NO134115B

NO134115B -

Info

Publication number: NO134115B
Application number: NO192/72A
Authority: NO
Inventors: F Binon; A Areschka
Original assignee: Labaz
Priority date: 1971-01-27
Filing date: 1972-01-26
Publication date: 1976-05-10
Also published as: SE378426B; JPS4938273B1; BE777689A; FI55841B; HU162823B; CA962273A; DE2203373C3; NL7201121A; SU474145A3; AU3817772A; FI55841C; GB1333471A; DK138496B; AT311336B; NO134115C; US3818035A; YU18172A; DE2203373A1; CH535254A; DE2203373B2

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazolinderivater som er i besittelse av farmakologisk aktivitet.

Imidazolinderivatene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er 2-[(2-alkylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-4 2-imidazoliner som kan representeres ved den generelle formel:

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor

I

R betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at i en lavere alkohol, f.eks. etanol, omsettes etylendiamin med et syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet,

av et lavere alkyl-, f.eks. etyl-, (2-alkylbenzo[b] furan--3-yl) - iminoacetat som representeres ved den generelle formel:

hvor R<1> betyr en lavere alkylgruppe (dvs. en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer), X betyr anionet av en sterk syre, fortrinns-

vis en hydrogenhalogensyre, og R har den under formel I angitte betydning, for å danne det tilsvarende syreaddisjonssalt av den ønskede forbindelse med formel I, som deretter kan omsettes med en base, f.eks. en 10% vandig oppløsning av natriumhydroksyd, for å danne forbindelsen med formel I i fri baseform. Eventuelt kan den således erholdte, rene base, fortrinnsvis etter rensning,

deretter omsettes med en organisk eller uorganisk syre for å danne et forskjellig farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles fra de tilsvarende 2-alkylbenzo[b]furaner som alle er kjente forbindelser.

Disse 2-alkylbenzo[b]furaner kan omsettes med saltsyre i nærvær

av trioksan som beskrevet av Gaertner i J. Am. Chem. Soc. 74,

5319 (1952). De således erholdte 2-alkyl-3-klormetylbenzo[b]furaner kan deretter underkastes innvirkning av kaliumcyanid i nærvær av kaliumjodid, som også er beskrevet i den samme J. Am. Chem. Soc. artikkel, for å danne 2-alkyl-3-cyanometylbenzo[b]furaner med den generelle formel:

hvor R har den samme betydning som i formel I.

Ved behandling av forbindelsene med formel III med en tilnærmet vannfri, sterk syre, fortrinnsvis en vannfri hydrogenhalogensyre så som vannfri saltsyre, i en lavere alkohol, så som etanol, dannes forbindelsene med formel II.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er

funnet å være i besittelse av verdifull farmakologisk aktivitet. Særlig er det iakttatt at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utøver i dyrekroppen en markert perifer vasokonstriktor-virkning som vil kunne gjøre forbindelsene nyttige til å lindre-kongestion av neseslimhinnen.

Dyreforsøk er utført for å studere vasokonstriktor-aktiviteten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, og mer spesielt for å bestemme nytten av disse forbindelser som vasokonstriktorer med hensyn til slimhinne og hud og å undersøke deres virkning på ciliar-motilitet. Det er således viktig at et middel som anvendes til å bekjempe kongestion-tilstander i vevene og særlig kongestion i neseslimhinnen, bør ha vasokonstriktor-egenskaper. Når det gjelder kongestion av neseslimhinnen, er det dessuten mest ønskelig at det anvendte middel ikke påvirker de bevegelige cilier, ettersom disse bidrar til å fjerne sekresjon og fremmede partikler og således tjener til å rense og beskytte åndedrettskanalen.

Vasokonstriktor- virkning på slimhinne.

Dette forsøk ble utført på bedøvede hunder. Det er mulig

å registrere, ved hjelp av et passende apparat (temperatursonde), temperaturen i tannkjøtt-slimhinnen hos dyrene. Enhver senkning av temperaturen tyder på en tilsvarende reduksjon av blod-irrigasjonen i tannkjøttet som et resultat av sammentrekning av blodkarene.

Så snart som 0,01 mg/kg av den foretrukne forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 2- 1(2-etylbenzo[b]-furan-3-yl)-metyl]-A 2-imidazolin i form av sitt hydroklorid, ble administrert intravenøst, ble det iakttatt et markert og langvarig fall i temperaturen i tannkjøtt-slimhinnen, som gikk så langt som gjennomsnitlig 0,5°C for de tre grupper hunder som ble anvendt.

Vasokonstriktor- virkning på hud.

Dette forsøk muliggjør kontinuerlig måling av diffusjons-graden av et fargestoff i den irriterte hud hos en rotte. 24 timer før prøven ble hårene fjernet fra den nedre haln^ gg. av ryggen hos

de anvendte rotter. Ved forsøkets begynnelse ble trypanblått injisert intraperitonealt, og 10 minutter senere ble en pute

impregnert med kloroform anbrakt i 20 sekunder på den hårløse del av ryggen. En gaspute impregnert med en oppløsning av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen (aktiv oppløsning) ble deretter anbrakt på den samme del av kroppen på alle dyrene, bortsett fra kontrollgruppen. For sistnevntes vedkommende ble en gaspute impregnert med fortynningsmidlet anvendt til fremstilling av oppløsningen inneholdende forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen, anbrakt på den hårløse del av ryggen. Puten ble holdt på plass i 5 minutter og deretter fjernet. Kontinuerlig måling ble deretter utført av diffusjonen av fargestoffet ved hjelp av et elektroreflektometer i 1 time på de behandlede dyr og på kontrollene. Redusert diffusjon av fargestoffet i de behandlede dyr sammenlignet med kontrollene er tegn på en tilsvarende sammentrekning av blodkarene som fører fargestoffet.

Ved prøven med den- foretrukne forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 2-[(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-A 2-imidazolin i form av sitt hydroklorid, ble seks grupper dyr anvendt, hver omfattende 10 rotter. Fem grupper ble behandlet med forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen, og én gruppe utgjorde kontrollgruppen. De følgende resultater ble oppnådd:

o -2

Det ble videre iakttatt at med konsentrasjonen pa 10

var reduksjonen av diffusjonen av fargestoffet fremdeles meget markert 6 timer etter behandling med den aktive oppløsning.

En identisk prøve ble utført med en anerkjent vasokonstriktor av den samme kjemiske familie som forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 2-(1-naftylmetyl)-imidazolin-hydroklorid, også kjent som nafazolin-hydroklorid. Ved denne prøve viste nafazolin-hydroklorid seg å være inaktiv i en konsentrasjon så høy som 5% selv etter en behandling som varte i 20 minutter.

Vasokonstriktor-virkningén på huden som forårsaket redusert diffusjon av fargestoffet, kan også demonstreres ved anvendelse av den samme metode, bortsett fra at forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen først administreres oralt. Ved dette forsøk ble det funnet at 1 mg/kg 2-[(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]2-imidazolin-hydroklorid frembrakte en 50% reduksjon av diffusjonen av fargestoffet, som varte i minst 2 timer.

Virkning på ciliar- motilitet

Dette forsøk ble utført på friske marsvin som ble avlivet uten bedøvelse. Luftrøret ble fjernet og bevart ved 37°c i Locke-Ringer's oppløsning. Etter at luftrøret var skåret opp ble små stykker slimhinne fjernet ved lett avskrapning av epitelet med en skalpell. Overskudd av Locke-Ringer<1>s oppløsning ble fjernet, og stykkene ble anbrakt på et preparatglass i en dråpe oppløsning inneholdende forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen som skulle undersøkes. Observasjoner ble utført med et mikroskop. Det ble også utført en kontrollprøve ved hvilken cilienes oppførsel ble undersøkt i en 0,5% vandig oppløsning av NaCl som har den virkning at den midlertidig opprettholder aktiviteten av ciliene fra isolert epitel. For sammenligningsformål ble det samme forsøk utført med nafazolin-hydroklorid.

Da dette forsøk ble utført med 2-t(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-^-imidazolin-hydroklorid, fikk man de følgende resultater:

Undersøkelser vedrørende akutt toksisitet utført på rotter ved oral administrering, viste at LDj-Q for den foretrukne forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 2-[(2-etyl-benzotb]furan-3-yl)-metyl]2-imidazoli<n> i form av sitt hydroklorid, var 7,0 mg/kg, som er flere hundre ganger høyere enn en hvilken som helst konsentrasjon som kan være ønskelig for å oppnå en optimal vasokonstriktor-virkning.

For terapeutisk bruk vil forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen normalt administreres i form av et farmasøytisk preparat inneholdende som en vesentlig aktiv bestanddel minst én forbindelse med formel I eller fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, sammen med et farmasøytisk bæremiddel. Bæremidlet kan være et fortynningsmiddel eller en eksipiens av den type som normalt anvendes ved fremstilling av legemidler som er klare til bruk, og slike fortynningsmidler eller eksipienser omfatter f.eks. ett eller flere av de følgende stoffer: destillert vann, natriumklorid, benzetoniumklorid, kaliumfosfat, dinatriumfosfat-2H20 og kaliumklorid.

Preparatet kan lages i en form som er egnet for den ønskede administreringsmetode, som kan være intranasal. For klinisk bruk kan preparatet hensiktsmessig lages i form av en enhetsdose som er tilpasset den ønskede administreringsmetode, som f.eks. en oppløsning for intranasal administrering.

Eksempel 1

2 - 1 ( 2- etylbenzo[ b] furan- 3- yl)- metyl]- A 2- imidazolin- hydroklorid (a) Fremstilling av 2- etyl- 3- klormetylbenzo[ b] furan

I en 3-liter, trehalset kolbe, utstyrt med rører, et neddypningstermometer og en dryppetrakt, ble det anbrakt 100 g trioksan (1,1 mol) og 1,5 liter konsentrert saltsyre. Etter kraftig omrøring for å emulgere reaksjonsblandingen ble 292 g (2 mol) 2-etylbenzotb]furan tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 25 og 30°C. Operasjonen varte i ca. 45 minutter, hvoretter kraftig omrøring ble fortsatt i 3,5 timer. Kolbens innhold ble overført til et 3-liter dekanteringskar, det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med totalt 600 ml petroleter (30/60°). De organiske fraksjoner ble samlet,

vasket to eller tre ganger med vann og deretter med en vandig oppløsning av bikarbonat inntil oppløsningen ble nøytral. Oppløsningen ble deretter tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert, oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og til slutt ble gjenværende 2-etylbenzo[b]furan fjernet under høy-vakuum. Det urensede residuum av 2-etyl-3-klormetylbenzo[b.l furan som ble oppnådd, veide 345 g, svarende til et utbytte på 88,6% av det teoretiske utbytte. Det kokte ved 92-99°C ved 0,4 mm Hg med svak spaltning.

På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-n-propyl-3-klormetylbenzo[b]furan, k.p. 90-98°C/0,15 mm Hg. 2-isopropyl-3-klormetylbenzo[b]furan, k.p. 97-102°C/0,5 mm Hg. 2-n-butyl-3-klormetylbenzo[b]furan,k.p. 104-124°C/0,25 mm Hg.

(b) Fremstilling av 2- etyl- 3- cyanometylbenzo[ b] furan

( formel III)

I en trehalset, 3-liters kolbe utstyrt med en rører, dryppetrakt og neddypningstermometer ble 115 g (1,77 mol) kalium-cyanidpulver anbrakt sammen med 8 g kaliumjodid og 300 ml dimetyl-formamid. Til denne suspensjon ble det satt 344,2 g (1,77 mol) 2-etyl-3-klormetylbenzo[b]furan i urenset tilstand under omrøring, ved en slik hastighet at reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved 50°C. Omrøring ble fortsatt i 18 timer ved 20°C, hvoretter 1,5 liter isvann ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med 250 ml benzen.

De organiske faser ble vasket med vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved fraksjonert destillasjon. Man fikk 201,9 g 2-etyl-3-cyanometylbenzo[b]furan som kokte ved 108-110°C ved 0,1 mm Hg. Utbytte 61,6%. Produktet stivnet og smeltet ved ca. 30°C.

På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-n-propyl-3-cyanometylbenzo[b]furan, k.p. 123-130°C/0,2 mm Hg. 2-isopropyl-3-cyanometylbenzo[b]furan, k.p. 104-107°C/0,2 mm Hg. 2-n-butyl-3-cyanometylbenzo[b]furan, k.p. 135-148°C/0,5 mm Hg.

(c) Fremstilling av etyl-( 2- etylbenzo[ b] furan- 3- yl)-iminoacetat- hydroklorid ( formel II)

I en 2-liter, trehalset kolbe utstyrt med en rører, et neddypningstermometer og et gass-boblerør ble det anbrakt 203,5 g (1,1 mol) 2-etyl-3-cyanometylbenzo[b]furan med 102 ml absolutt

etanol og 420 ml vannfri eter. Oppløsningen ble avkjølt til -15°C, og under omrøring ble tørr hydrogenkloridgass boblet gjennom i 6 timer. Under hele denne operasjon ble temperaturen holdt ved -5°C. Ytterligere 420 ml eter ble tilsatt, og oppløsningen fikk stå i 12 timer ved 20°C. Det utfelte etyl-(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat-hydroklorid ble utsentrifugert, vasket med eter og tørret. På denne måte fikk man 279,5 g som smeltet ved ca. 140°C (spaltn.). Utbytte: 95%.

Ved samme prosess ble de følgende forbindelser fremstilt

fra de tilsvarende 2-alkyl-3-cyanometylbenzo[b]furaner: Etyl-(2-metylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat-hydroklorid, sm.p. 118°C. Etyl-(2-n-propylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat-hydroklorid,

sm.p. 140°C.

Etyl-(2-isopropylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat-hydroklorid, sm.p. 175-176°C.

Etyl-(2-n-butylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat-hydroklorid, sm.p. 122-124°C.

(d) 2-[( 2- etylbenzo[ b] furan- 3- yl)- metyl]- A o- imidazolin-hydroklorid ( formel I)

I en 1-liter, trehalset kolbe utstyrt med en rører og en vertikal kjøler ble det anbrakt 75,5 g (0,282 mol) etyl-(2-etyl-benzotb] furan-3-yl) -iminoacetat-hydroklorid sammen med 400 ml etanol. Under omrøring ble en oppløsning av 16,9 g (0,282 mol) etylendiamin i 100 ml etanol tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved 20°C og deretter tilbakeløpsbehandlet i 4 timer.. Opp-løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet stivnet ved utgnidning med vannfri eter, ble sentrifugert og omkrystallisert fra isopropylalkohol og deretter fra etanol. På denne måte fikk man 44,8 g 2-[(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-£?-imidazoliir-hydroklorid som smeltet ved 193-197°c. Utbytte: 60%.

Ved den samme fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt fra de tilsvarende etyl-(2-alkylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat-hydroklorider: 2- 1(2-met<y>lbenzo[b]furan-3-<y>l)-met<y>l]-A 2-imidazolin-h<y>dro<k>lorid, sm.p. 275-278°C.

2-[(2-n-propylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-A 2-imidazolin-hydroklorid, sm.p. 171-173°C.

2-[(2-isopropylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-A 2 -imidazolin-hydroklorid, sm.p. 208-211°C.

2- 1(2-n-butylbenzotb]furan-3-yl)-metyl]-A -imidazolin-hydroklorid, sm.p. 167-169°C.

Eksempel 2

2 - 1 ( 2- etylbenzo[ b] furan- 3- yl)- metyl]- A 2- imidazolin

13,3 g 2-[(2-etylbenzotb]furan-3-yl)-metyl]-A 2-imidazolin-hydroklorid fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i 50 ml vann og den resulterende oppløsning ble gjort alkalisk med

20 ml av en 10% vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det dannede

bunnfall ble fraskilt ved sentrifugering og opptatt i eter. Den således erholdte oppløsning ble tørret over vannfritt natriumsulfat, og eteren ble fjernet. Det erholdte residuum ble renset ved krystallisasjon fra en blanding av n-heksan og benzen. På denne måte fikk man 10,26 g av den frie base 2- 1(2-etylbenzotb]furan-3-yl)-metyl]-/a<2->imidazolin som smeltet ved 118-120°C. Utbytte: 90%.

Den frie base erholdt på denne måte ble omdannet til oksalat-, sulfat- og hydrobromid-saltene som beskrevet i det følgende.

Oksalat

2,28 g 2-f(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-A -imidazolin ble oppløst i en passende mengde vannfri etyleter, og den resulterende oppløsning ble surgjort med en eterisk oppløsning av vannfri oksalsyre. Det utfelte oksalat ble fraskilt ved sentrifugering og renset ved krystallisasjon fra metylalkohol. På denne måte fikk man 1,98 g 2-[(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-A<2->imidazolin-oksalat som smelter ved 230-233°C med spaltning. Utbytte: 62%.

Sulfat

2,28 g av den frie imidazolin-base ble oppløst i vannfri etyleter, og oppløsningen ble surgjort med en eterisk oppløsning av konsentrert saltsyre. Det resulterende, urensede sulfatsalt ble renset ved krystallisasjon fra isopropanol for å gi 2,3 g 2-[(2-etylbenzolb]furan-3-yl)-metyl]-A 2-imidazolin-sulfat som smeltet ved 176-179°C. Utbytte: 71%.

Hydrobromid

2,28 g av den frie imidazolin-base ble oppløst i vannfri etyleter, og den resulterende oppløsning ble deretter surgjort ved å boble vannfritt hydrogenbromid gjennom. Det resulterende, urensede hydrobromidsalt ble renset ved krystallisasjon"fra isopropanol for å gi 1,70 g 2-[(2-etylbenzo[b]furan-3-yl)-metyl]-&<2->imidazolin-hydrobromid som smeltet ved 203-206°C. Utbytte: 55%.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive imidazolinderivater med den generelle formel: og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, karakterisert ved at etylendiamin omsettes i en lavere alkohol med et syreaddisjonssalt av et lavere alkyl-(2-alkylbenzo[b]furan-3-yl)-iminoacetat med den generelle formel: hvor R'''betyr en lavere alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, X betyr anionet av en sterk syre, og R har den ovenfor angitte betydning, for å danne det tilsvarende syreaddisjonssalt av den ønskede.forbindelse med den generelle formel i, som derefter eventuelt kan omsettes med en base for å danne forbindelsen med formel I i fri baseform, som derefter eventuelt kan omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et forskjellig farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R er etyl.