси-3-( 3, 4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината ( -изомеров) в 140 мл смеси 25% абсолютного этанола и 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4,2 г 1О%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлеНИИ 2,8 кг/см при комнатной температуре Б течение 20 ч до тех пор, пока не закончитс  поглощение водорода. Каталийатор отфильтровывают в атмосфере азота, филь рат подкисл ют 2,0 мл 9,4 N этанольно го раствора хлористого водорода и выпари вают досуха при пониженном давлении при . Образовавшийс  аморфный твер дый остаток раствор ют в 50 мл теплого 95%-ного этанола, отфильтровывают и фильтрат разбавл ют до по влени  мутй безводным эфиром {68 мл), и дл  индуцировани  процесса кристаллизации добавл  ют зародыши кристаллов. Полученный продукт собирают и смешивают с ЗООмл безводного эфира дл  удалени  следов дифе нилметана . Через час твердый осадок собирают и высушивают при 70°С в течение ночи, в результате чего образуетс  3,7 г вещества, т. пл. (с разложением ). В результате перекристаллизации из 2О мл 95% этанола получают г. (51%) дигидрата гидрохлорида оС -сукцинИмидрэтил 1.---3(3,4--дигидроксифенил) -2-метилаланината (| -изомер), т. пл. 129-131 С (с разложением). Найдено, %: С 46,85| 47,09; Н 6,12; 6,16} N 6,76; 6,61. Вычислено, %: С 47,00} Н 6,16; N 6,85. CdJ4 ° 33,46°(с 1,5, СН ОН) Пгр и м е р 4. Получение гидрохлорида сзи-сукцинимидоэтйл-1 3-(3,4 дигвдроксифенил )-2-метилаланината .-изоме И- . Раствор 10,0 г( О,016 моль) сэС -сукцинимидоэтйл- L- М-карбобенэилоксн-3-( 3,4-дйфенилметилендиоксифенил )2-метилаланиыата (oL-изомер) в 140 мл смеси 2 5% абсолютного этанола и 7S% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4,2 г 10%-ного палладийуп леродного каа-ализатора при начальном давлении 2,8 кг/см и комнатной температуре В течение 27 ч до тех пор, пока не закончитс  поглощение водорода. Затем добавл етс  2 мл 9,4 N этанольного раствора безводного хлористого водорода, а катализатор отфильтровывают через слой диатомовой земли. После выпаривани  при пониженном давлении остаток экстрагируют при встр хивании с 200 мл диэтилового эфира, дважды с 2ОО мл бензола, и дваждь1 с 200 мл диэтилового эфира. Вещест:во , остающеес  после этих экстракций, представл ет собой гидрохлорид « -сукдинимидоэтил- L -3-( 3,4-дигидроксифенил )-2-метилала1шната (оС-изомер). W - 18,75°(с - 1,68, СНдОН). Пример 5. Получение гидрохлирнда 2-трифторацетамидоэтил- Ц -3--( 3,4-ди- гидроксифенил)«2-метилаланината. Раствор 2,0 г (О,0031 моль) 2-.трифторацетамидоэтил -и - N-карбобензилокси- -3-(3,4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 125 мл абсолютного этанола гидрогенизируют в присутствии 1,0 г 10%-н0го палладийуглеродного катализатора при комнатной температуре и начальном давлении 2,53 кг/см в течение 5 ч до тех пор, пока не прекратитс  погло щение водорода. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота через слой днато;мовой земли, и фильт1)ат выпаривают при пониженном давлении при 20«30°С. Остаток повторно раствор ют в 25 мл абсолютного этанола, превращают в пидрохлорид путем добавлени  2 мл 7,6 N этанольноп раствора безводного хлористого водорода , а затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток дважды переосаждают путем растворени  его в эта- дшле и добавлени  достаточного дл  осаждени  количества этилового эфира, в р&зультате чего получают 800 мг (66,6%) гидрохлорйда 2.рифторадетамийоэтий- Ц -3- (3,4 дигидроксифенил)-2-метш1аланината в виде этанольного сольйата. Найдено, %: С 44,55}Н 5,29; N 6,72. Вычислено,%:С 44,40iH 5,59} N6,47. П. р н м е р 6. Получение гидрохлори- да оС-пивалоилоксиэтил--.|л -(З.гидроксифенил )-2-метилаланината. Раствор 7,8 г oL -пивапоилоксиэтил J, - N-карбобензилокси-3-(3,4-дифенил метилендиоксифенип)-2-метилаланината в 140 мл абсолютного этанола и 11 мл 8 N этанольного раствора безводного хлористого водорода подвергают гидрогенизации а присутствии 3,7 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при 2&25°С и начальном давлении 2,46 кг/см в течение 19. .ч до тех пор, пока не прекратитс  поглощение водорода. После удалени  катализатора этанол отгон ют при пониженном давлении. Остаток перемещивают в течение ночи с 80 мл бензола.Затем бензол декантируют, замен ют его 80 мл гексана, перемешивают, и гексан сливают. Остаток раствор ют в 300 мл этилацетата, перемешивают со смесью 5 г кристаллического карбоната натри  к 5 мл насыщенного раствора карбоната натри  и сушат над безводным сульфатом магни . После фильтровани  к реакционному раствору добавл ют 3 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода, 9 затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. После дальнейшего вьюушивани  при 65°С и давлении 0,2 ммрт.ст1получают2Д6г(47,2%) гидрохлорида oL -пивалоилоксиэтилового эфира. Найдено, %: С 54,47;Н 7,36; N 3,39 Вычислено,%:С 54,32;H 6,97 N 3,73 П- р и м е р 7. Получение гидрохлори да пивалоилоксиметил-ti -3-(3|4-дигидрок сифенил )чг метилаланината. Смесь 2,1 г (6,1 ммоль) U -N-карбобенэилокси-3- (3,4-дигидроксифенил)-2 «метилаланина, 0,93 г (6,2, моль) клорметидпивалата , 0,63 г (б,3 ммопь) бикарбоната кали  и 0,15 г йодистого кали  в 60 мл ацетона и 4 мл воды перемешивают 3 колбе с обратным холодильни- ком в атмосфере азота в течение 18 ч. . После выпаривани  при пониженном давл НИИ добавл ют 50 мл воды, и N -карбобензилоксидное производное эфира экстрагируют трем  порциами диатилового эфира по 50 Ш1 кажда . Эфирные экстракты про мывают 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении. Масл нистый остато раствор ют в 1ОО мл абсолЕОТного этанола и 4 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода и подвергают гидрогенизации в присутствии 1 г Ю% палладийуглеродного катализатора пр начальном давлении 2,74 кг/см в течеЮТе 24 ч. После удалени  катализатора фильтрат выпаривают при пониженном дав ении . Остаток раствор5йот в 5 мл воды, рН довод т до 3 добавлением насьдценно го раствора карбоната натри  и нерастворимый продукт экстрагируют 25 мл этилацетата . После обезвоживани  над слоем сульфата магни  и фильтровани  к реакционному раствору добавл ют 1 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода и раствор выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 0,5 О г (22,6%) гидрохлорида ,Вивалоилоксиметил-Ь-3-(з,4-дигиароксифенил )-2-метилаланината. Найдено, %: С 53,76;Н 6,64; N 3,69. Вычислено,%:С 53,lljH 6,69; N3,87 Пример 8. Получение дигидрохло рида 1,2-этилен-бис-U -3-( 3,4-дигидрокСифенил )-2-метилаланината. Раствор 5,0 г (6,98 ммоль) 1,2-этилен-бис-U - N- карбобензилокси-3-( 3,4-ди Г идроксифенил)-2-метилаланината в 120 м смеси, состо щер из 25% метанола и75% а/тилацетга1Та (ио объему) подвергают гидогенизации , протекающей при начальном авлении 2,46 кг/см и в присутствии 2 г палладийуглеродного катализатора до тех пор, пока не прекратитс  поглощение водорода. После удалени  катализатора растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в смеси 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), перемешивают с 5 мл нйсыщенного раствора карбоната натри  и 5 г кристаллического карбоната натри . Доба&л ют безводный сульфат магни , смесь отфильтровывают , а фильтрат подкисл ют 1 мл 9,6 N этанольным раствфом безводного хлористого водорода. Растворители отгон ют при пониженном давлении при 20ЗО°С , в результате чего получают 1,2-этилен-бис- li -3-( 3,4-дигидроксифенил )-2- 1етилаланинатдигидрохлорид , сольватированный этилацетатом. Найдено, %: С 50,91jH 6,69} N4,27. 2 2в 2°8-2Исе-гс; НдО Вычислено,%:С 51,65|Н 6,65; N4,07. Пример 9. Получение гидрохлорида сС-сукцинимидогфопил-L -3-(3,4ч игидpoкcифeн0л )-2-метилаланината. Раствор 8,6 г (0,014 моль)о1-сукш1Нимидопропил- Ц - М-карбобензилокси- -(3,4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 120 мл смеси 25% этанола и в 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора , протекающей при начальном давлении 2,8 Кг/см в течение 18 ч до тех пор, пока не закончитс  поглощение водорода. После удалени  катализатора растворите ли отгон ют при пониженном давлении при ЗО-4О С. Остаток раствор ют в смеси 1О% этанола и 90% этилацетата (по объему ) и перемешивают с 5 мл насыщенного раствора карбоната натри  и избытком кристаллического карбоната натри  в течение 2 мин. Добавл ют 10 г безводного сульфата магни , смесь отфильтровывают , а фильтрат подкисл ют 2 мл 9,6 N этанольного раствора хлористого водорода. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, добавл ют 10О мл этилацетата, и смесь вновь выпаривают досуха при пониженном давлении. Ввод т 100 мл зтилацета- та и после перемешивани  при 25°С в течение 1 ч образующийс  продукт отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 3,0 г( 51,0%) гидрохлорида оС-сукцинимидопропил- U-3-( 3,4-диг1 дроксифенил)-2-метилаланн1 ата . Найдено, %: С 53,62;Н 6,51; N6,32 Вычислено,%: С 52,71{Н6,75г N 6,47 Пример 1О. Получение гидрохло- рвда глутаримидометил-Ц-3-(3,4-дигидроксифенил )-2-метилаланината. Раствор 12 г {0,О189 моль) глутаримидометил-U- . Ы- карбобензилокси-3-( 3,4 -дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 130 мл смеси, состо щей иэ 25% абсолютного этанола и 75% этилацетата {по объему), подвергают реакции гид рогенизации в присутствии 5 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при 20- 25С в начальном давлении 2,8 кг/см в течение 18 ч до тех пор, пока не закон читс  поглощение водорода. После удалени катализатора фильтрованием и выпаривани  реакционной смеси досуха при понижен ном давлении остаток раствор ют а 200 мл раствора, состо щего из 10% абсолютного этанола и 9О% этилацетата (по объему), и смешивают в течение 2 мин с 5 мл насыщенного раствора 1сарбоната натри  и избыточным количеством кристаллическогр карбоната. Добавл ют 10 г безводного сульфата магни  и через несколько мй- нут отфильтровывают его. Растворители отгоншот при пониженном давлении, а остаток промы1аают 25 мл гексана, затем 25 мл этиладетата и сушат при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток вновь обрабатывают карбонатом таким же образом, как и раньше дл  удалени  последних следов об-метил-3|4-дигидроксифенилаланина и превращают его в гидрохлорид при помоши 3 мл 9,6 N этйнольного раствора безводного хлористого водорода, в результате чего получают 3,О г (36%) гидрохлорида глутаримидометил- lj-3-( 3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината . Найдено, %: С 52,15; Н 6,45; N6,53 16«20 2% 4 8°2 Вычислено,%:С 51,99;Н 6,20; N 6,38 Пример 11. Получение гидрохлорида 2- Ц -3-( 3,4-дигидроксифенил)-2-МетилаланилоксиметилЗ-1 ,2-бензизоти- азол-3( 2Н)-он-1,1-диоксида. Раствор 3,0 г (0,ОО43 моль) 2- L-М-карбобензилокси-3- (3,4-дифeнилмeтилeндиoкcифeнил )-2-мeтилaлaнилoкcимeтил -1 ,2-бензизотиазол-3( 2Н)-он-1,1-диокси- в 10О мл абсолютного этанола и 5 мл 8 Н этанольного раствора безводного хлористого водорода подвергают реакции гидрогенизации , протекающей в присутствии 1,5 г палладийуглеродного ката лизатора при и начальном давле- НИИ 2,46 кг/см в течение 20 ч до тех пор, пока не закончитс  поглощение, водорода . После удалени  катализатора фильтрованием и выпаривани  реакционного раствора досуха при пониженном давлении остаток перемешивают с 50 мл этилацета- та в течение 1 ч, затем этилацетат сливают . Остаток раствор ют в 200 мл смеси , состо щей из 20% этанола и 80% этилацетата (по объему), и смещивают. с 10 мл насыщенного раствора карбоната натри  и избытком кристаллического карбоната натри . Добавл ет 10 г безводного сульфата магни  и через несколько минут отфильтровывают его, а фильтрат подкисл ют 1 мл 9,6 М этанольного раствора безводного хлористого водорода. Растворители отгон ют при пониженном давлении, в результате чего получают 0,2 г (10,0%) гидрохлорида 2- L-3-( 3,4-днгидроксифенил)-2-метилаланилоксиметилЗ-1 ,2-бензизотиазо№-3 ( 2Н)-он-1,1-диоксида. Найдено, %: С 49,27;Н 4,76; N 5,65. 1/4С4Н 02 Вычислено,%:С 49,08;H4 55j N6,03. Пример 12. Получение дигидрата дигндрохлорида- L -1-метил-2-Г2-( 3,4-айг«дроксибензил )-«лаиилоксиметил}имид- Раствор 2,1 г (4,78 моль) 1-метил-2- 1, - М-карбобензилокс№-3-(3,4-дигид- роксифенил)-2-метилаланилоксиметил -«мидазола в 100 мл a6coJBOTHoro этанола подвергают гидрогенизации в присутст- ВД1И 1 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при началыюм давлении 2,46 кг/см в течение 4 ч. После удалени  катализатора фильтрованием и выпариванием раствора до объема 50 мл при пониженном давлении добавл ют 2 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористо fo водорода, а оставшийс  растворитель отгон ют при пониженном давлении. Оста- ток смешивают с 2ОО мл смеси, состо щей из 20% этанола и 80% этилацетата (по.объему), 10 мл насыщенного раствора карбоната натри  и избыточным количеством кристаллического карбоната . Добавл ют Юг безводного сульфата магни  и через несколько минут отфильтровывают его. Фильтрат подкисл ют. 1 мл 9,5 Ы этанольным раствором безводного хлористого водорода. Растворитель ОТГОНЯЮ при пониженном давлении, полу .чают 0,2 г (8,5%) дигидрата дигидрохлорида L -1-метил-2- Ц ( 3,4-дигидроксибензил )-аланилоксиметил -имидазола. Найдено, %: С 44,62;Н 6,84; N 8,95. е 19 з°4-2 2°

Вычислено,%:С 44,55;Н 6,34i N8,17 Пример 13. Получение хемигид- рата гвдрохлорида 2-фенокси I, -3-( 3,4-дигидроксибензил )-аланнната.

Раствор 4,7 г (7,5 ммоль) 2-феноксиэтил- L - N-карбобензилокс -3-{ 3,4-ди фенилметилендиоксифенил)-2-.метилапани ната в 120 мл абсолютного этанола подвергают гвдрогенваадив в гчрисугствии 1 I 1О%-наго иапладнйуглеродного ката лизатора и нача ьиоь давлении 1,4 кг/см а течение 20 ч. После удалени  катализатора фильтрованием растворители отгон ют при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографированию на колонне с 75 г селикагел . После элюировани  40 мл смеси, состо щей из S% метанола и 95% бензола (по объему) получают 1,42 г (58%) сложноэ4 1рного основани , имеющего температуру плавлени  35-43 С. Основание превращают в гвдрохлорид путем растворени  его в 25 мл смеси, состо щей-из 50% хлороформа н 5О% метанола (по объему), и нодкислении полученного раствора 2 мл 9,6 N этанольвого раствори безводного хлористого водерода . Растворитель отгон ют при пониженвом давлении, в результате чего получают хемнгадрат гидрохлорнда 2-4енокси«li -3(3,4-дигидроксибензнл)-аланината.

Найдено, %: С 57,17; Н 6,16 N3,41

Вычислена,%:С 57,а7|Н 6,15; N 3,72.

Пример JL4. Получение хемнгидра та гидрохлорида 2-су1С1цшимидоэтил-L -34 3,4-дггшроксифенил)-2 метилаланината.

Суспенашо 2,5 г (3,94 моль) 2- :ук1шннмвдоэтш 1д - N-карбобензилокси-З- (3,4-дифенилметилендиокснфенил)- 2-метглалзнината Б 75 мл метанола, 75мл етавола н 3 мл 7,6 N этанольного раствора безводного хйористого водорода подвергаюг ггдрогениза ии в присутствии 1,2 г 10%-ного палладийуглеродного катализато ра при начальном давлений 1,4 кг/см в течение 2О п. После удалени  каташзатора фильтрованием растш1рители отгон ют при пониженном давлении, а остаток смеишвшот с 25 мл бензола, а затем с 25 мл этшшцетата. Нерастворимую часть обрабатывают 1ОО мл смеси, состо щей из 1О% 0танола и .90% этиладетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната наопри  и 5 г кристаллического карбоната натри . Органический экстракт осушают над безводным сульфатом магни , затем отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Добавл ют 1 мл 9,бМ

этанольного раствора безводного хлористого водорода. В результате отгонки раст ворителей при пониженном давлении полу чают 0,5 г (33%) хемигидрата гидрохло рида 2-сукцинймидоэтил-Ц (3,4 дигидpoкcифeнил )-2-метйлаланината.

Найдено, %: С 50,89;Н 5,65; N7,22.

Вычйслено,%:С 50,33;Н 5,54; N7,34.

Пример 15. Получение кислого оксалата 1 , I-.(3,4-дифeнилмeтилeндипкcибeн зил)-а ланината.

Раствор 2,25 г (2,2 ммонь) 1,2-9Т лен-бис- , - К-карбобензилоксй-Э-С 3,4-дифенилметилёндиоксйфенил )-2« 1етилаланината в 100 мл абсолютного агганола подвергают Гидрогенизации в присутствии 1,2 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлении 2,1 кг/см в течение 28 ч до прекращени  поглощени  водорода. После удалени  катализатора фильтрованием растворитель отгон ют при пониженном давлении. С таток перемешивают со 1ОО мл смеси, состо щей из 1О% этанола и 90% этилацетата (по объему), 2 мл насьпценного раствора карбоната натри  и 3 г кристаллического карбоната натри  в течение 15 мин, а затем отфальтррвывают . Фильтрат сушат над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и вьз паривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированкю на селикагеле и элюируют смесью 30% метанола и 70% бензола (по объему), в результате чего получают 220 мг готового продукта. Этот продукт превращают в ок- салат при помощи 500 мг щавелевой кислоты , растворенной в 10 мл этанола, и осаждают полученную соль добавлением достаточного количества этилового эфира. После втори шого переосаждени  из 10мл этанола введением достаточного количества этилового получают 246 мг (14%) кислого оксалата I , i«-2- 2-( 3,4 ди ю-нилметилевдиоксибензил )-аланилоксиЗ- -вТ Ш-2«-( 3,4-днпздроксибензил )-«панината

Найдено, %: С 59,15; Н 5,18} 13,55.

N0 2С

528 224

Вычгюлено, %:С 59,О8;Н 5,О8; И 3,53. Пример 1-6. Получение гидрохлорида 2-фтальимидоэтил-1( -3( 3|4-дигидр рксифениР)-2 метш1аланината..

Claims (2)

1. Раствор 10,88 г (30,0159 моль) 2« -фтальимдоэтнл-Ь - М карбобен.знлокси 3-4 3,4 дифенш1метш1ендиоксифенил)-2-метилаланнната в 125 мл этилацетата подвергают гидрогенизации в присутствии 6 г ,1О%-ного палладийуглеродного катализато- pa при начальном давлении 2,18 кг/см в течение 5 ч до прекращени  поглощени  водорода. После удалени  катализатора фильтрованием и отгонки оставшегос  растворител  при пониженном давлении остаток раствор ют в 150 мл абсолютного этанола , содержащего 4 мл 5,15 N этанольного раствора безводного хлористого водорода , и провод т реакцию гидрогенизации в присутствии 4,3 г палладийуглеродного катализатора при давлении ,67 кг/см в течение 5 дней. В течение этого периода добавл ют дополнительно 4,3 г палладийуглеродного катализатора. После удале ни  катализатора фильтрованием и выпариЪан1ш при пониженном давлении остаток промывают loo мл петролейного эфира и раствор ют в этаноле. Его трижды переосаждают из этанола добавлением этилово го эфира в количестве, достаточном дл  осаждени  исходного продукта. Затем очищенный продукт высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 2,8Ог(41,8%) гидрохлорида 2-фтал1: имидоэтил-Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината , с т. пл. 138,0 140 ,0с (с разложением). Найдено, %: С 56,31 jH 5,62} N6,48} Ct 8,75. Вычислено,%: С 57,07}Н 5,03; N6,65} се 8,42. П р и м е р 17. Получение 2-ацетоксиэтил- 4 -3-( 3,4-дигидроксифенил)-2метилаланината . Провод т реакцию гидрогенизации раст- вора 5,6О г (0,ОО04 моль) 2-ацетокс1 этил-Ц -,М-карбобензилокси-С -(3,4-дифенилметилеидиоксифенил )-2-метилаланината СНг-i -l где П - целое число О или 1; R водород, -СН или -CHg - СИ,} радикал 1.выбирают из группы, включающей моноциклический, бициклический или трициклический гетероциклический С--Ц радикал , содержащий в  дре 1, 2 гете- роатома, которыми  вл ютс  N и S , при условии, что по крайней мере один из них представл ет собой атом азота, кажСНз-С- i где R. и Р- имеют указанные значени , Рд и R« каждый представл ют водо620 414 В 100 мл абсолютного этанола в прнсут- ствии 2,8 г lOV-Horo палладийуглеродно го катализатора при начальном давлении 2,6 кг/см в течение 24 ч до полного завершени  поглощени  водорода. После удалени  катализатора фильтрованием и отгонки растворител  при пониженном давлении остаток промывают 100 мл петролеШюго эфира и раствор ют в 124 мл смеси, состо щей из 10% этанола и 90% этилац тата (по объему). Добавл ют 6,2 г ка| боната натри  и 4 мл насыщенного раствора карбоната натри  и перемешивают в течение 20 мин. Смесь отфильтровывают, осушают над слоем безводного сульфата 1магни , снова от(льтровывают и выпьривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на селика геле и элюируют смесью 20% метанола и 80% бензола (по объему). Перекристаллизацию осуществл ют путем растворени  продукта в этиладетате и добавлени  циклогексана в количестве, достаточном дл  осаждени  продукта, в результате чего получают 1,О1 г (36%) 2-адетоксиэтил-3- (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланипл . И4г-118 С (с разложени- ната с т. ем). Найдено, %:С 56,64; И 6,63} N 4,-331 Вычислено,%:С 56,55} Н 6,44; N4,71. Формула изобретени  1. Способ получени  производных d-метил-3 ,4-диоксифенилаланина формулы I 1 )n-{iH-R2 I дое кольцо в указанном гетероциклическом радикале прдставл ет собой 5- или 6членное кольцо} и радикал X-R., где X - атом -0-, или группа - ЫН, а радикал R,С . -Cj. ацильный радикал органической ациклической или моноциклической, или бициклической карбоновой кислоты, или пиридинкар- боновой кислоты, или их солей, о т л и ч аю ш и и с   тем, что соединение формулы .. (.1нг)„-ен-К2 П род или блокирующую группу, при условии, что по крайней мере один из них предста&1562020 л ет собой блокирующую группу, подвергают восстановлению водородом под давлением в присутствии катализатора, и целевой 1ФОДУКТ вы вл ют в свободном виде или в виде соли.
2. 2. Способ по. п. 1,0 т л и ч а ю ш и йс   тем, что в качестве катализатора используют палладий на угле. 5 416 Приоритет по признакам, 25.09.73, при П 1. 25.06.74, при п О, R - водород или ЭТИЛ} R,j - фталимидогруппа; X - атом «0 дли группа - NH. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1, Патент США № 3344023, кл. 167-65, 26.09.67.