FI98519C - Menetelmä substituoitujen indolien valmistamiseksi - Google Patents

Description

98519

Menetelmä substituoitujen indolien valmistamiseksi - För-farande för framställning av substituerade indoler

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti vaikuttavien uusien trisubstituoitujen indoliyhdisteiden, joilla on kaava I

•Ha 1 v° Γ H OCH3 jossa R tarkoittaa suoraketjuista C2-C4-alk-l-en-l-yyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, keksintö koskee myös näiden yhdisteiden ja suolojen käyttöä ja menetelmää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka sisältävät tällaisen kaavan I mukaisen yhdisteen vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan muodossa.

Keksinnön puitteissa kaavan I mukaiset yhdisteet, silloin kun tähde R sisältää enemmän kuin kaksi hiiliatomia (C-atomia) ja voi siitä syystä esiintyä (E)- tai (Z)-konfigu-raatiossa, voivat olla stereoisomeerien muodossa, esim. puhtaina diastereomeereina tai diastereomeeriseoksina.

Keksinnön puitteissa edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähde R käsittää esimerkeissä esitetyn stereokemian.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, esim. happoaddi-tiosuoloja, jotka muodostetaan esimerkiksi vahvojen, epäorgaanisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhapon, vahvojen, orgaanisten karboksyylihappojen, kuten alempialkaanikar-boksyylihappojen, esim. etikkahapon, kuten myös mahdollisesti tyydyttymättömien dikarboksyylihappojen, esim. malo-ni-, maleiini- tai fumaarihapon, tai hydroksikarboksyyli-happojen, esim. viini- tai sitruunahapon, tai sulfonihap- - 98519 2 pojen, kuten alempialkaani- tai mahdollisesti substituoi-tujen bentseenisulfonihappojen, esim. metaani- tai p-tolu-eenisulfonihapon, kanssa, tai ne ovat suoloja, jotka muodostetaan emästen kanssa, kuten vastaavat alkalimetalli-tai maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuolat, niitä ovat farmaseuttisesti käyttökelpoiset siirtymämetallisuolat, kuten sinkki- tai kuparisuolat, tai ne ovat suoloja, jotka saadaan ammoniakin tai orgaanisten amiinien, kuten syklisten amiinien, kuten mono-, di- tai trialempialkyyliamiinien, kuten hydroksialempial-kyyliamiinien, esim. mono-, di- tai trihydroksialempial-kyyliamiinien, hydroksialempialkyylialempialkyyliamiinien tai polyhydroksialempialkyyliamiinien kanssa. Syklisiä amiineja ovat esim. morfoliini, tiomorfoliini, piperidiini tai pyrrolidiini. Monoalempialkyyliamiineina kysymykseen tulevat esimerkiksi etyyli- ja tert.-butyyliamiini, di-alempialkyyliamiineina esimerkiksi dietyyli- ja di-isopro-pyyliamiini ja trialempialkyyliamiineina esimerkiksi tri-metyyli- ja trietyyliamiini. Vastaavia hydroksialempial-kyyliamiineja ovat esim. mono-, di- ja trietanoliamiini, hydroksialempialkyylialempialkyyliamiineja ovat esim. N,N-dimetyyliamino- ja Ν,Ν-dietyyliaminoetanoli, polyhydroksi-alempialkyyliamiinina kysymykseen tulee esim. glukoosi-amiini. Keksintö käsittää myös farmaseuttiseen käyttöön sopimattomat suolat, koska niitä voidaan käyttää esimerkiksi kaavan I mukaisten, vapaiden yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseksi ja puhdistamiseksi.

Edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa käsitteellä "alempi" merkityillä tähteillä ja yhdisteillä on ymmärrettävä tarkoitettavan, ellei poikkeavasti määritellä, sellaisia tähteitä ja yhdisteitä, jotka sisältävät enintään 7, ennen muuta enintään 4 C-atomia.

Suoraketjuinen C2-C4-alk-l-en-l-yyli on vinyyli, (Z)-pro-pen-l-yyli, (E)-propen-l-yyli, (Z)-but-l-en-l-yyli tai (E)-but-l-en-l-yyli.

Il 3 98519

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat omaavat esimerkiksi arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on selvä antagonistinen vaikutus leukotrieeneihin.

Niinpä ne estävät esim. in vitro konsentraatiolla, joka on noin 0,001 - noin 1 ymoolia/l, leukotrieeni D4:llä (LTD4) indusoidut sileän lihaksen supistukset. Tämä LTD4-vastak-kaisuutena ilmenevä vaikutus voidaan kokeellisesti todistaa esim. siten että segmenteissä, jotka otetaan 300-400 g painavan marsun sykkyräsuolesta ja joita inkuboidaan elin-kylvyssä tyroidi-liuoksessa 38 eC:ssa ja hapen (95 %) ja hiilidioksidin (5 %) muodostamassa atmosfäärissä 1 g:n kuormituksessa aiheutetaan supistukset synteettisellä leukotrieeni D4:llä (kaliumsuolan muodossa) ja nämä rekisteröidään isotonisesti. Supistusten estymisen määrä testattavalla aineella mitataan 2 minuutin esi-inkuboinnin jälkeen IC5Q-arvona, jolloin IC50 tarkoittaa aina konsen-traatioita, joissa testattavat supistukset vähenevät 50 % :11a.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat ovat myös in vivo erinomaisen tehokkaita. Niinpä voidaan esim. keuhkoputken supistumisen standarditestissä marsulla havaita selvä LTD4-antagonisti-nen vaikutus annostettaessa aerosoliliuosta, joka sisältää noin 0,00001 - noin 1 paino-% testattavaa yhdistettä. Tässä testimallissa 400-700 g painavat urosmarsut nukutetaan antamalla niille intraperitoneaalisesti 1,4 g/kg uretaa-nia, ja kaulalaskimoon asennetaan polyetyleenikanyyli.

Toinen polyetyleenikanyyli asennetaan henkitorveen. Ruokatorveen asennetun kanyylin avulla, joka on yhdistetty Statham-paine-transduktoriin, rekisteröidään paine ruokatorvessa. Eläin laitetaan ilmatiiviisti suljettavaan plek-silasikaappiin, joka on yhdistetty Fleisch'in putkeen nro 000 ja Validyne-Transducer MP 45-1:teen. Tällä järjeste 4 98519 lyllä mitään virtaus. Koe-eläimen kirurgisen preparoinnin jälkeen odotetaan tietty aika, jolloin keuhkojen toiminta voi stabiloitua. Testattava yhdiste annostetaan sen jälkeen seuraavan ohjelman mukaisesti. Koe-eläimet altistetaan yhden minuutin ajaksi testattavan yhdisteen yksipro-senttiselle (paino/tilavuus) aerosoliliuokselle tai tislatulle vedellä (kontrollit). Kaikkiin testattaviin yhdisteisiin, jotka annostetaan inhalaatiolla, käytetään Monaghan-Ultraääni-suihkelaitetta (malli 670), jonka hiuk-kaskoko on välillä 1-8 mikronia, pääosan ollessa 3 mikronia. Vesipitoiset liuokset valmistetaan aina tuoreena ja viedään "on-stream drug"-vialilla suihkelaitteen säiliöön. Tuotettu suihkesumu annostetaan koe-eläimille 65 ml:n sisältöisen lasisäiliön kautta, joka on liitetty kanyylillä henkitorveen. Käsittelyajan loputtua annostetaan toisella Monaghan-Ultraääni-suihkelaitteella (malli 670) ja samanlaisen lasisäiliön kautta LTD4 (0,3 yg/ml) 2 minuutin kuluessa. Kolmen minuutin kuluttua LTD4-annostuksesta luetaan kimmoisuus (compliance) ja verrataan kolmen eläimen keskiarvoa kolmen kontrollieläimen keskiarvoon ja lasketaan kimmoisuuden prosentuaalinen estyminen (esto-%) seu-raavalla kaavalla: (100 - kimmoisuus valmisteella) x 100 esto-% = 100 - - (100 - kimmoisuus kontrollilla)

Tutkittaessa erilaisia aktiiviainekonsentraatioita, lasketaan prosentuaalinen estyminen jokaiselle konsentraatiolla ja merkitään abskissalle "log konsentraatio" ja ordinaa-talle vastaan "prosentuaalinen estyminen". IC50 määritetään sen jälkeen lineaarisella regressioanalyysillä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla suoloilla on myös spesifinen ja terapeuttisesti erittäin merkittävä etu, niiden vaikutusajan ollessa suhteellisen pitkä.

5 98519

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat voivat näin ollen olla ennen muuta sellaisessa terapeuttisessa käytössä, jossa leukotrieenien vaikutus aikaansaa sairaalloiset olitilat, joita ne lievittävät tai parantavat. Leukotrieenit näyttelevät tärkeätä roolia mm. allergisten ja tulehduksellisten prosessien syntymisessä. Tästä syystä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää esimerkiksi aktiiviaineina antiallergisissa lääkkeissä, joita käytetään esim. allergisten olotilojen ja sairauksien, kuten erityisesti astman, mutta myös heinänuhan sekä obstruktiivisten keuhkosairauksien, mukaan lukien rakkulaimainen fibroosi, hoitamiseksi. Näin ollen tämän keksinnön kohteena on kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen käyttö vastaavien lääkeaineiden valmistamiseksi. Tähän liittyy aktiiviaineiden ammattimainen valmistus.

Aivan erityisen edullisia ovat keksinnön puitteissa kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vinyyli, ja näiden suolat.

Nimeltä mainiten edullisia ovat keksinnön puitteissa esimerkeissä mainitut, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat.

Tunnusomaista tämän keksinnön menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, on, että 6 98519 a) yhdiste, jonka kaava II on

O r\ O

CH3 n O o ' /ΤχΧΓΓΌ ™ h2n OCH3 tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on CLj, “ jossa X tarkoittaa nukleofuugista poistoryhmää, lohkaisem-malla pois kaavan H-X mukainen yhdiste, tai b) yhdisteessä, jonka kaava IV on CH3 ? % '? ?Rl clj jOciXjpr;f Ό m· H OCH3 jossa R1 tarkoittaa tähteeksi R muutettavissa olevaa ryhmää, tai sen suolassa, R^ muutetaan tähteeksi R ja kulloinkin menetelmän mukaisesti saatavissa oleva isomeerise-os erotetaan haluttaessa komponenteiksi ja/tai menetelmän mukaisesti saatavissa oleva, kaavan I mukainen vapaa yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatavissa olevan, kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan haluttaessa vapaaksi, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

Edellä esitetyt ja jäljempänä seuraavat, kuvatut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. ilman tai yleensä käyttäen mukana sopivaa liuotinta tai laimennus-ainetta tai näiden seosta, jolloin aina tarpeen mukaan työskennellään jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai kuu-

II

7 98519 mentaen, esim. lämpötila-alueella, joka on noin -80 °C:sta aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen, edullisesti noin -20 eC - noin +150 °C, ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineen alaisena, inerttikaasuatmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa. Erityisen edulliset reaktio-olosuhteet voi todeta esimerkeistä.

Edellä ja jäljempänä esitetty lähtöaine, jota käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, on tunnettu tai se voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jäljempänä kuvattujen me-netelmätapojen mukaisesti.

Edellä ja jäljempänä esitettyjen lähtöaineiden suolat valmistetaan samalla tavalla kuin edellä on esitetty kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloille.

Vaihtoehto a):

Kaavan III mukaisissa yhdisteissä nukleofuugiset poisto-ryhmät ovat esimerkiksi mahdollisesti eetteröityjä tai esteröityjä hydroksi- tai merkaptoryhmiä, sulfinyyli- ja sulfonyyliryhmiä, myös sulfoniumryhmiä. Eetteröity hydroksi on esim. alempialkoksi tai mahdollisesti substituoitu fenyylialempialkoksi. Esteröity hydroksi on erityisesti mineraalihapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröity hydroksi, ennen muuta halogeeni, sulfonyylioksi, myös alempialkanoyylioksi. Eetteröity merkapto on esim. alempi-alkyylitio, mahdollisesti substituoitu aryylitio tai mahdollisesti substituoitu aryylialempialkyylitio. Esteröity merkapto on esim. alempialkanoyylitio. Sulfinyyli on esim. alempialkaanisulfinyyli, mahdollisesti substituoitu aryy-lisulfinyyli tai mahdollisesti substituoitu bentsyylisul-finyyli. Sulfonyyli on esim. alempialkaanisulfonyyli, mahdollisesti substituoitu aryylisulfonyyli tai mahdollisesti substituoitu bentsyylisulfonyyli. Sulfoniumryhmiä ovat esim. dialempialkyylisulfoniumryhmät.

8 98519

Kaavan II mukaisen yhdisteen tai sen suolan reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tavalliseen tapaan esim. jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai kuumentaen, mahdollisesti inertin liuottimen tai laimennusaineen tai niiden seoksen läsnäollessa, mahdollisesti käyttäen mukana emäksistä ainetta ja/tai inerttikaasuatmosfäärissä.

Inertteinä liuottimina tai laimennusaineina mainittakoon esimerkiksi sykliset eetterit, aromaattiset hiilivedyt, Ν,Ν-dialempialkyylialempialkaanihappoamidit, fosforihappo-alempialkyyliamidit, dialempialkyylisulfoksidit, sykliset amiinit, alempialkanolit ja erityisesti mahdollisesti ha-logenoidut hiilivedyt, esimerkiksi tetrahydrofuraani, di-oksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, N,N-dimetyyliform-amidi, heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfok-sidi, pyridiini, N-metyylimorfoliini, metanoli, etanoli ja erityisesti heksaani ja di- ja trikloorimetaani.

Sopivia emäksisiä aineita ovat esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit-, alempi-alkanolaatit, -karbonaatit, -dialempialkyyliamidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, alempialkyyliamiinit, mahdollisesti N-alempialkyloidut sykloalkyyliamiinit, emäksiset heterosyklit, ammoniumhydroksidit sekä karboksykliset amiinit. Esimerkkeinä voidaan mainita natriumhydroksidi, -hydridi, -amidi-, -metanolaatti, kalium-tert.-butanolaat-ti, -karbonaatti, litiumdi-isopropyyliamidi, kalium-bis-(trimetyylisilyyli)amidi, kalsiumhydridi, trietyyliamiini, sykloheksyyliamiini, N-sykloheksyyli-N,N-dimetyyliamiini, pyridiini, N-metyylimorfoliini, bentsyyli-trimetyyliammo-niumhydroksidi sekä 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni (DBU).

Vaihtoehdon a) edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa typpi- tai argonatmosfäärissä halogenoidussa hiilivedyssä,

II

9 98519 edullisesti dikloorimetaanissa, ja emäksisen heterosyklin, mieluimmin N-metyylimorfoliinin, läsnäollessa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa halogeeni X on mieluimmin kloori.

Kaavan II mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa esim. vastaavista 5-nitroindoliyhdisteistä pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi. Nämä 5-nitroindolit puolestaan saadaan esim. saattamalla vastaavat yhdisteet, jotka RO-bentseenisulfonyyliaminokarbonyyliryhmän sijasta sisältävät karboksyyliryhmän, reagoimaan vastaavan 2-ase-massa RO-ryhmällä substituoidun bentseenisulfonihappoami-din kanssa. Karboksyyliyhdisteet puolestaan voidaan saada esim. hydrolysoimalla vastaavat karboksyylihappojohdannai-set, esim. -esterit, kun taas 2-(RO)-bentseenisulfonihap-poamidit saadaan esim. eliminoimalla H-X esivaiheesta, joka tähteessä R esiintyvän kaksoissidoksen sijasta sisältää vetyatomin ja nukleofuugisen poistoryhmän X, esim. edellä mainitunlaisen, mieluimmin halogeenin, kuten kloorin. Esimerkeissä on lähemmin esitetty tällainen menetelmä kaavan II mukaisten lähtöaineiden ja niiden esivaiheiden valmistamiseksi .

Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet.

Vaihtoehto b):

Sopivia ryhmiä Rj ovat esim. sellaiset, jotka kulloinkin tähteessä R esiintyvän kaksoissidoksen sijasta sisältävät vetyatomin ja nukleofuugisen poistoryhmän X, mutta jotka muutoin ovat identtiset tähteen R kanssa.

Nukleofuugisia poistoryhmiä X ryhmissä Rj^ ovat esimerkiksi mahdollisesti eetteröidyt tai esteröidyt hydroksi- tai merkaptoryhmät, sulfinyyli- ja sulfonyyliryhmät, myös sul-foniumryhmät. Eetteröity hydroksi on esim. alempialkoksi 10 98519 tai mahdollisesti substituoitu fenyylialempialkoksi. Esteröity hydroksi on erityisesti mineraalihapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröity hydroksi, ennen muuta halogeeni, sulfonyylioksi, myös alempialkanoyylioksi. Eette-röity merkapto on esim. alempialkyylitio, mahdollisesti substituoitu aryylitio tai mahdollisesti substituoitu aryylialempialkyylitio. Esteröity merkapto on esim. alem-pialkanoyylitio. Sulfinyyli on esim. alempialkaanisulfi-nyyli, mahdollisesti substituoitu aryylisulfinyyli tai mahdollisesti substituoitu bentsyylisulfinyyli. Sulfonyyli on esim. alempialkaanisulfonyyli, mahdollisesti substituoitu aryylisulfonyyli tai mahdollisesti substituoitu bent-syylisulfonyyli. Sulfoniumryhmiä ovat esim. dialempialkyy-lisulfoniumryhmät.

Ryhmän muuttaminen ryhmäksi R kaavan IV mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa tapahtuu tavanomaiseen tapaan, esim. jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai kuumentaen, mahdollisesti inertin liuottimen tai laimennusaineen tai niiden seoksen läsnäollessa, mahdollisesti käyttäen mukana emäksistä ainetta ja/tai inerttikaasuatmosfäärissä.

Inertteinä liuottimina tai laimennusaineina voidaan mainita esimerkiksi sykliset eetterit, aromaattiset hiilivedyt, Ν,Ν-dialempialkyylialempialkaanihappoamidit, fosforihappo-alempialkyyliamidit, dialempialkyylisulfoksidit, sykliset amiinit, mahdollisesti halogenoidut hiilivedyt ja erityisesti alempialkanolit, esimerkiksi tetrahydrofuraani, di-oksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, N,N-dimetyyliform-amidi, heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfok-sidi, pyridiini, N-metyylimorfoliini, heksaani, di- ja trikloorimetaani ja erityisesti metanoli, etanoli ja tert.-butanoli.

Sopivia emäksisiä aineita ovat esim. alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -hydridit, -amidit-, alempi-

II

11 98519 alkanolaatit, -karbonaatit, -dialempialkyyliamidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, alempialkyyliamiinit, mahdollisesti N-alempialkyloidut sykloalkyyliamiinit, emäksiset heterosyklit, ammoniumhydroksidit sekä karbosykliset amiinit. Esimerkkeinä voidaan mainita natriumhydroksidi, -hyd-ridi, -amidi-, -metanolaatti, kalium-tert.-butanolaatti, -karbonaatti, litiumdi-isopropyyliamidi, kalium-bis(trime-tyylisilyyli)amidi, kalsiumhydridi, trietyyliamiini, syk-loheksyyliamiini, N-sykloheksyyli-N,N-dimetyyliamiini, py-ridiini, N-metyylimorfoliini, bentsyylitrimetyyliammonium-hydroksidi sekä 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni (DBU).

Vaihtoehdon b) edullisessa suoritusmuodossa kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta - noin +100 eC:seen, alempialkanolissa, mieluimmin tert.-butanolissa, alkalimetallialempialkanolaa-tin, mieluimmin kalium-tert.-butanolaatin, kanssa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada esim. siten, että 5-aminoindoliyhdiste, joka vastaa kaavan II mukaista yhdistettä, mutta joka ryhmän R sijasta sisältää tähteen Rj, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa. 5-aminoindolit voidaan valmistaa esim. vastaavista 5-nitroindoliyhdisteistä pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi. Nämä 5-nitroindolit puolestaan valmistetaan esim. saattamalla vastaavat yhdisteet, jotka R-^-bentseenisulfonyyliaminokarbonyyliryhmän sijasta sisältävät karboksyyliryhmän, reagoimaan vastaavien, 2-ase-massa R^-ryhmällä substituoitujen bentseenisulfonihappo-amidien kanssa. Karboksyyliyhdisteet puolestaan voidaan valmistaa esim. hydrolysoimalla vastaavat karboksyylihap-pojohdannaiset, esim. -esterit, kun taas 2-(RjO)-bentsee-nisulfonihappoamidit ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnetut yhdisteet. Esimerkeissä on esitetty lähemmin tällainen menetelmä kaavan IV mukaisten lähtöaineiden ja niiden esivaiheiden valmistamiseksi.

12 98519

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla ioninvaihtorea-genssilla ja suolat emästen kanssa saadaan käsittelemällä sopivalla emäksellä tai sopivalla ioninvaihtoreagenssilla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaiksi, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella tai sopivalla ioninvaihtoreagenssilla ja suolat emästen kanssa esim. käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla ioninvaihtoreagenssilla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa kaavan I mukaisten yhdisteiden toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esimerkiksi toisiksi happoadditiosuoloiksi, esim. käsittelemällä epäorgaanisen hapon suola, kuten hydrokloridi, hapon sopivalla me-tallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolalla, esim. hopea-asetaatilla, sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola, esim. hopeakloridi, ei liukene ja erottuu siten reaktioseoksesta.

Riippuen aina menetelmätavasta ja reaktio-olosuhteista, kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät suolaamuo-dostavat ominaisuudet, voidaan saada vapaassa muodossa tai suolojen muodossa.

Koska kaavan I mukainen yhdiste vapaassa muodossa ja suo-lojensa muodossa on hyvin samankaltainen, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa kaavan I mukaisella, vapaalla yhdisteellä tai sen suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vapaata, kaavan I mukaista yhdistettä.

li 13 98519

Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien suolaamuodosta-vien yhdisteiden suolat, voidaan saada myös niiden hyd-raattien muodossa ja/tai ne voivat sisältää muita, esimerkiksi näiden yhdisteiden kiinteämmän muodon kiteyttämiseen mahdollisesti käytettyjä liuottimia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat, riippuen aina lähtöaineiden ja työskentelytapojen valinnasta, olla jonkin mahdollisista isomeereistä muodossa tai niiden seoksena. Tällöin voidaan saada puhtaat isomeerit, esim. puhtaat diastereomeerit, kuten puhtaat cis/trans-isomee-rit. Vastaavasti ne voivat olla isomeeriseoksina, esim. diatereomeeriseoksina. Kaavan I mukaisten yhdisteiden menetelmän mukaisesti tai muulla tavoin saatavat isomeerise-okset vapaassa muodossa tai suolamuodossa, voidaan tavalliseen tapaan erottaa komponenteiksi, esim. aineosien fy-sikaalis-kemiallisten eroavaisuuksien perusteella, tunnetulla tavalla jakokiteyttämällä, tislaamalla ja/tai kroma-tografoimalla. Edullisesti eristetään tehokkaampi isomeeri .

Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään menetelmän missä tahansa vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöainetta käytetään johdannaisen tai suolan muodossa tai erityisesti lähtöaine muodostetaan reaktio-oloissa.

Tämän keksinnön mukaisesssa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita ja välituotteita, joko vapaassa muodossa tai suolamuodossa, joista saadaan alussa erityisen edulliseksi kuvattuja, kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja.

Menetelmä uusien lähtöaineiden ja välituotteiden valmistamiseksi, joko vapaassa muodossa tai suolamuodossa, kaavan 14 98519 I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi ovat myös tämän keksinnön kohteena, jolloin muuttuva tähde R kaavan I mukaisissa yhdisteissä saa annetun merkityksen.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää allergisten olotilojen ja sairauksien hoitamiseksi, mieluimmin farmaseuttisesti käyttökelpoisten valmisteiden muodossa, erityisesti menetelmässä eläinten tai ihmisten ruumiin terapeuttiseksi hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamisessa, jotka valmisteet sisältävät aktiiviaineena kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan. Tällaisina farmaseuttisina valmisteina kysymykseen tulevat sellaiset, jotka soveltuvat enteraaliseen, kuten oraaliseen, myös rektaaliseen annostukseen, sekä sellaiset, jotka sopivat parenteraaliseen annostukseen, sellaiset, jotka sopivat paikalliseen annostukseen ja ennen muuta lämminverisille, nimenomaan ihmisille, inhalaa-tiolla annostettavat valmisteet, jotka sisältävät pelkän farmakologisen aktiiviaineen tai aktiiviaineen yhdessä tavanomaisten, farmaseuttisten apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät (paino-%:ssa) esim. noin 0,001 %:sta - aina 100 %:iin asti, mieluimmin noin 0,1 %:sta - noin 50 %:iin aktiiviainetta.

Farmaseuttisia valmisteita enteraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen ovat esim. sellaiset annostusmuodot, kuten rakeet, tabletit, kapselit tai suppositoriot, myös ampullit. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käyttäen tavanomaisia sekoitus-, granulointi-, ra-keistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmiä. Niinpä farmaseuttiset valmisteet oraaliseen käyttöön voidaan saa- 1/ 15 98519 da siten, että aktiiviaine yhdistetään kiinteiden kantoai-neiden kanssa, saatu seos mahdollisesti granuloidaan ja seos tai granulaatti valmistetaan tableteiksi tai raeyti-miksi, sen jälkeen kun siihen on lisätty haluttaessa tai tarvittaessa sopivat apuaineet.

Sopivia kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sor-biitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, myös sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, johon käytetään esim. maissi-, vehnä-, riisi- tai perutärkkelystä, liivate, tra-gantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolidoni, ja haluttaessa hajotusaineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös karboksimetyylitärkkelys, ristiinkytketty polyvinyylipyrrolidoni, agar tai algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuutta säätelevät aineet ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyetyleenigly-koli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti maha-nestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka mahdollisesti sisältävät arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, poly-etyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, lakkaliuoksia sopivissa, orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi käytetään sopivien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyli-selluloosaftalaatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloo-saftalaatin, liuoksia. Tabletteihin tai raeytimiin voidaan lisätä väriaineita tai pigmenttejä, esim. erilaisten ak-tiiviaineannosten identifioimiseksi tai tunnistamiseksi.

Muita oraalisesti käyttökelpoisia, farmaseuttisia valmisteita ovat pistokapselit liivatteesta, kuten pehmeät, suljetut kapselit liivatteesta ja pehmittimestä, kuten glyse- 16 98519 rolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää aktiiviaineen granulaattina, esim. seoksessa täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, ja/tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaa-tin, ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on liuotettu tai suspendoi-tu edullisesti sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin, joihin mahdollisesti voidaan lisätä stabilisaattoreita.

Rektaalisti käyttökelpoisina, farmaseuttisina valmisteina kysymykseen tulevat esim. suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen yhdistelmästä supppositorioperusmassan kanssa. Suppositorioperusmassoiksi sopivat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, poly-etyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Voidaan käyttää myös liivate-rektaalikapseleita, jotka sisältävät aktiivi-aineen yhdistelmän perusaineen kanssa. Perusaineina kysymykseen tulevat esim. nestemäiset triglyseridit, polyety-leeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.

Parenteraaliseen annostukseen sopivat ensi sijassa aktiiviaineen vesiliukoisen muodon, esim. vesiliukoisen suolan, vesipitoiset liuokset, myös aktiiviaineen suspensiot, kuten vastaavat öljymäiset injektiosuspensiot, joissa voidaan käyttää sopivia lipofiilisia liuottimia tai kantoai-neita, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia tai tri-glyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. nat-riumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai deks-traania, ja mahdollisesti myös stabilisaattoreita.

Farmaseuttisia valmisteita paikalliseen annostukseen ovat esim. tooppiseen käsittelyyn iholotionit, voiteet ja salvat, t.s. nestemäiset tai puolikiinteät öljy-vedessä- tai li 17 98519 vesi-öljyssä-emulsiot, rasvasalvat, jotka ovat vedettömiä, tahnat, t.s. voiteet ja salvat, jotka sisältävät eritteitä absorboivia, jauhemaisia aineosia, geelit, jotka ovat vesipitoisia, niukkavetisiä tai vedettömiä ja muodostuvat turpoavista, geelin muodostavista aineista, vaahdot, t.s. aerosolimuodossa olevat nestemäiset öljy-vedessä-emulsiot, jotka annostetaan painesäiliöstä, ja vesi-etanolipitoisen perusaineen sisältävät tinktuurit, jotka kulloinkin voivat sisältäää muita tavallisia, farmaseuttisia apuaineita, kuten säilöntäaineita. Silmien paikalliseen hoitoon sopivat esim. silmätipat, jotka sisältävät aktiiviaineen steriilissä vesipitoisessa tai öljymäisessä liuoksessa, ja sil-mäsalvat, jotka myös valmistetaan edullisesti steriiliin muotoon. Nenän paikalliseen hoitoon ovat esim. sprayt, samanlaiset, joita jäljempänä kuvataan hengitysteiden hoitoon, karkeat jauheet, jotka annostetaan inhaloimalla nopeasti sierainten kautta, ja ennen muuta nenätipat, jotka sisältävät aktiiviaineen vesipitoisessa tai öljymäisessä liuoksessa. Suuontelon paikalliseen hoitoon sopivat esim. tikkukaramellit ja pastillit, joissa aktiiviaine on esim. sokerista ja arabikumista tai traganttikumista muodostetussa, inertissä massassa, johon voidaan lisätä makuaineita. Farmaseuttisten valmisteiden valmistus paikalliseen annostukseen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla aktiiviaine farmaseuttisten apuaineiden kanssa, esim. liuottamalla tai suspendoimalla aktiiviaine perusaineeseen tai tarvittaessa osaan siitä. Emulsioiden valmistamiseksi, joissa aktiiviaine on liuotettu nestemäiseen faasiin, aktiiviaine liuotetaan yleensä ennen emulgointia; suspensioiden valmistamiseksi, joissa aktiiviaine on sus-pendoituna emulsioon, aktiiviaine emulgoinnin jälkeen se- % koitetaan osaan perusainetta ja sen jälkeen lisätään koostumuksen jäljellä oleva osa.

Inhalaatiolla annostettavat, farmaseuttiset valmisteet ovat sellaisia, joissa aktiiviaine on mikronisoidussa muo- 18 98519 dossa, t.s. niissä aktiiviaineen hiukkaskoko on alle 20 ym, erityisesti alle 10 ym ja edullisesti alle 5 ym, esim. mikronisoidut jauheet ja aerosolit, jotka annostetaan spray-muodossa. Mikronisoidut jauheet sisältävät pelkkää aktiiviainetta tai aktiiviainetta yhdessä inertin kantoai-neen, kuten laktoosin, kanssa edullisesti yhdessä jonkin jäljempänä mainitun ponneaineen kanssa. Aerosolit, jotka ovat aktiiviaineen liuoksia, suspensioita tai emulsioita sopivassa, farmaseuttisesti käyttökelpoisessa, nestemäisessä faasissa, kuten etanolissa tai vedessä tai vastaavassa seoksessa, voivat tarpeen mukaan sisältää myös muita farmaseuttisia apuaineita, kuten ionittomia tai anionisia, pinta-aktiivisia aineita, emulgaattoreita ja stabilisaat-toreita ja/tai muunlaisia aktiiviaineita ja ponneaineen, esim. inertin kaasun, kuten butaanin, korotetussa paineessa tai erityisesti helposti haihtuvan, mieluimmin normaalipaineessa tavallisen huonelämpötilan alapuolella (esim. noin -30 eC:ssa - noin + 10 eC:ssa) kiehuvan nesteen, kuten ainakin osittain fluoratun, polyhalogenoidun alempial-kaanin, tai tällaisten nesteiden seoksen. Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi valmiimman muodon inhalaatio-annostusta varten, vastaava farmaseuttinen koostumus yhdessä ponneaineen kanssa laitetaan sopivaan säiliöön, kuten pulloon tai painepulloon, jotka on varustettu sopivalla suihkutuslaitteella, esim. venttiilillä. Venttiili on mieluimmin rakennettu annostusventtiiliksi, joka käytettäessä vapauttaa etukäteen määrätyn määrän säiliön sisältöä, vastaten etukäteen määritettyä aktiiviaineannosta.

Valmiin lääkeainemuodon valmistuksessa voidaan edetä myös siten, että farmaseuttisen koostumuksen vastaavat määrät ja ponneaine laitetaan erikseen säiliöön, jossa ne vasta sekoittuvat.

Aktiiviaineen annostus voi riippua erilaisista tekijöistä, kuten aktiiviaineen tehokkuudesta ja vaikutusajasta, hoidettavan sairauden tai sen oireiden voimakkuudesta, annos-

II

19 98519 tustavasta, lämminverisen lajista, sukupuolesta, iästä, painosta ja/tai lämminverisen yksilöllisestä vasteesta.

Normaali tapauksessa arvioidaan noin 75 kg painavan lämminverisen myrkyttömän, päivittäisen annoksen olevan noin 10 mg:sta - noin 1500 mg:aan, erityisesti noin 25 mg:sta -noin 250 mg:aan, mahdollisesti useamassa, ehkä samansuuruisessa osa-annoksessa.

Seuraavat esimerkit kuvaat edellä esitettyä keksintöä, sen piiriä millään tavoin rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina. "DMSO" tarkoittaa "dimetyylisulfok-sidia".

Esimerkki l: Liuokseen, jossa on 3,99 g 2-vinyylioksi- bentseenisulfonihappo-N-[4-(5-amino-l-metyyli-indol-3-yy-limetyyli)-3-metoksibentsoyyli]amidia 30 ml:ssa dikloori-metaania ja 2,3 g:ssa N-metyylimorfoliinia, lisätään liuos, jossa on 1,15 g kloorimuurahaishapposyklopentyylieste-riä 20 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 40 g jäitä ja 20 ml 1 N suolahappoa. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 20 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta ja 20 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Jäännös kro-matografoidaan MPLC:n avulla 300 g:11a piihappogeeliä (Merck, Lichroprep Si 60/25-40 pm). Fraktiot 1-4, jotka eluoidaan dikloorimetaanilla, hylätään. Fraktiot 5-12, jotka eluoidaan dikloorimetaanilla, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Jäännös liuotetaan noin 10 ml:aan dikloorimetaania ja liuokseen lisätään petrolieetteriä kunnes samentuminen alkaa. Erottuneet kiteet imusuodatetaan, pestään dikloorimetaanin ja petrolieetterin l:l-seoksella ja kuivataan 1,3 Pa:n (0,01 torr) paineessa 60 e:ssa. 2-vinyylioksi-bentseenisulfoni-happo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbonyyliamino-l-metyyli- 20 98519 indoli-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoyyli]amidi (myös kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vinyyli) sulaa 161-165 e:ssa.

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: a) 10,0 g 3-metoksi-4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylime-tyyli)bentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 240 ml:aan tetrahydrofuraania ja 180 ml:aan metanolia. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 4,2 g litiumhydroksidia (monohyd-raatti) 70 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa ja se haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 50 °:ssa noin 50 ml:n tilavuuteen. Jäännös laimennetaan 50 ml:11a vettä ja seos hapotetaan 1 N suolahapolla. Erottuneet, keltaiset kiteet imusuodatetaan, pestään 20 ml:11a vettä ja kuivataan 1,3 Pa:n (0,01 torr) paineessa 40 e:ssa 20 tuntia. 3-metoksi-4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)bentsoehappo sulaa 263-265 e: ssa.

b) Seosta, jossa on 2,72 g N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-N'-etyyli-karbodi-imidihydrokloridia, 2,72 g 2-vinyyli-oksibentseenisulfonihappoamidia ja 1,72 g 4-dimetyyliami-nopyridiiniä 120 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan ja argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa siihen lisätään liuos, jossa on 4,0 g 3-metoksi-4-(l-metyyli-5-nitro-in-dol-3-yylimetyyli)bentsoehappoa 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 5 tuntia 42 °:ssa ja sen jälkeen 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Erottuneet, keltaiset kiteet imusuodatetaan ja liuotetaan 300 ml:aan trikloori-metaanin ja metanolin 9:l-seosta ja liuos kromatografoi-daan 600 g:11a piihappogeeliä. Fraktiot 1-5, jotka eluoi-daan jokainen 300 ml:11a trikloorimetaanin ja metanolin 9:l-seosta, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Jäännös hierretään dietyylieet-terin kanssa, jolloin 2-vinyylioksibentseenisulfonihappo- 21 98519 N-[4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi kiteytyy (keltaiset kiteet, sul.p. 165-170 e).

c) Liuokseen, jossa on 2,0 g 2-vinyylioksibentseenisulfo-n ihappo-N-[4-(1-metyy1i-5-nitro-indol-3-yy1imetyy1i)-3-metoksi-bentsoyyli]amidia 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 1,0 g Lindlar-katalyyttiä [lyijyllä myrkytetty palladium kalsiumkarbonaatilla (5%:inen)] ja 10 mg 1,8-dihydroksi-3,6-ditia-oktaania, jonka jälkeen seosta hydra-taan 20 tuntia 20-22 *:ssa normaalipaineessa. Katalyytin erottamiseksi seos suodatetaan Hyflo Super Cel'in lävitse.

Suodos haihdutetaan 1,3 Pa:n (0,01 torr) paineessa 30 ssa. Jäännös kromatografoidaan 300 g:11a piihappogeeliä.

Fraktiot 1-3, jotka jokainen eluoidaan 100 ml:11a etyyliasetaatti, hylätään. Fraktiot 4-15, jotka eluoidaan jokainen 100 ml:11a etyyliasetaatin ja metanolin 9:l-seosta, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa, jolloin 2-vinyylioksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-amino-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bensoyyli]amidi kiteytyy [ruusunpunaiset kiteet, sul.p. 145-150 e, ^H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,87 (d,d,lH), 7,49 (m, 2H), 7,34 (d, d,1H) 7,16 (t,lH), 7,09 (m,2H), 6,95 (d,lH), 6,88 (s,lH), 6,71 (d,d,lH), 6,64 (d,lH), 6,57 (d,d,lH), 4,67 (d,d,lH), 4,42 (d,d,lH), 3,84 (s,5H), 3,61 (S,3H)].

d) Suspensioon, jossa on 11,8 g 2-(2-kloorietoksi)bentsee-nisulfonihappoamidia 150 ml:ssa tert.-butanolia, lisätään huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen annoksittain 23,14 g kalium-tert.-butanolia. Seosta sekoitetaan 80 *:ssa 4 tuntia, jäähdytetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Jäännös liuotetaan noin 100 ml:aan jäävettä, liuoksen pH säädetään arvoon 7 konsentroidulla suolahapolla, valkoiset kiteet imusuodatetaan ja kuivataan 15 tuntia 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 70 e:ssa. 2-vi-nyylioksibentseenisulfonihappoamidi sulaa 140-142 °:ssa.

22 98519

Esimerkki 2: Suspensioon, jossa on 1,0 g 2-(2-kloorietok- si)bentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbo-nyy1iamino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoks i-bent-soyyli]amidia 4,7 ml:ssa tert.-butanolia, lisätään huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen 0,72 g kalium-tert.-buta-nolaattia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 80 °:ssa ja se kaadetaan seokseen, jossa on 30 ml jäävettä ja 3 ml 2 N suolahappoa. Suspensio uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään peräkkäin 20 ml:11a kyllästettyä natriumve-tykarbonaattiliuosta ja kaksi kertaa, kummallakin kertaa 20 ml:11a suolaliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (li torr) paineessa 40 e:ssa.

Jäännös kromatografoidaan MPLC:llä 80 g:11a piihappogeeliä (Merck, Lichroprep Si 60/25-40 pm). Fraktiot 1-5, jotka eluoidaan dikloorimetaanilla, hylätään. Fraktiot 6-12, jotka eluoidaan dikloorimetaanilla, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Jäännös kiteytetään dikloorimetaani/petrolieetteristä. 2-vinyyli-oksi-bentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbo-nyy1iamino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bent-soyyli]amidi sulaa 161-165 *:ssa.

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: a) Esimerkin Ib) mukaisesti saadaan 2-(2-kloorietoksi)-bentseenisulfonihappo-N-[4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi [kellertävä jauhe, sul.p. 150-160 ° (sen jälkeen, kun on hierretty dietyyli-eetterin kanssa), ^H-NMR (360 MHz, DMSO-dg): 8,48 (d,lH), 8,00 (d,d,1H), 7,90 (d,d,lH), 7,59 (d,lH), 7,54 (d,lH), 7,46 (d,d,lH), 7,43 (t,d,lH), 7,26 (S,1H), 7,15 (d,lH), 7,06 (t,d,lH), 4,29 (t,2H), 4,08 (s,2H), 3,89 (S,3H), 3,80 (m,5H)].

b) Liuokseen, jossa on 1,05 g 2-(2-kloorietoksi)bentseenisulfonihappo-N- [4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)-

II

23 98519 3-metoksi-bentsoyyli]amidia 45 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,3 g rodium/C-katalyyttiä (5%:inen), jonka jälkeen sitä hydrataan 20 tuntia 20-22 ®:ssa normaalipaineessa, jolloin 10 tunnin hydrauksen jälkeen lisätään vielä 0,1 g rodium/C-katalyyttiä (5%:inen). Katalyytin erottamiseksi seos suodatetaan Hyflo Super Cel'in lävitse. Suodos haihdutetaan kuiviin 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e: ssa. Jäännös pikakromatografoidaan 35 g:11a piihappogee-liä. Fraktiot 1-9, jotka eluoidaan jokainen 50 ml:11a etyyliasetaattia, hylätään. Fraktiot 10-13, jotka jokainen eluoidaan 50 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 ®:ssa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/dietyylieetteristä. 2-(2-kloo-rietoksi)bentseenisulfonihappo-N-[4-(5-amino-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi (beigen väriset kiteet) sulaa 300 *:ssa samalla hajoten [1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,85 (d,d,lH), 7,53 (d,lH), 7,46 (t, 1H), 7,38 (d,d,lH), 7,10 (m,3H), 6,98 (d,lH), 6,83 (S,1H), 6,60 (d,1H), 6,54 (d,d,lH), 4,26 (t,2H), 3,86 (s,3H), 3,85 (S,2H), 3,82 (t,2H), 3,60 (S,3H)].

c) Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 2-(2-kloorietoksi)bent-seenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbonyyliami-no-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]-amidi [ruusunväriset kiteet, sul.p. 168-171 · (dikloorime-taani/petrolieetteristä), ^H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9,04 (S,1H), 8,21 (d,d,lH), 7,60 (m,lH), 7,52 (m,lH), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d,d,lH), 7,20 (m,3H), 7,12 (d,lH), 6,95 (d,lH), 6,77 (S,1H), 6,52 (S,1H), 5,20 (m,lH), 4,31 (t,2H), 4,05 (S,2H), 3,87 (S,3H), 3,85 (t,2H), 3,72 (s,3H)].

Esimerkki 3: Liuokseen, jossa on 2,98 g (Z)-2-propen-l- yylioksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-amino-l-metyyli-in-dol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidia 80 ml:ssa dikloorimetaania ja 1,79 g:ssa N-metyylimorfoliinia, lisätään liuos, jossa on 0,9 g kloorimuurahaishapposyklopen- 24 98519 tyyliesteriä 15 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan kaksi tuntia argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 30 g jäitä ja 30 ml 1 N suolahappoa. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin 20 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta ja 20 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa.

Jäännös kromatografoidaan MPLC:llä 250 g:lla piihappogee-liä (Merck, Lichroprep Si 60/25-40 pm). Fraktiot 1-3, jotka eluoidaan dikloorimetaanilla, hylätään. Fraktiot 4-6, jotka eluoidaan dikloorimetaanilla, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 °:ssa. Jäännös hierretään dietyylieetteri/petrolieetterin kanssa ja valkoiset kiteet imusuodatetaan. (Z)-2-propen-l-yylioksi-bentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbonyy-liamino-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyy-li]amidi sulaa 181-183 °:ssa [1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8,19 (d,d,lH), 7,55 (t,d,lH), 7,52 (m,lH), 7,34 (d,lH), 7,28-7,08 (m,5H), 7,04 (d,d,lH), 6,76 (S,1H), 6,30[d,q,lH; ^J(OCH=CH)=® Hz], 5,20 (m,lH), 5,07 [m,1H,^J^0CH=CH)= ® Hz], 4,05 (s,2H), 3,86 (S,3H), 3,72 (s,3H), 2,0-1,55 (m,8H), 1,58 (d,d,3H)].

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: (E)-2-propen-l-yylioksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syk-lopentyylioksikarbonyyliamino-l-metyyli-indol-3-yylimetyy-li)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi [sul.p. 202-205 e (dikloo-rimetaani/petrolieetteristä), ^H-NMR (400 MHz, CDC13): 8,96 (s,1H), 8,20 (d,d,lH), 7,59 (m,2H), 7,35 (d,lH), 7,26-7,13 (m,5H), 7,08 (d,lH), 6,80 (S,1H), 6,49 (S,1H), 6,34 [d,q,1H;^J^0CH=CH)=12 Hz], 5,45 [d,q,lH;^J(OCH=CH)= 12 Hz], 5,21 (m,lH), 4,07 (S,2H), 3,88 (S,3H), 3,74 (s, 3H), 1,95-1,58 (m,8H), 1,60 (d,d,3H)].

Il 25 98519 Lähtöaineet voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: a) Liuokseen, jossa on 1,18 g N-(3-dimetyyliaminopropyy-li)-N’-etyyli-karbodi-imidihydrokloridia, 1,26 g (Z)-2-propen-l-yylioksibentseenisulfonihappoamidia ja 0,74 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä 60 ml:ssa dikloorimetaania ja jota sekoitetaan argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, lisätään kuuma liuos, jossa on 2,0 g 3-metoksi-4-(1-metyy- li-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)-bentsoehappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Keltaista liuosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin jo 5 minuutin kuluttua alkaa kiteytyminen. Keltaiset kiteet imusuodatetaan ja pestään 10 ml:11a dikloorimetaania. (Z)-2-propen-l-yyliok-sibentseenisulfonihappo-N-[4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi sulaa 180-185 °: ssa.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa (E)-2-propen-l-yyli-oksibentseenisulfonihappo-N-[4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyliJamidi [sul.p. 210-215 e (tetrahydrofuraani/dikloorimetaanista)].

b) Liuokseen, jossa on 1,0 g (Z)-2-propen-l-yylioksibent-seenisulfonihappo-N-[4-(l-metyyli-5-nitro-indol-3-yylime-tyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidia 50 ml:ssa dimetyylisul-foksidia, lisätään 1,0 g Lindlar-katalyyttiä ja 5 mg 1,8-dihydroksi-3,6-ditia-oktaania, jonka jälkeen hydrataan pysähtymiseen asti (7 tuntia) 20-22 e:ssa normaalipaineessa. Katalyytin erottamiseksi seos suodatetaan Hyflo Super Cel'-in lävitse. Suodos haihdutetaan 1,3 Pa:n (0,01 torr) paineessa 30 °:ssa. Jäännös kromatografoidaan 80 g:lla pii-happogeeliä. Fraktiot 1-5, jotka eluoidaan jokainen 60 ml:11a etyyliasetaattia, hylätään. Fraktiot 6-13, jotka eluoidaan samalla liuottimena, yhdistetään ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 °:ssa. Jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa, jolloin (Z)-2-propen- 1-yylioksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-amino-l-metyyli- 26 98519 indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi kiteytyy [kellertävät kiteet, sul.p. 135-140 e, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,88 (d,d,lH), 7,54 (d,lH), 7,44 (t,d,lH), 7,37 (d,d,lH), 7,10 (t,d,lH), 7,06 (d,lH), 7,02 (d,d,lH), 6,99 (d,1H), 6,81 (S,1H), 6,63 (d,lH), 6,56 (d,d,lH), 6,47 [m, 1H;3J(0CH=CH)=6 Hz], 4,88 [m,1H;3J(0CH=CH)Hz], 3,86 (S ,2H), 3,84 (s ,3H), 3,60 (S,3H), 1,56 (d,d,3H)].

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: (E)-2-propen-l-yylioksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-ami-no-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]-amidi [sul.p. 140-145 e (sen jälkeen, kun on hierretty dietyylieetterin kanssa), 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg, 60 e): 7,90 (d,d,lH), 7,52 (m,2H), 7,37 (d,d,lH), 7,16 (t,d,lH), 7,12 (d,d,lH), 7,08 (d,lH), 7,03 (d,lH), 6,85 (S,1H), 6,66 (d,lH), 6,58 (d,d,lH), 6,54 [q,d,1H;3J(0CH=CH)=12 Hz], 5,27 [q,d,lH;3J(OCH=CH)=12 Hz], 3,87 (s,5H), 3,61 (S,3H), 1,52 (d,d,3H)].

c) Liuokseen, jossa on 21,3 g 2-allyylioksibentseenisulfo-nihappoamidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 5 minuutin kuluessa samalla sekoittaen 14,6 g kalium-tert.-butanolaattia, samalla lämpötila pidetään jäähdyttämällä alle 30 e. Seosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut suspensio kaadetaan 300 ml:aan vettä ja seoksen pH säädetään 2 N suolahapolla arvoon 7. Suspensiota sekoitetaan 15 minuuttia 10-15 e:ssa ja suodatetaan. Valkoiset kiteet (suodatuskakku) pestään 50 ml:11a vettä ja kuivataan 15 tuntia 13 Pa:n (0,1 torr) paineessa 40 °:ssa. (Z)-2-propen-l-yylioksibentseenihappoamidi sulaa 106-107 °:ssa [1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3J0lefiini=5'9 Hz]* d) Liuokseen, jossa on 2,5 g 2-(2-klooripropyylioksi)bent-seenisulfonihappoamidia 27 mlrssa tert.-butanolia, lisätään samalla sekoittaen 4,2 g kalium-tert.-butanolaattia. Seosta sekoitetaan sisälämpötilan ollessa 80 e, jäähdyte-

II

27 98519 tään ja valkoiseen suspensioon lisätään seos, jossa on 25 ml jäävettä ja 5 ml konsentroitua suolahappoa. Seos uutetaan kolme kertaa, joka kerta 70 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään peräkkäin 40 ml:11a 2 N natriumvetykarbonaattiliuosta ja kolme kertaa, joka kerta 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 e:ssa. Kiteinen jäännös hierretään 50 ml:n kanssa dietyylieetteriä ja kiteet imusuo-datetaan. (E)-2-propen-l-yylioksibentseenisulfonihappoami-di sulaa 145-146 e:ssa [1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3jolefiini= 12,4 Hz].

e) Seokseen, jossa on 10,38 g 2-hydroksibentseenisulfoni-happoamidia, 16,6 g kaliumkarbonaattia ja 1,0 g kaliumjo-didia 45 ml:ssa vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen liuos, jossa on 8,64 ml bromiasetonia (70%:inen) 10 ml:ssa vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Suspensiota sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml jäävettä ja 15 ml konsentroitua suolahappoa. Seos uutetaan neljä kertaa, joka kerta 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt, orgaaniset uutteet pestään neljä kertaa, joka kerta 25 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 °:ssa, jolloin 2-(2-oksopropyylioksi)bentseenisulfonihappoamidi kiteytyy (sul.p. 158-159 °).

f) Suspensioon, jossa on 11,5 g 2-(2-oksopropyylioksi)-bentseenisulfonihappoamidia 50 ml:ssa etanolia ja 6 ml:ssa vettä, lisätään annoksittain samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 1,0 g natriumboorihydridiä. Suspensiota sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 5 ml asetonia ja haihdutetaan kuiviin 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 50 °:ssa. Jäännökseen lisätään 150 ml etyyliasetaattia ja 50 28 98519 ml vettä. Lisäämällä 2 N suolahappoa säädetään seoksen pH arvoon 2-3. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään peräkkäin kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a vettä, ja kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa. Jäännös ki-teytetään asetoni/dietyylieetteristä. 2-(2-hydroksipropyy-lioksi)bentseenisulfonihappoamidi sulaa 110-111 °:ssa.

g) Suspensioon, jossa on 11,6 g 2-(2-hydroksipropyyliok-si)bentseenisulfonihappoamidia 300 ml:ssa trikloorimetaa-nia, lisätään samalla sekoittaen 25 *:ssa 9,0 ml 1-kloori- l-(N,N-dimetyyliamino)-2-metyylipropeenia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 25 e:ssa, laimennetaan 200 ml:lla tri-kloorimetaania ja kaadetaan 1000 ml:aan jäävettä. Orgaani-ne faasi erotetaan, pestään kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 40 °:ssa.

Jäännös pikakromatografoidaan 600 g:lla piihappogeeliä eluointiaineena tolueeni/etyyliasetaatti (4:1). Eluoitu aine haihdutetaan 1,47 kPa:n (11 torr) paineessa 50 e:ssa.

Jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja kiteet imu-suodatetaan . 2-(2-klooripropyylioksi)bentseenisulfonihap-poamidi sulaa 113-114 e.

Esimerkit A - H: Farmaseuttiset valmisteet Jäljempänä esitetyssä sanonnalla "aktiiviaine" tarkoitetaan kaavan I mukaista yhdistettä vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan muodossa, erityisesti tällainen yhdiste, joka on kuvattu esimerkkien 1-3 tuotteena, on esim. 2-vinyylioksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentsyylioksikarbonyyliamino)-1-metyyli-indol- 3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi.

Il 29 98519

Esimerkki A; Ponneaineen sisältävä, kiinteäaineisen aerosolin muodostava inhalaatiosuspensio, joka sisältää 0,1 paino-% aktiiviainetta.

Koostumus Paino-%

Aktiiviaine, mikronisoitu 0,1

Sorbitaanitrioleaatti 0,5

Ponneaine A (triklooritrifluorietaani) 4,4

Ponneaine B (diklooridifluorimetaani ja 15,0 1,2-diklooritetfluorietaani) 80,0

Aktiiviaine suspendoidaan kosteudelta suojaten jonkin tavanomaisen homogenisaattorin avulla samalla kun lisätään sorbitaanitrioleaatti triklooritrifluorietaanissa ja suspensiolla täytetään annostusventtiilillä varustettu aero-solisäiliö. Säiliö suljetaan ja paineen alaisena täytetään ponneaineella B.

Esimerkki B: Inhalaatioon sopiva, aktiiviaineen noin 2%:inen vesipitoinen liuos natrium- tai kaliumsuolansa muodossa.

Koostumus

Aktiiviaine (K- tai Na-suola) 2000 mg

Etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuola 10 mg

Bentsalkoniumkloridi 10 mg

Vesi, juuri tislattua 100 ml:aan

Ponneaine tarpeen mukaan

Aktiiviaine liuotetaan noin 60 ml:aan juuri tislattua vettä ja siihen lisätään stabilisaattori (etyleenidiamiini-tetraetikkahapon dinatriumsuola) ja säilöntäaine (bentsalkoniumkloridi). Kun kaikki komponentit ovat täysin liuenneet, saadun liuoksen tilavuus säädetään 100 ml:ksi ja täytetään painepulloihin. Pullot suljetaan kaasutiivisti.

30 98519

Ponneainetta lisätään tarpeen mukaan kaasumaisena paineen alaisena tai nestemäisessä muodossa.

Esimerkki C: Salva, joka sisältää 0,05 paino-% aktiiviai-netta.

Koostumus Palno-%

Aktiiviaine 0,05

Vaseliini 45,00

Parafiiniöljy 19,60

Setyylialkoholi 5,00

Mehiläisvaha 5,00

Sorbitaani-seskvioleaatti 5,00 p-hydroksibentsoehappoesteri 0,20

Vesi, demineralisoitu 20,15

Rasva-aineet ja emulgaattorit sulatetaan yhdessä. Säilöntäaine liuotetaan veteen ja liuos emulgoidaan rasvasulat-teeseen korotetussa lämpötilassa. Jäähdytetään, jonka jälkeen aktiiviaineen suspensio osassa rasvasulatetta valmistetaan emulsioksi.

Esimerkki D: Silmätipat, jotka sisältävät 0,3 paino-% aktiiviainetta.

Koostumus (10 000 pulloa varten ä 10 ml) Paino-%

Aktiiviaine 0,30

Dinatriumfosfaatti 0,31

Sitruunahappo 0,15

Natriumkloridi 0,35

Natriumpyrosulfiitti 0,10

Bentsalkoniumkloridi 0,01

Vesi, demineralioitu 98,78

Aktiiviaine ja kaikki esitetyt lisäaineet sekoitetaan typpiatmosfäärissä 80 litraan demineralisoitua vettä. Kun 31 98519 kaikki aineosat ovat täysin liuenneet, säädetään liuoksen tilavuudeksi 100 1 demineralisoidulla vedellä, steriloidaan autoklaavissa 120 e:ssa 20 minuutin ajan ja lopuksi steriileissä olosuhteissa suodatetaan membraanisuodattimen lävitse (huokosten läpimitta: 0,2 pm). Aseptisissa olosuhteissa 10 ml tätä suodosta laitetaan aina yhteen pulloon, joka suljetaan tippapipetillä.

Esimerkki E: Tabletit, jotka sisältävät jokainen 50 mg aktiiviainetta.

Koostumus (10 000 tablettia varten)

Aktiiviaine 500,0 g

Laktoosi 500,0 g

Perunatärkkelys 352,0 g

Liivate 8,0 g

Talkki 60,0 g

Mangesiumstearaatti 10,0 g

Piidioksisidi (korkeadispersioinen) 20,0 g

Etanoli q.s.

Aktiiviaineeseen sekoitetaan laktoosi ja 292 g perunatärk kelystä ja seos kostutetaan liivatteen etanolisella liuoksella ja granuloidaan seulan lävitse. Kuivataan, jonka jälkeen sekoitetaan loput perunatärkkelyksestä, magnesium-stearaatti, talkki ja piidioksidi ja seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa 145 mg ja sisältää 50 mg aktiiviainetta, haluttaessa tabletit voidaan varustaa mur-tourilla annostuksen täsmällisemmäksi jakamiseksi.

32 98519

Esimerkki F: Lakkatabletit, jotka jokainen sisältävät 100 mg aktiiviaineitta.

Koostumus (1000 lakkatablettia varten)

Aktiiviaine 100,0 g

Laktoosi 100,0 g

Maissitärkkelys 70,0 g

Talkki 8,5 g

Kalsiumstearaatti 1,5 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,36 g

Shellakka 0,64 g

Vesi q.s.

Dikloorimetaani q.s

Aktiiviaine, laktoosi ja 40 g maissitärkkelystä sekoitetaan. Seos kostutetaan liisterillä, joka valmistetaan 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (kuumentaen), ja granuloidaan. Granulaatti kuivataan ja jäljellä oleva maissi-tärkkelys, talkki ja kalsiumstearaatti sekoitetaan granu-laatin kanssa. Seos puristetaan tableteiksi (paino: jokainen painaa 280 mg) ja nämä tabletit lakataan liuoksella, jossa on hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja shellakkaa dikloorimetaanissa (jokaisen lakkatabletin lopullinen paino on 283 mg).

Esimerkki G: Liivatepistokapselit, jotka sisältävät jokainen 100 mg aktiiviainetta.

Koostumus (1000 kapselia varten)

Aktiiviaine 100,0 g

Laktoosi 250,0 g

Mikrokiteinen selluloosa 30,0 g

Natriumlauryylisulfaatti 2,0 g

Magnesiumstearaatti 8,0 g

Natriumlauryylisulfaatti lisätään seulan lävitse, jonka silmäkoko on 0,2 mm, lyofilisoituun aktiiviaineeseen. Mo- li 33 98519 lempiä komponentteja sekoitetaan hyvin. Sen jälkeen ensin laktoosi lisätään seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm, ja sen jälkeen mikrokiteinen selluloosa seulalla, jonka silmäkoko on 0,9 mm. Sitten kaikkia neljää komponenttia sekoitetaan hyvin 10 minuuttia. Lopuksi magnesiumstearaatti lisätään seulalla, jonka silmäkoko on 0,8 mm. Sekoitetaan edelleen (3 minuuttia), jonka jälkeen saatua seosta laitetaan aina 390 mg liivatepistokapseliin, joka on kokoa 0.

Esimerkki H: Injektio- tai infuusioliuos, joka sisältää 5 mg aktiiviainetta jokaisessa 2,5 ml:n ampullissa.

Koostumus (1000 ampullia varten)

Aktiiviaine 5,0 g

Natriumkloridi 22,5 g

Fosfaattipuskuriliuos (pH 7,4) 300,0 g

Demineralisoitu vesi 2500,0 ml:aan

Aktiiviaine ja natriumkloridi liuotetaan 1000 ml:aan demi-neralisoitua vettä. Liuos suodatetaan mikrosuodattimen lävitse. Suodokseen lisätään fosfaattipuskuriliuos ja seos täytetään demineralisoidulla vedellä 2500 ml:aan. Yksikkö-annosmuodon valmistamiseksi, laitetaan aina 2,5 ml seosta lasiampulliin, joka sen jälkeen sisältää 5 mg aktiiviainetta.

Claims (4)

98519

1. Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan substituoidun in-dolin, jonka kaava on CHj O os o OR cu.JDXQr'V^ » H OCH3 jossa R tarkoittaa suoraketjuista C2-C4-alk-l-en-l-yyliä, valmistamiseksi vapaassa muodossa tai suolamuodossa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava II on ^ 1 v° Γ och3 tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on OL0Xx ^ jossa X on nukleofuuginen poistoryhmä, lohkaisemalla pois kaavan H-X mukainen yhdiste, tai li 98519 b) yhdisteessä, jonka kaava IV on ch3 ° yp °R1 (iv)' H OCH3 jossa R2 tarkoittaa tähteeksi R muutettavissa olevaa ryhmää, tai sen suolassa, R^ muutetaan tähteeksi R ja kulloinkin menetelmän mukaisesti saatavissa oleva isomeerise-os erotetaan haluttaessa komponenteiksi ja/tai menetelmän mukaisesti saatavissa oleva, kaavan I mukainen vapaa yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatavissa olevan, kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan haluttaessa vapaaksi, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-vinyylioksibentsee-nisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbonyyliamino- l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoyyli]amidi vapaassa muodossa tai suolamuodossa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (Z)-2-propen-l-yyli-oksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbo-nyyliamino-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bent-soyyli]amidi vapaassa muodossa tai suolamuodossa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-2-propen-l-yyli-oksibentseenisulfonihappo-N-[4-(5-syklopentyylioksikarbo-nyyliamino-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bent-soyyli]amidi vapaassa muodossa tai suolamuodossa. 98519