DE2302037A1 - Chromon-3-carbonsaeuren bzw. deren ester, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben - Google Patents

Chromon-3-carbonsaeuren bzw. deren ester, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben

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DE2302037A1
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Daniel Kaminsky
Sylvester Klutchko
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Max Von Strandtmann
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Description

Warner-Lambert Company
Morris Plains, N.J., V.St.A.
JAN. 1973
Chromon-2-carbonsäuren bzw. deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft Chromon-3-c arbonsäuren bzw. deren Ester der allgemeinen Formel:
COORa
worin bedeuten:
R1 ein VJasserstoff-oder Halogenatom; einen Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Acetamido- oder Arylrest, z.B. Phenylrest; einen kurzkettigen Alkoxy- oder Alkylresf oder einen durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Arylrest, z.B. einen durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Phenylrest und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest.
409829/1103
Die erfindungsgemaßen Chromon-jJ-carbonsäuren bzw. ihre Ester eignen sich zur Vorbeugung gegen allergische und'asthmatische Reaktionen.Wenn diese Verbindungen beispielsweise nach den · von Mota in "Life Sciences", Band 7, Seite 465 0962) und Bier "Proc. Soc. Exptl. Biol.Med.", Band 81, Seite 584 (1952) beschriebenen Methoden getestet werden, vermögen sie in -intraperitonialen Dosen von 5-100 mg/kg Ratten vor allergischen und asthmatischen Reaktionen zu bewahren.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind indiziert zur symptomatischen Linderung bei allergischen Zuständen, wie Asthma, Heufieber und dergleichen. Zu ihrer Verabreichung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln bzw. Trägern, wie Laktose kombiniert und in geeignete Verabreichungsformen, z.B. Tabletten, überführt. In der Regel werden Dosen von 5-100 mg/kg zur Linderung allergischer Zustände empfohlen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest Rp für ein Wasserstoffatom steht, können durch Natrlum^jdichromat^ oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel II entsprechend folgendem Schema:
H2OH
I,
hergestellt werden. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II ist in der US-Patentanmeldung mit der Serial Number 112 765 beschrieben.
Die carbonsäuren der allgemeinen Formel I, worin der Rest Rp für ein Wasserstoffatom steht, lassen sich durch Vorbehandlung mit Thionylchlorid in ihr Säurechlorid und dieses dann durch Zugabe eines Alkohols in den betreffenden Ester überführen.
409829/ 1103.
Diese Reaktionen können durch folgendes Reaktionssehema wiedergegeben werden:
COOH
SOCl,.
kurzkettiger Alkohol
.kurzkettiger Alkylrest
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
.1 . ll:
Beispiel 1
4-0xo-4H-1-b_enzopyran-5-carbonsäure der Formel:
COOH
Zunächst wurde ein Gemisch aus 78,0 g (0,443 KoI) J-(Hydroxymethyl)chromon, 7»45 g (0,25 Mol) NatriumjJichromat-jöihydrat und ein Liter Wasser auf eine Temperatur von 10°C gekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Kühlen in einem Eis/Aceton-Bad und Rühren mit 200 ml kalter, 50>£-iger Schwefelsäure versetzt.· Der bei der Schwefelsäurezugabe beobachtete höchste Temperaturanstieg betrug 18°C. Nach dem Wiederabkühlen auf eine Temperatur von 100C wurden weitere 200 ml 5Oj5-iger Schwefelsäure zugegeben. Hierbei stieg die Temperatur auf 19°C an und blieb selbst bei gutem Kühlen etwa 5 min lang auf diesem Wert. Dies zeigt, daß eine exotherme Reaktion unter Entweichen von etwas CO2 ablief. Nach dem Wiederabkühlen auf 100C wurde das Reaktionsgemisch mit weiteren 100 ml 50i£-lger Schwefelsäure
4 0 9 b I a / II 0 3
230203?
versetzt. Hierbei stieg die Temperatur auf 14°C an. Das Eisbad wurde nun weggenommen und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde der unlösliche Rückstand abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wurde in 500 ml gesättigter Natrium^bicarbonatlösung aufgeschlemmt. Nach 15-minütigem Rühren wurde die Aufschlemmung filtriert und mit 50 ml V/asser gewaschen (der Filterkuchen bestand hauptsächlich aus Ausgangsrcaterial). Das Filtrat wurde langsam mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei etwas seifenartiger Niederschlag ausfiel. Diese Rohcarbonsäure wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 6,0 g, entsprechend einer 7*17/6-igen theoretischen Ausbeute. Beim Umkristallisieren aus 480 ml mit Aktivkohle vorbehandelten, heißen A'thylacetats wurden ),8 g reine Carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 198 - 2000C erhalten. Beim nochmaligen Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde ein analysenreines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 199 - 2010C erhalten.
Eine Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung C10HgO^ ergab folgende Werte:
Berechnet: C 6?,16 - H 5,18
Gefunden : C 62,95 - H 3,19
Aus der Chromsäurereaktion-Mutterlösung fielen bei neuntägigem Stehen bei Raumtemperatur weitere Feststoffe aus. Bei der geschilderten Bicarbonat-Behandlung fielen weitere 8,0 g Rohprodukt an. Bei weiterem zehntägigem Stehenlassen der Chromsäurereaktion-Mutterlösung wurden (nach der Bicarbonat-Behandlung) nochmals 4,5 g Rohsäure, d.h. also insgesamt 18,5 g (22,1# der theoretischen Ausbeute) einer - wie die Dünnschichtchromatographie und das IR-Spektrum auswiesen - qualitativ annehmbaren Carbonsäure erhalten.
409829/Ί103 .
Beispiel 2
6-Brom-^-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure der Formel
.COOH
Zunächst wurde eine Chromsäurelösung hergestellt, indem 200 ml konzentrierter Schwefelsäure langsam unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad in eine Lösung von 19*6 g (0,066 Mol) Natriumdichromatdihydrat in 100 ml Wasser eingetragen wurden. Das erhaltene Gemisch wurde hierauf langsam innerhalb von 10 min in eine gerührte Lösung von 25,5 S (0,1 Mol) 6-3rom-2-(hydroxymethyl)chromon in 250 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen, wobei die Temperatur unter schwachem Kühlen auf etwa 60°C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde über ein Wochenende stehengelassen. Verschiedene Untersuchungen zeigten, daß in dieser Reaktionsstufe hauptsächlich der entsprechende Aldehyd gebildet worden war. Nunmehr wurde die Lösung 6 std lang auf eine Temperatur von 700C und anschließend über Nacht auf eine Temperatur von 55°C erhitzt. Nach Zugabe von 200 ml Eiswasser schied sich ein dunkler fester Niederschlag ab. Dieser hauptsächlich aus Aldehyd bestehende Niederschlag wurde abfiltriert. Nach 6-tägigem Stehen bei Raumtemperatur war aus dem wässrigen Filtrat ein festes Rohprodukt ausgefallen.
Isolierung der 3-Carbonsäure:
Das erhaltene feste Rohprodukt wurde mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung verrieben, worauf die erhaltene Mischung mit Wasser auf 1 Liter aufgefüllt wurde. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Hierbei schieden
409829/1103
230203
i,
sich 2,3 S (8,6# der theoretischen Ausbeute) Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 18>° - 186°C ab. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden reine, fahlgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 191° - 193°C erhalten.
Eine Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergab folgende Werte:
Berechnet: C 44,64; H 1,87
Gefunden : C 44,74; H 1,82
Beispiel 3
6-Chlor-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure der Formel
COOH
Diese Verbindung wurde in der in Beispiel 1 geschilderten Weise durch Dichromat^,oxidation von o-Chlor-^-Chydroxyinethyl) chromon in 7»4#-iger Ausbeute hergestellt.'Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden analysenreine, lohfarbene Kri-
o ο stalle mit einem Schmelzpunkt von 225 - 227 C erhalten.
Eine Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergab folgende Werte:
'Berechnet": C 53,48;" H 2,24'Pci 15,78 Gefunden: C 53/37; H 2,24; Cl 15,60
Beispiel 4
6-Methoxy-4-oxo-4H-benzopyran-3-carbonsäure der Formel:
CH3O. „. ,.
-COOH
4 0 9 8 2 9 / 1.1 0 3
Unter RUhren und Kühlen wurde ein Gemisch aus 20,6 g (0,1 Mol) >-(Hydroxymethyl)-6-methoxychromon, 19»6 g (O,066 Mol) Ka2Cr2O7 . 2H2O und 50 nil Wasser innerhalb von 15 min tropfenweise mit 100 ml konzentrierter H2SOh versetzt, wobei die Temperatur auf etwa JO0C gehalten wurde. Nach Zugabe dieser Schwefelsäuremenge schienen sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen zu sein. Die erhaltene Lösung wurde nun 90 min lang auf eine Temperatur von 75°C erhitzt und· anschließend mit einem Liter Wasser versetzt. Die hierbei gebildete trübe Lösung wurde 2 std lang auf eine Temperatur von 850- 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 8O0C wurde eine Lösung von 5»O7 g (0,017 Mol) Na2Cr2O7 · 2H2O in 30 ml Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 1 std lang auf eine Temperatur von 90°C erhitzt und dann über Nacht abkühlen gelassen wurde. Die hierbei abgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit 200 ml einer gesättigten Natrlumhydrogencarbonatlösung verrieben. Das hierbei erhaltene Gemisch wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und dann filtriert. Das FiI-trat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die hierbei abgeschiedenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 1,7 g (7*7# der theoretischen Ausbeute) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 1570- 141°C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde ein reines Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von I670- 1690C erhalten.
Eine Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung C..HqO- 'ergab folgende Werte:
Berechnet: C 60,00; H 5,66
Gefunden : C 59,9^; H 5,67
409B2 9/1.103
I ·
• ··
• ·
Beispiel 5
^Oxo-te-i-benzopyran-^-carbonsäureäthylester der Formel:
XOOC2H5
Eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) 4-Qxo-4H-1-benzopyran->carbonsäure und ^O ml Thionylchlorid wurde 10 min lang auf RUckflußtemperatur erhitzt. Nachdem der Hauptteil des Thionylchlorids abgetrieben worden war, wurden 50 ml Benzol zugegeben und abdestilliert, um überschüssiges Thionylchlorid zu vertreiben. Die Benzolzugabe und das Abdestillieren desselben wurdenwiederholt. Nun wurden 50 ml absolutes Äthanol zugesetzt und die Lösung 1 -std lang auf Ruckflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernung des Äthanols wurde der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt, worauf das hierbei abgeschiedene öl in 100 ml Äther extrahiert wurde. Die über MgSO^ getrocknete Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und konzentriert, wobei 1,7 g eines klebrigen Esters erhalten wurden. ' · '· '
Reinigung: Der erhaltene Rohester wurde mit 50 ml eines unter der Handelsbezeichnung "Skellysolve B" vertriebenen Lösungsmittels auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wurde tropfenweise Äthylacetat zugegeben, bis der Hauptteil des aufgeschmolzenen Materials in Lösung gegangen war. Die erhaltene Lösung wurde heiß von einer geringen Menge an unlöslichem Rückstand (der auch den Hauptteil der farbgebenden Komponente enthielt) abdekantiert. Beim Abkühlen der dekantierten Lösung schied sich ein öl ab. Wurde dieses öl "beimpft", wurden 1,1g (entsprechend einer theoretischen Ausbeute von 50,4^) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 57 - 59°C erhalten. Bei erneutem Umkristallisieren ( in der geschilderten Weise ) wurde der
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reine Ester mit einem Schmelzpunkt von 650- 670C gewonnen.
Eine Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung C12H (K ergab folgende Werte:
Berechnet: C 66,05; H 4,62 Gefunden : C 65,91; H 4,58
409829/1103

Claims (1)

  1. L j ί> U ..
    . - 10 -
    eingegangen om_..„ & üsl 2302037
    Patentansprüche
    1. Chromon-3-carbonsäuren bzw. deren Ester der allgemeinen
    Formel: P
    :oor.
    worin bedeuten:
    R. ein Wasserstoff-oder Halogenatom; einen Nitro-, Hydroxyl-, Amino--, Acetamid ο-oder Arylrest; einen kurzkettigen Alkoxy- oder Alkylrest oder einen durch einen kurzkettigen Alkylrest substituierten Arylrest und
    Rp ein V/asserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest.
    2. Chromon-O-carbonsäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus ^-Oxo-^H-i-benzopyran-jJ-carbonsäure, 6-Brom-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-carbonsäure, o-Chlor-^-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbonsäure oder 6-Methoxy-4-oxo-4H-benzopyran-J-carbonsäure besteht.
    3, Chromon-jJ-carbonsäureester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er aus deni^-Oxo^H-i-benzopyran-^- carbonsäureäthylester besteht.
    k. Verfahren zur Herstellung einer Chromon->-carbonsäure bzw. ihres Esters nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    II
    M 09829/1.103
    mit Natriumdlchromat behandelt und, gegebenenfalls,die erhaltene Carbonsäure mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses mit einem kurzkettigen Alkohol in den gewünschten Carbonsäureester überführt.
    5.Verwendung einer Chromon-J-carbonsäure bzw. ihres Esters nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von antiallergisch und antiasthmatisch wirksamen Arzneimitteln.
    409829/1-103
DE2302037A 1972-01-17 1973-01-16 Chromon-3-carbonsäuren bzw. deren Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antiallergisch und antiasthmatisch wirksame Arzneimittel Expired DE2302037C3 (de)

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DE2302037B2 DE2302037B2 (de) 1974-11-07
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US4196128A (en) * 1978-12-13 1980-04-01 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 3-cyanochromones

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