SU608471A3 - Способ получени производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей - Google Patents

Способ получени производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей

Info

Publication number
SU608471A3
SU608471A3 SU742063140A SU2063140A SU608471A3 SU 608471 A3 SU608471 A3 SU 608471A3 SU 742063140 A SU742063140 A SU 742063140A SU 2063140 A SU2063140 A SU 2063140A SU 608471 A3 SU608471 A3 SU 608471A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hours
dihydroxyphenyl
solution
mixture
hydrochloride
Prior art date
Application number
SU742063140A
Other languages
English (en)
Inventor
Спенсер Саари Вольфред
Original Assignee
Мерк Энд Ко, Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/482,102 external-priority patent/US3983138A/en
Application filed by Мерк Энд Ко, Инк (Фирма) filed Critical Мерк Энд Ко, Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU608471A3 publication Critical patent/SU608471A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

ных атома и 1 гетероатом, которым  вл етс  азот, или Bj-xa X - кислород , сера или группа NH, В - алкил С| - С5ИЛИ ацильный радикал органической ациклической карбоновой кислоты с C;j- Cg, заключающийс  в том, что соединение общей формулы
где 3 -СООН, СО-галоген, или соль карбоновой кислоты, этерифицируют с помощью соединени  формулы:
1
(Ш),
TZj
где , щелочной металл-0, галоген или замещенна  SOj-rpynna, art, т, В|, EJJ и EJg имеют вышеуказанные значени  Процесс этерификации провод т в обычных услови х.
Целевые сложные эфиры преимущественно в виде 1 -изомеров выдел ют р свободном виде или в виде солей. Дл  образовани  солей примен ют такие кислоты как сол на , щавелева , малеинова .
Пример. Получение гидрохло рида 2-ацетамидоэтиг- Ь .-3-(3,4-диидроксифенил )-2-метилаланината.
Суспензию 88,3 г (0,30 мол ) U -3 (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин гидрохлорида в виде этанольного сольата , полученного при выпаривании эта- , нольного раствора гидрохлорида при пониженном давлении и 146,4 г (1,42 мол ) N -ацетил9таноламина, наход щуюс  под атмосферой азота, нагревают до темпеатуры 104-108 С. Добавл ют 8,48 г (0,713 мол ) хлористого тионила, ввоимого в реакционную смесь при перемеивании в течение 15 мин. Процесс сопровождаетс  интенсивным вспениванием реакционной смеси. После.того, как введение хлористого тионила закончено, реакционную смесь перемешивают при температуре 104-108 с в течение 18час. Затем в течение семи минут ввод т дополнительно .г . (0,357 мол ) хлористого тионила ;-1Реакционную смесь перемешивают при твмпера :урё. 104-108 С еще в течение. 3,.5.чаСрв -.;-а. охаждают до 3 О с. и выпаривают при пониженном давлении, получают .в зкий масл нистый продукт, Его суспендируют в 100 мл хлороформа, а хлороформ выпаривают при пониженном давлении. Эту процедуру повтор ют трижды,.а затем масло промывают 100 мл бензола, который декантируют после промывки. Полученный остаток раствор ют в 700 мл
изопропанола и добавл ют б л этилового эфира. Образующийс  осадок промывают 500 мл этилового эфира и встр хивают в 6 л смеси, состо щей из 10% этанола 5 и 90% этилацетата (по объему), 150 мл насыщенного раствора карбоната натри  и 100 г кристаллического карбоната натри . Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магни , фильтQ руют и выпаривают при пониженном давлении , получают свободное основание ацетамидоэтилового эфира. Основание обрабатывают 15 г фумаровой кислоты, растворенной в 300 мл изопропанола, фумарат высаждают добавлением необходимого дл  этого количества этилового эфира. Фумарат еще раз переосаждают из изопропанола добавлением необходимого дл  этого количества этилового эфира, а затем перевод т его обратно
в свободное: основание обработкой 200мл
смеси 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), 20 мл .насыщенного раст-. вора карбоната натри  и 20 г кристаллического карбоната натри . При растворении свободного основани  в 100 мл абсолютного этанола и добавл ют 10 мл 9,6 н, нес , образуетс  гидрохлорид, его высаживают добавлением 1 л этилового эфира. После-трехкратного пере0 осагкдени  из этанола-этиловьам эфиром получают 15,1 г (15%) гидрохлори.5а 2-ацетамидоэтш1- L -3-(3,4-дигидроксифенил ) -2-мeтилaJIaнинaтa, S| 0,57 (тонкослойна  хроматографи  на силикагеле,
5 смесь метанол:бензол 1:1).
Найдено,%: С 50,49; Н 6,69; N 8,49 Ci4H2oMaO.-HCe
Вычислено,%: С 40,52; Н 6,36; К В,41. 0 т.пл. 125-130 с (разл.).
П р и м е р 2. Получение гидрата кислого оксалата-3-ацетамидопропил- d. -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината .
5 К 250 г полуторного гидрата Ь -3- (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина при 25- С добавл ют 275 мл хлористого тионила и смесь нагревают на паровой бане. После прогревани  в течение двух 0 часов концентрированн5ло реакционную смесь разбавл ют 7,5 мл диметилформамида/ растворенно.го в 25 мл бензола, и перемешивают на вод ной бане до полного прекращени  га-зовыделени . Добавл ют 100 гш бензола, сложный эфир сернистой, кислоты отфильтровывают, промывают 100 мл бензола, 100 мл хлороформа и 100 мл эфира/ сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 280 г промежуточного сложного эфира сернистой кислоты, т.пл, 199°C (разл.).
Смесь 13,7 г сырого промежуточного эфира сернистой кислоты, 24,98 г (0,212 мол ) N -ацетилпропаноламина 5 и 2 г безводного диметилформамида перемешивают на вод ной бане в течениеосадок промывают 3 раза по 250 мл сме20 час, а затем охлаждают. Реакцией-си, 20% этанола и 80% этилацетата ную смесь промывают шесть раз по 200мл (по объему), соедин ют с первым этаэтилового эфира, четыре раза по 20амлнол-этилацетатным экстрактом и осухлористым метиленом и высушивают при 5 ™ают над безводным сульфатом магни , пониженном давлении. Оставшийс  полу-Фильтруют,.растворитель отгон ют при кристаллический материал перемешиваютпониженном давлении, а остаток дел т с 200 мл смеси, состо щей из 20% эта-хроматографически на селикагеле. нола и 30% этилацетата (по объему), 2,3 г продукта разбавл ют смесью 20 мл насыщенного раствора карбоната JQ метанол:хлороформ 1:3, добавл ют растнатри  и 20 г кристаллического карбо-вор 1,3г щавелевой кислоты в 5 мл ната натри . Органический слой осуша-этанола, переосаждают этиловым эфиром, ют над безводньгм сульфатом магни , от-После трехкратного переосаждени  профильтровывают и фильтрат добавл ют кдукт промывают в этаноле, высаживают раствору 3,2 г щавелевой кислоты,этиловым эфиром. Получают 300 мг кисрастворенной в 50 мл этанола. Раст-лого оксалата 2-метилтиоэтил- Ь -3воритель отгон ют при пониженном дав--(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланилении , а конечный продукт переосажда- .ната, х юматографически однороден се- ют растворением в 50 мл этавола и до-ликагель, смесь метанол:хлороформ 1:1:5, бавлением 500 мл этилового эфира. Про-н. 0,83, т.пл. 85-90с (разл J . дукт вновь переосаждают растворением . Найдено,%: С 48,00; Н 6,10; N 4,07 его в 50 мл этанола и добавлением . ).2 z 4500 мл этилацетата, в результате Вычислено,%: С 47,99; Н 5,64; N3,73. получают гидрат кислого оксалата 3-ацетамидопропил- L -3-(3,4-дигидрок- П р и м е р 4. Получение гидрохлосифенил )-2-метилаланината, К.0,5 (тон 5РИДа пивалоилоксиметила- L -3-{3,4кослойна  хроматографи  на селикагеле,-дигидроксифенил)-2-метилаланината. :смесь метанол:хлороформ (1:3). . Раствор 0,95 г (4,0 мол  ) L -3Найдено ,%: С 48,73; Н 6,85; Мб,68- (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина
С,,Н,,.,0в виде, полуторного гидрата и 0.61 г
15 22 а 5 2 2 4- 22Р(54,06 ммол ) пивалоилоксиметилхлоВычислено ,%: С 48,80; Н 6,2€; рида в 5 мп диметилсульфоксида переме-
N6,69. шивают при 20-25с 23 час. Раствор
Т.пл. 95-98 С.разбавл ют 10 мл дистиллированной воПримерз . Получение кислогоды и пропускают через колонку, наполоксалата 2-метилтиоэтил- Ь-3-(3,4-ди- „ненную 5 г слабоосновной анионообменгидроксифенил )-2-метилаланината. смолы. После элюировани 
К 250 г полуторного гидрата Ц 3-объедин ют те фракции, которые пока- (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланиназывают положительную реакцию на пробу при добавл ют 275 мл хлористогохлоридом железа и пропускают через тионила, смесь нагревают на паровойколонку, наполненную 3 г слабокислотбане в течение двух часов, концентри,- 40ной катионообменной смолы. Непрореарованную реакционную смесь разбавл ютгировавший L -3-(3,4-дигидpoкcифeнил)7 ,5 мл диметилформамида, растворенно--2-метилаланин вымывают дистиллирого в 25 .мл бензола, и перемешивают ееванной водой до тех пор, пока не буна паровой бане до прекращени  газо-дет достигнута отрицательна  реакци  выделени . Добавл ют 100 мл бензола, 45на хлорид железа, а затем сложный эфир сырой эфир сернистой кислоты отфильт.-элюируют 1 Н. уксусной кислотой. 50мл ровывают, промывают 100 мл бензола,эфирной фракции (рН 3,2), подкисл ют 100 мл хлороформа и 100 мл эфира иi н. сол ной кислотой до рН 2,0 и омы-, сушат при пониженном давлении, полу л ют 20 час при давлении о, 1-0,3мм. рхст., чают 280 г промежуточного сложного 50образуетс  уксуснокислый сольват пи- : эфира сернистой кислоты, с т.пл. 199 Свалойлоксиметил- li -3-(3,4-дигидpoкcи (paзл.). .фенил)-2-метилаланин .гидрохлорида.
Смесь 30 г сырого сложного эфира Найдено,%s С 52.,И; Н 6,49Т N 3,73 сернистой кислоты, 34,6 г (0,375 мол ) С / ггИ+Оа 2-гидроксиэтилметилсульфида и 6 г Вычислено,%:: e.52,13f. Н 6,69; водного диметилформамида перемешивают N 3,58.

Claims (1)

  1. на паровой бане 28 час, а затем ох- П .р и м е р 5. Получение гидрохлолаждают . Реакционную смесь промываютрида сС -сукцинимидоэтил- L -3-(3,44 раза по 100 мл этиловым эфиром и 3-дигидpoк.cиФ.eниJJ)-2-метилаланината. раза по 100 мл хлористым метиленом. Раствор г (4,0 ммол ) полуПродукт перемешивают с 250 мл смеси, торного гидрата t. -3-(3,4-дигидроксисосто щей из 20% этанола и 80% этил-фенил)-2-метилаланина и 0,65 г ацетата (по объему), 30 мл насыщенного(4,0 ммол ) сС -(хлорэтил)-сукцинимираствора карбоната натри  и 60 г к{ ис-да в 5 мл диметилсульфоксида переметаллического карбоната натри , а за-шивают при 20-25 С 23 час. Раствор тем отфильтровывают. Нерастворившийс 65разбавл ют Ю мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, напол ненную 5 г слабоосновной анионообмен ной смолы, на основной цикл. После элюировани  водой объедин ют те фрак ции, которые показывашт положительную реакцию на пробу хлоридом железа и пропускают их через колонку, напол ненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл. Непрореагировавший L -3-(3,4-дигидрок сифенил)-2-метилаланин вымывают водо до тех пор, пока не будет достигнута отрицательна  реакци  на пробу хлоридом железа, а затем сложный эфир ЭЛЮИРУЮТ 1 Н. уксусной кислотой. 55M эфирной фракции {рН3,2) подкисл ют 1 н. сол ной кислотой до рН 2,0, и лиофилизацию- системы осуществл ют в течение 20 час при давлении 0,1 0 ,3 мм рт.ст., получают уксуснокислы сольват гидрохлорида сХ, -сукцинимидоэтил-3- (3,4-дигидроксифенил)-3-метил аланината. Найдено,%: С 50,48; Н 6,13; N6,7 нее --(/зс.н.о С. Вычислено,%: С 50,96; Н 5,73; N 7,13. Пример 6. А. Получение гидрохлорида U -3-(3,4-диацетоксифенил)-2-метилаланина . К смеси 320 мл лед ной уксусной кислоты и 24 мл хлористого ацетила до бавл ют 69,4 г (0,291 мол ) полуторного гидрата Ь -3-(3,4-дигидроксифенил )-2-метилаланина. Температура реакционной смеси поднимаетс  приблизительно до 50°С, и образуетс  чистый раствор. При этой температуре в течение 10 мин ввод т дополнительно 85м хлористого ацетила. Образующийс  прозрачный , бледно-желтый раствор оставл ют при температуре 20-25 С на 14час Затем в течение 15 мин ввод т 40 мл обезвоженного этилового эфира. Когда введение почти полностью закончено/ начинает образовыватьс  белое кристал лическое вещество. Смесь перемешивают при 20-25 0 в течение 30 мин и при 5-10°С в течение 1 час, а затем охлаждают ее до и выдерживают в течение 2 час. Кристаллическое вещество отфильтровывают, суспендируют в 150 мл смеси, состо щей из 30% уксусной кислоты и 70% этилового эфира (по объему), отфильтровывают и промывают 500 мл этилового эфира. После высушивани  при 70°С в течение 2 час получают 83,7 С (88%) гидрохлорида Ь (3 ,4-диацетоксифенил) -2-метилаланина с т.пл. 19.6,0-197,0 С Б. Получение гидрохлорида Ь -3- (3,4-диацетоксифенил)-2-метилаланина Смесь 6,60 г (0,020 мол ) гидрохлорида U -3-(3,4-диацетоксифенил)-2-метилаланина и 40 мл хлористого тионила перемешивают при 60°С в течение 2 часов до полного растворени . Избыток хлористого тионила отгон ют при 40-50 с/15-20 мм рт.ст. Добавл ют 50 г-ш хлористого метилена, и смесь выпаривают при 40-50°С/15-20 мм рт.ст. Эту операцию повтор ют с 50:мл хлористого метилена. После высушивани  при ,2-0,5 мм рт.ст. в течение 30 мин получают Ь -3-(3,4-диацетоксифенил ) -2-метилаланинхлорид. В. Получение гидрата гидрохлорида сукцинимидометил- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил ) -2-метилаланината . Раствор 3,50 г (10 ммолей) гидрохлорида Ь -3-(3,4-диацетоксифенил)-2-метиланина -в 20 мл хлороформа при 25°С приливают к раствору 3,87 г (30 ммолей) N -гидроксиметилсукцинимида в 20 мл хлороформа. После перемешивани  смеси, в течение 20 час большую часть хлороформа удал ют при 3040 0/15-20 мм рт.ст. Остаток разбавл ют 10 мл 1 н. сол ной кислоты, экстрагируют 2 раза по 20 мл этиловым эфиром. Водный экстракт в атмосфере азота перемешивают 5 час при 20-25с. После лиофилизации, протекающей 20час при давлении 0,1-0,3 мм рт.ст., остаток обрабатывают 50 мл смесИ 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната натри  и 5 г кристаллического карбоната натри . Фильтруют, фильтрат сушат над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают при 3040 С/15-20 мм рт.ст. Полученный остаток раствор ют в 25 мл абсолютного этанола, обрабатывают 5 мл 9,6 н. этанольного раствора хлористого водорода и выпаривают при пониженном давлении. Получают гидрат гидрохлорида сукцинимидометид- k -3-(3,4-дигидрокснфенил)-2-метилаланината; хроматографически однороден силикагель, смесь метанол: гбензол 3:7); Sf. 0,5; т.пл.118-120°С. П р и м е р 7. А, Получение N -(1-хлорэтил )-малеимида. К раствору 49,3. г (0,40 мол ) N -винилмалеимида ,в 1 л четыреххлористого углерода добавл ют 5,20 г (0,020мол ) четыреххлористого олова, и при перемешивании смесь насьацают хлористым водородом в течение 6 час при 20ЗО С . Через 24 час смесь вновь насыщают хлористым водородом в течение 1,5 час. Через 48 час раствор-сливают, а смолообразный остаток промывают 10 раз по 100 мл четыреххлористого углерода. Объединенные экстракты смешивают с 10 г диатомовой земли, отфильтровывают , а фильтрат упаривают при пониженном давлении до 400 мл. Образовавшийс  N -(1-хлорзтил)-малеимид отфильтровывают и высушивают при 20-30 0. Б. Получение гидрохлорида с. -малеимидоэтил- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината . Раствор 0,95 г (4,0 ммол ) полутор ного гидрата Ь -3-(3,4-дигидроксифенил ) -2-метилаланина и 0,64 г (4,0мм л ) N -(.d- -хлорэтил-)-малеимида в 5 мл диметилсульфоксида перемешивают при 20-25 С 23 час, затем разбавл ют 10 мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 г слабоосновной анионообменной смолы. После элюировани  водой те фракции, которые показывают положительную реакцию на пробу хлористым железом, объедин ют и пропускают через колонку , наполненную 3 г слабокислотной катионообменнОй смолы, на кислотный цикл. Непрореагировавший L -3-(3,4-дигидроксифенил )-2-метилаланин элюируют дистиллированной водой до тех пор, пока не будет достигнута отрицательна  реакци  на пробу хлористым железом, после чего эфир элюируют 1 н. уксусной кислотой. 55 мл эфирной фракции (рН 3,2), подкисл ют 1 н. сол ной кислотой до рН 2 и лиофилизую ее 20 час при давлении О,1-0,3мм рт.с получают гидрохлорид ot -малеимидоэтил - ii -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаипанината . Пример 8. А. Получение Л -хло этил-З-хлор-2,2 диметилпропионата. 400 мг хлористого цинка расплавл ю при давлении 0,2-0,3 мм рт.ст., охлаж дают в атмосфере азота до температуры 25-ЗО С. К расплавленному хлористому цинку добавл ют 62 г (0,40 мол ) 3-хлор-2 ,2-диметилпропионйлхлорида, а затем 19,2 г (0,44 мол ) ацетальдегид В процессе введени  ацетальдегида, ре акционную смесь перемешивают и охлаждают во избежание потерь ацетальдегид возможных вследствие экзотермического характера реакции. После нагревани  реакционной смеси в течение 1 час и. перегонки получают cL -хлорэтил-З-хло -2,2-диметилпропионат. Б. Получение гидрохлорида с. - (3-хлор-2 ,2-диметилпропионилокси)-этил .- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината ... Раствор 0,95 г (4,0 ммол ) L -3- (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина в виде его полуторного гидрата и 0,81 ( 4,06 ммол )сС -хлорэтил-З-хлор-2,2-диметилпропионата в 5 мл диметилсульфоксида перемешивают при 20-25 0 23 час. Раствор разбавл ют 10 мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 г слабоосновно анионообменной смолы, на основной цик После элюировани  водой те фракции, которые показали положительную реакцию на пробу хлористым железом, объедин ют и пропускают через колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл. Непрореагировавший L -3-(3,4-дигидрок cифeниJ 2-мeтилaлaнин элюируют дистил лированной водой до достижени  отрицательной реакции на хлористое железо, затем эфир элюируют 1 н. уксусной кислотой , 50 мл эфирной фракции (рН 3,2) подкисл ют 1 н. сол ной кислотой до ;РН 2 и лиофилизуют при давлении 0,10 ,3 мм рт.ст. в течение 20 час, полу-j чают гидрохлорид oL - З-хлор-2,2-диметилпропионилокси )-этил- t -3-(3,4-дигидроксифенил )-2-метилаланината в .виде уксуснокислого сольвата. П р и ме.р 9. А. Получение гидрохлорида 2-гидроксиэтил- L -3-(3,4-дигидроксифенил ) -2-метилаланината. Раствор 0,95 г (4,0 ммол ) L -3- (3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина в виде полуторного гидрата и 0,51 г (4,06 ммол ) 2-бромэтанола в 5 мл.диметилсульфоксида перемешивают при 5 час, затем охлаждают до 20-23 0 и выдерживают при этой температуре 23 час. Раствор разбавл ют 10 мл дистиллированной воды и пропускают через колонку, наполненную 5 г слабоосновной анионообменной смолы, на основной цикл. После элюировани  водой те фракции, которые показали положительную реакцию на пробу хлоридом железа , объедин ют и ввод т в колонку, наполненную 3 г слабокислотной катионообменной смолы, на кислотный цикл. Непрореагировавший L -3-(3,4-дигидроксифенил )-метиланин вьелывают дистиллированной водой до достиж.ени  отрицательной реакции на пробу хлоридом железа, после чего эфир элюируют 1н. уксусной кислотой. 50 мл Эфирной фракции (рН 3,2), подкисл ют i н. сол ной кислотой до рН 2,0 и лиофилизуют при давлении 0,1-0,3 мм рт.ст. в течение 20 час, получают гидрохлорид 2-гидроксиэтил- li -3-(3,4-дигидроксЙфенил )-3-метилаланината. Б.Получение 2-ацетоксиэтил- L -3- (3,4тдигидроксифенил)-2-метилаланината . . Смесь 1,0 г (3,4 ммол ) гидрохлорида 2-гидроксиэтил- U -3-(3,4-дигидроксифенил )-2-метилаланината и 50 мл хлористого ацетила перемешивают бчас при . После выпаривани  при З5с/ /15-20 мм рт.ст. остаток раствор ют в 25 мл 1 н. сол ной кислоты, и раствор в атмосфере азота/перемешивают 5 час при 20-25с. После лиофилизации в течение 20 час при давлении 0,1 0 ,3 мм рт.ст.,, остаток обрабатывают 50 мл раствора, представл ющего собой смесь 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната натри  и 5 г кристаллического карбоната натри . Фильтруют, фильтрат осушают над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают при 30-40°С/15-20 мм рт.ст. Остаток раздел ют на селикагеле, элюиру  смесью метанол:бензол 1:4. Перекристаллизацию сложного эфира осуществл ют путем растворени  его в этилацетате и лобавлени  циклогексана в ко/1ичестве, достаточном дл  высаждени  продукта, получают. 2-ацетоксиэтил- .Ь -3-(3,4-дигидроксифенил) -2-метилаланината с т.пл. 114-118 С (с разл.). Пример 10. Получение 2-ацетоксиэтил- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината , Смесь 1,0 г (3,4 ммол ) гидрохлорида 2-гидрокснэтил)- Ь -3-(3,4-дигидроксифенил )-2-метилаланината 50 мл метансульфонилхлорида б час перемешивают при 25®С. Выпаривают при 35 С/ /15-20 мм рт.ст., сушат ,1 0 ,5 мм рт..ст, получают сырое производное метансульфонила. К нему добавл ют 10 мл диметилсульфоксида, 6,6 г (10 ммолей) ацетата лити , смесь перемешивают б час при . Реакционную смесь обрабатывают избытком этанольного раствора хлористого водорода диметилсульфоксид удал ют троекратной обработкой 50 мл этилового эфира. Остаток раствор ют в 25 мл 1 и. сол ной кислоты, раствор в атмофере азота перемешивают в течение часа при 20-25 С Посл1е лиофилиэации системы, в течение 20 час при давлении 0,1-0,3 мм рт.сТ остатсгк обрабатьшают 50 мл смеси 10% этанола и 90% этилацетата (по объему 5 мл насыщенного раствора карбоната натри  и 5 г кристаллического карбоната натри . После фильтровани  филь рат осушают над безводным сульфатом магни , отфильтровывают и выпаривают при 30-40°С/15-20 мм рт.ст. Остаток раздел ют на селикагеле, элюиру  смесью метанол:бензол 1:4. Перекристаллизацию сложного эфира ос ществл ют, путем растворени  его в эт ацетате и добавлени  циклогексана в количестве, достаточном дл  высаждени  продукта. Получают 2-ацетоксиэти - L -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метил аланината, с т.пл. 114-118 С .(разл.) Формула изобретени  1. Способ получени  производных d. -метил-3,4-диоксифенилаланина обей формулы СШ О 1 I It I CHg-C - С -0(-СН2)„-С- (СНгУт-Я RZ (1) НО 2 где П - О или 1, tn - О или 1, R , водород или метил, R% - моноциклический гетероциклический радикал, содержащий 4 углеродных атома и 1 гетероатом , которым  вл етс  азот, ., гдеX - кислород, сера или группа NH, а Кд - алкил Cg, или ацильный радикал органической карбоновой кислоты С - Cg или их солей, о т л и ч а ющ и и с   тем, что соединение формулы C-Y (П.) I где У - СООН, СО-галоген или соль карбоновой кислоты, этерифицируют соединением формулы (,(г. имеют вышеKX и э казанные значени , а ОН, щелочой мёталл-0, галоген или замещенна  -SOj группа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, иЛи в виде соли. 25.09.73.при , 25.06.74.при , гпО, Е иВгводород или метил,, а К,- ХВ.  е Xкислород , NH-rpynna, ° (Н ) или -С-СНJ. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании № 1118665 03.07.68 кл. С 07 С 101/08.
SU742063140A 1973-09-25 1974-09-24 Способ получени производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей SU608471A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40060973A 1973-09-25 1973-09-25
US05/482,102 US3983138A (en) 1973-09-25 1974-06-25 Amino acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU608471A3 true SU608471A3 (ru) 1978-05-25

Family

ID=27017124

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU742063140A SU608471A3 (ru) 1973-09-25 1974-09-24 Способ получени производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей
SU762316005A SU620204A3 (ru) 1973-09-25 1976-01-27 Способ получени производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762316005A SU620204A3 (ru) 1973-09-25 1976-01-27 Способ получени производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS58208256A (ru)
AR (1) AR210248A1 (ru)
BG (1) BG25790A3 (ru)
CS (1) CS200172B2 (ru)
DD (1) DD116454A5 (ru)
DK (1) DK478574A (ru)
EG (1) EG11695A (ru)
ES (1) ES430320A1 (ru)
FI (1) FI61687C (ru)
HU (1) HU171136B (ru)
IE (1) IE40256B1 (ru)
IL (1) IL45669A (ru)
NO (1) NO145690C (ru)
PH (1) PH11794A (ru)
RO (1) RO69156A (ru)
SE (1) SE421789B (ru)
SU (2) SU608471A3 (ru)
YU (2) YU37117B (ru)
ZM (1) ZM14074A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01107949A (ja) * 1987-10-22 1989-04-25 Kawasaki Steel Corp タンデイツシユ無補修再使用方法
AU2005252220B2 (en) * 2004-06-04 2011-06-02 Xenoport, Inc. Levodopa prodrugs, and compositions and uses thereof
EP2125702A1 (en) * 2006-12-21 2009-12-02 Xenoport, Inc. Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
FI268074A (ru) 1975-03-26
IL45669A0 (en) 1974-11-29
BG25790A3 (en) 1978-12-12
DD116454A5 (ru) 1975-11-20
RO69156A (ro) 1981-11-24
SE421789B (sv) 1982-02-01
YU37117B (en) 1984-08-31
NO743274L (ru) 1975-04-21
IE40256L (en) 1975-03-25
FI61687B (fi) 1982-05-31
IE40256B1 (en) 1979-04-25
HU171136B (hu) 1977-11-28
EG11695A (en) 1977-10-31
YU251474A (en) 1982-06-18
YU50381A (en) 1983-04-27
SU620204A3 (ru) 1978-08-15
NO145690B (no) 1982-02-01
IL45669A (en) 1977-08-31
AR210248A1 (es) 1977-07-15
ZM14074A1 (en) 1976-11-22
ES430320A1 (es) 1977-02-16
DK478574A (ru) 1975-05-20
NO145690C (no) 1982-05-12
SE7411508L (ru) 1975-03-26
PH11794A (en) 1978-07-05
JPS632545B2 (ru) 1988-01-19
JPS58208256A (ja) 1983-12-03
YU37313B (en) 1984-08-31
FI61687C (fi) 1982-09-10
CS200172B2 (cs) 1980-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
SU850001A3 (ru) Способ получени производных пролина
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
SU608471A3 (ru) Способ получени производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей
SU818481A3 (ru) Способ получени производных бен-зАМидА или иХ СОлЕй или РАцЕМичЕСКиХСМЕСЕй, или СТЕРЕОизОМЕРОВ
US2917541A (en) New n,n-dibenzyl amino acid compounds and process of making same
US3299095A (en) 1-benzyl tetramic acid derivatives
DE19600034A1 (de) Cyclopropanverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
SU505358A3 (ru) Способ получени производных пиперазина
SU453844A3 (ru)
CH622777A5 (ru)
Kinstle et al. Acenaphthylene oxide
US3803202A (en) Process for the production of 2-cyano-3,4,5,6-tetrahalogenbenzoic acid alkyl esters
NO135092B (ru)
SU413679A3 (ru)
SU415871A3 (ru)
CH673279A5 (ru)
US4052438A (en) Process for preparing aromatic hydroxy-carboxylic acid alkyl esters
SU650502A3 (ru) Способ получени 4-(4"-хлорбензилокси)-бензилникотината или его солей
SU486505A3 (ru) Способ получени эфиров /3,4-диалканилоксифенил/аланина
CA1102812A (en) Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
AT205027B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aroyl-α-phthaliminoessigsäureestern
US2834785A (en) N-substituted-3-thiol piperidines and thioesters thereof
SU634670A3 (ru) Способ получени производных тиазола или их солей с минеральными кислотами или с органическими сульфокислотами
SU501670A3 (ru) Способ получени производных циклопентено-хинолона