TW200458B - - Google Patents

Description

^00458 A6 B6

五、發明説明（1 ) 本發明乃有關新穎之三取代吲化合物I

烷 用 應 其 鹽 其 及 者 基 物 合 化 本 之 式 形 鹽 可 許 T理 烯蕖 1-或 -式 形 4 由 I 自 2 C 含 鐽及 直以 係 , R 法 中製 式 ， 子 原 硪 的 上 以 個 兩 有 具 R 基 若 内 0 園 物範 成之 組明 劑發 藥本 之在 式發 形本 之在 物。 構式 異形 體之 立物 呈 合 可混 I 其 物或 合物 化構 ， 異 型體 構立 )-映 (Z對 或非 )-純 E (E如 有例 之 學 化 體 立 之 述 所 中 例 如 具 R 中 式 為 佳 較 内 〇 圍 I 範物 之合 明化 添強 乃 ； ，酸 鹽鹵 酸氫 加或 如酸 例磷 _ 酸 可硫 許如 理例 蕖 ， 指酸 尤物 ，礦 鹽如 之 ， I 酸 物機 合無 化強 加 二酸 和竣 飽羥 或或 和 飽酸 不二 ;嫌 酸丁 乙反 如或 例酸 ,二 酸烯 耧丁 烷顒 级， 低酸 如二 -丙 酸如 羧 -機酸 有羧 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 酸 磺 烷 级對 低或 如酸 ，磺 酸甲 磺如 酸酸 樣磺 檸苯 或之 酸代 石取 酒被 如或 ，代 鹽鹽 屬銅 金或 土鋅 齡如 或， 靨鹽 金屬 鹸金 的渡 適過 合可 如許 ， ，理胺 鹽藥琛 鹼，如 單 胺 烷 级 低 1 三 或 - 雙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 取 被 未 或 酸 磺 苯 甲 加 或 鹽 鎂胺 或機 鉀有 、或 納氨 如和 單 如 胺 烷 级 低 羥 200458 A6 B6 五、發明説明（2 ) ,雙-或三羥低级烷胺，羥低级烷低级烷胺或多羥基低 级烷胺所形之鹽。環胺例如是嗎啉，硫嗎啉，脈啶或吼 啶烷。合適的單低級烷胺例如是乙胺及第三丁胺，合適 的二低級烷胺例如是二乙胺及二異丙胺，合適的三低级 烷胺例如是三甲胺及三乙胺。合適的羥基低级烷胺例如 是單-，雙-及三-乙醇胺；羥基低鈒烷基低級烷胺例如 是N, N -二甲胺乙醇及Η, N -二乙胺乙酵；及合適的多經 基低級烷胺例如是葡糖胺。為分離及純製自由化合物I 或其藥理許可鹽，亦可先製得蕖理不許可鹽。 在本文中，以”低級”形容基及化合物時，表示含至 C 7 ,尤指至C4。 直鏈C2 - 4-1-烯-1-基係乙烯基，（Z) -丙烯-1-基， (E)-丙烯-卜基，（Z)-丁 -1-烯-1-基或（E)-丁 -1-烯-1-基。 化合物I及其蕖理許可鹽具有例如價值之藥理活性 ，尤指顯著的白三嫌（leucotriene)抗性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •綠-· 例如其在活體外.約0.001至約1黴莫耳/升之濃度範 圍内可抑制白三烯D 4 (LTD4 )引起的平滑肌之收縮。此所 謂的三白三烯抗性可例如以下列簧驗證實之*·自賭重 3 0 0至4 0 0克的天竺鼠取出一段酒腸，在3 8 t的戴羅特氏 溶液孕育，該器官浴同時以95%氣及5%二氣化硪混合 氣通入，使混合氣在浴中之含量為1克，並以合成之白 三烯D4之押鹽引起收縮，及等锻壓地記錄之。經2分鐘 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 200458 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 的初步孕育後，以IC so評估試驗化合物之收縮抑制能力 ,ICso乃可抑制50%收縮之濃度。 化合物I及其藥理許可鹽在活體内亦具有極佳的活性 。例如在天竺鼠之枝氣管縮小之標準試驗中，服用約 0.00001至約1%重量的試驗化合物之氣溶駿溶液，可呈 現顯著的LTD4抗性效果。在此試驗模式中，以1.4克/ 仟克的胺基甲酸酯注人體重400至7 00克的天竺鼠之腹膜 内麻醉之，並在頸靜脈内插入聚乙烯套管。在氣管插入 另一聚乙烯套管。利用插入食管的套管以”斯塔山姆” (statham)壓力換能儀記錄食管的壓力。將天竺鼠放入 接有”弗來斯MFle丨sch)管（Ho.000)及換能器（Validyne MP 45-1)之氣密壓克力玻璃箱中。此条統可测定流量。 經外科手術後，令一段時間流逝後，可使肺官能鼸定。 然後依下述步驟服用試驗化合物。使試驗天竺鼠曝露於 1% (重量/體積）試驗化合物氣溶膠溶液或蒸皤水（ 對照用} 1分鐘。使所有的試驗化合物均利用”慕納崗” (Monaghan)超音噴霧器（ 670型）噴成1至8微米，主 要為3撤米之撤滴.吸入服用。毎次均製備新鮮的水溶 液，利用線上藥劑級引入噴霧箱中。使所得之噴霧經容 量65毫升的玻璃箱以套管連接氣管供天竺鼠吸入。經處 理後，利用另一慕納崗超音波噴霧器（670型）及經由類 似的玻璁室吸用2分鐘的LTD4 (0.3微克/毫升）。吸 入LTD^後之第三分鐘測定柔量（Compliance)之下降， -5 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· 參 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200458 A6 B6 五、發明説明（4 ) 比較三隻天竺鼠之平均值和三隻對照天竺鼠平均值，依 下式計算柔量之抑制率： (100 -試驗柔量）· 100 %抑制率= 100 --- (1 0 0 -對照柔量） 若採用活性成分之不同濃度.則記錄諸濃度之抑制率 ，在横座標畫”濃度的對數”，在縱座標畜”抑制率”。然 後依線性回歸分析求出ICso。 化合物I及其藥理許可鹽之另一特色是藥效相當持久 〇 因此，化合物I及其藥理許可鹽可用來治療白三烯所 引起之所有病況，而減輕或治癒此等疾病。白三烯特別 能引起過敏及發炎。於是化合物I及其藥理許可鹽可用 來做為例如抗過敏剤之活性成分，以例如治療過敏狀況 及疾病，尤指氣喘，以及乾草熱及梗胆性肺病，包含ft 性纖維變性。因此，本發明亦有關化合物及其藥理許可 鹽製造對應藥物之應用，以及活性成分之市售配方。 在本發明之範圈内，較佳為式中R傜乙烯基，（Z)丙烯 -1-基或（E) -丙烯-1-基之化合物I及其鹽。 尤佳為式中R偽乙烯基或（Z) -丙烯-1-基之化合物I 及其鹽。 特佳為式中R偽乙烯之化合物I及其鹽。 最好是實施例中所提之化合物I及其鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 參 20045S a6 B6 五、發明説明（5 ) 本發明亦有關化合物I及其鹽之製法，例如包含： a)使化合物I或其鹽和化合物II反應， 經濟部中央標樂局員工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· • J^:: •線ί 200458 A6 B6 五、發明説明（6 ) 至約+150^,及必要時，在密閉容器中，於壓力下，及 出 ϋ 歹 會 中 例 施 實 0 行 a£ 進 I 下物 件合 條化 水造 無製 在來 或。用 \ 件之 及條述 圍的所 氛利中 氣有文 惰別本 在持 為 質 物 始 開 之 鹽 其 及 鹽 之 質 物 始 開 於 用 適 亦 〇 明 之説 備之 製鹽 法之 方 I 知物 已合 依化 可於 或對 ，面 知前 己 化 酯 或 化 醚 由 ΌΠ 是 如 例 X 基 離 分 核 疏 之 中 式 I 物 合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 羥低 化是 羥 化 如酯鹵 例。指 基基尤 羥£, 化烷基 _ 级羥 。 低之 基苯化 鉋之酯 及代所 ，取酸 酷被磺 磺或機 及代有 酵取或 磺被酸 亞未機 ,，無 被 指 尤 基 基基 魏氣 或烷 基级 烷代 級取 低被 是或 如代 例取 基被 魏未 化或 醚基 。硫 基芳 氣之 醛代 烷取 級被 低或 及代 基取 氣被 醯未 磺 ， ，基 素硫 0 , 磺醛 亞磺 。亞 基芳 硫之 酵代 烷取 级被 低或 是代 如取 例被 基未 魏， 化醯 酯磺 C 亞 基烷 硫級 烷低 级是 低如 之例 ，磺 0 苄 磺之 烷代 是取 如被 例或 醯代 磺取 0 被 醯未 磺或 亞醒 苄磺 之芳 代之 取代 被取 或被 代或 取代 被取 未被 或未 •裝· .JTr· ·: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 法 方 知 已 侬 可 應 反 。之 基 I 統物 烷合 級化 低和 二鹽 是其 如或 例 E 基物 統合 〇 化 醛 或 0 釋 。 稀行 或進 劑下 溶氣 ， 性惰烴 惰在芳 在或 , 不 \ 醚 或及琛 在劑是 ，齡如 熱在例 加不劑 或或釋 溫在稀 室，或 在中劑 ，物溶 卻合性 冷混惰 如其

级 低二- N N •線Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐） 200458 A6 B6 五、發明説明（7 ) 烷低级烷醅胺，磷酸低級烷醛胺，二低级烷亞硯，琛胺 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 二，„醇 化或琛鈉二，，- 下為化 之代纟如 2 ,甲 氫物化化-胺啉-5氬佳之 物有？例而 -s 喃， -化烷氣鉀乙嗎一 或較氯 合具 δ 可； 咲㉟啉 物胺級氫酸三基十 氪，為 化由 t 物得 氫 嗎 化烷低是磺，甲1 於環佳11¾如¢2化而 四甲基 氣级N-如，鈣N-o ，雜較 吲例for基解 如 甲 氫低或例鉀化 ，4 溫性， 基可_ 羧水 ，申N-c屬二代。酵氫啶[5室齡素 硝身 Μ 該行 烴，烷金，取胺丁 ，吡& 在於鹵5-本 1。進 二 並 b 化-啶甲 土鹽被琛三鉀 ，1 Π ，偽 之P$M 得 - _ 毗氯鹼酸未硪第化胺IP物中X 應吲 Μ 而酯 • I 雙 對 或 Ν， 或硪，及，胺甲丫 合烷中 對基^1應酸 代 ，δΙρ-臑，胺銨納}二"： 化甲式 由硝 U 反羧 和 lrls 取苯亞-金鹽烷化酵矽 N- 使氯和 如 5®!胺如 被甲基雙鹺酵級氣甲甲，5 ，二， 例 a^ja, 未二甲及是烷低氳，三-H1,中為下 可得之磺物 ) 基 指，二烷如級；，納{基及 a 佳在 鹽而 W 苯生 尤苯，己例低物環化雙己銨 法較存 其基 _ 應衍 -甲胺指劑，化雜胺，環甲 製，之。及胺^ 對酸 醇，醯尤_ 物胺性，鋰H-三 之烴啉應 I 成 Η 之羧 院苯三及的化矽龄納化，苄)ο佳化嗎反物原 Η 代之 级-酸醇適胺烷，化胺胺化BU較鹵基 1合還4取應 低烷磷乙合，級胺氫丙己氣(D在在甲物化基RO基對 .噁基， 物低烷，異環氫烯 ，Η-合 硝替RO由 …：.........；..................................装..............................訂........................綠； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f 4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 200458 A6 B6 五、發明説明（8 ) (R0)-苯磺醯胺刖例如在R基的雙鍵處具有氫原子及疏核 分離基X ,如前述者，較佳為鹵素（如氣 > 之先驅物移 除H-X而得。在實施例中有詳細記載開始化合物E及其 先驅物。 化合物I為己知，或可依已知化合物之類似方法製備 之。 餺法h): 合適的基卩1例如是同基R,但在R之雙鍵處具有氫原 子及疏核分離基。 基1?1之疏核分離基X例如是自由，醚化或酯化羥基 或魏基，亞磺醯，磺醯及艇基。醚化羥基例如是低级烷 氣基或未被取代或被取代之苯低级烷氣基。酯化羥基尤 指被無機酸或有機磺酸所酯化之羥基，尤指鹵素，磺酵 氣基及低级烷醯氣基。醚化魏基例如是低級烷硫基，未 被取代或被取代之芳硫基，或未被取代或被取代之芳低 級烷硫基。酯化魏基例如是低级烷酷硫基。亞磺醛例如 是低級烷亞磺醯，未被取代或被取代之芳亞磺醛或未被 取代或被取代之苄亞磺酵。磺醛例如是低级烷磺醛，未 被取代或被取代之芳磺醛，未被取代或被取代之苄磺醛 。筘基例如是二低级烷銳基。 化合物IV或其鹽式中Ri轉變成R之反應可依常法，例 如冷卻.在室溫或加熱，在或不在惰性溶劑或稀釋劑或 其混合物中，在或不在鹸劑之存在下，及/或在惰氣下 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· A6 B6 200458 五、發明説明（9 ) 進行。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 惰性溶劑或稀釋劑例如是環醚，芳烴，N. N-二低級 烷低醯胺，磷酸低級烷醯胺，二低级烷基亞魄，環胺， 未被取代或齒化烴，及尤指低级烷醇，如四氫呋喃，二 噁烷，苯，甲苯，二甲苯，N. H -二甲基甲酵胺，六甲 基磷酸三醯胺，二甲基亞賊，毗啶，N -甲基嗎啉，己烷 ，二-及三-氛甲烷及尤指甲醇，乙酵及第三丁醇。 合適的齡劑例如是齡金屬或齡土金屬氫氣化物，胺化 物，低級烷酵翹，硪酸鹽，二低级烷胺化物或低级烷矽 胺化物；低级烷胺，未被取代或H -低級烷化琛烷胺，齡 性雜環，氫氣化銨，及硪環胺。具體例子例如氫氣化鈉 ,氫化納，胺化納，甲酵鈉，第三丁酵鉀，磺酸鉀，二 異丙胺化鋰，雙（三甲矽）胺化鉀，氫化鈣，三乙胺， 琛己胺，Ν -琛己基-Ν, Η -二甲胺，ill啶.Ν -甲基嗎啉， 氫氣化苄三甲銨及1, 5 -二吖雙環並〔5.4.0〕十——5- • J^· : · 烯（DB ΙΠ。 在較佳之製法b)中，使化合物IV在約〇"〇至約100C , 於低级烷醇，較佳為第三丁醇中，和齡金靨低级烷醇盥 ，較佳為第三丁酵鉀反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •線. 化合物IV及其鹽，可例如由化合物B和對應具代替R 之R 1化合物]I之5 -胺吲呤化合物反應而得。5 -胺吲呤 可例如由對應之5 -硝基吲化物之硝基還原成胺基而得 。此等5 -硝基吲呤可例如由具代替RiO -苯磺醛胺羰基 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 200458 五、發明説明（1 〇 ) 之羧基之對應化合物和2 -位置被Ri 0取代之對應苯磺醒 胺反應而得。羧基化合物本身可例如由對應之羧酸衍生 物，如羧酸酯進行水解而得，而2-(RiO卜苯磺醯胺為 已知，或可依類似已知化合物之製法製備之。開始化合 物IV及其先驅物之詳細製法記載於實施例中。 化合物I之鹽可依己知方法製備之。例如化合物I之 加酸鹽可例如以合適的酸或合適的離子交換劑處理而得 。化合物I之加鹺鹽可用合適的鹼或合適的離子交換劑 處理而得。化合物I之鹽可依常法轉變成自由化合物I :例如加酸馥可用合適的_劑或合適的離子交換劑處理 ,而加齡鹽可用合適的酸或合適的離子交換劑處理。 化合物I之鹽可依已知方法轉換成化合物I之不同鹽 :例如加酸鹽可轉變成不同的加酸鹽，例如以酸之合適 金屬鹽，如鈉，雜或銀鹽，如醋酸銀，在所形成的無機 鹽如氛化銀不會溶解的合適溶劑中處理無機酸鹽，於是 可自反應中去除該不溶锂即可轉變成不同的加酸鹽。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 裝· 絰濟部中央標準局員工消費合作杜印製 之本蓋 水成 質在涵 其形 性故別 呈所 成 ，分 可劑 形切可 亦溶 11密下 ，之 具偽合 鹽用 之關場 之所 得。式適 物晶 所式形合 合結 ,形鹽在 化之 定之和鹽 性物 而鹽式其。成合 件或形或 I形化 條式由I 物鹽態 應形自物合具固 反由之合化含於 及自 I 化 由包用 驟呈物由自，和 步可合自或 I 或 於 I 化到鹽物 \ 賴物於提的合及 端合由中應化物 化 文對 合 •綠· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) ο 00458 Α6 Β6 五、發明説明（H) 之溶劑化物之形式 經濟部中央標f-局員工消費合作杜印製 其為亦依之如晶異 始形 有質自I 呈在 組指 及物 ；CI 例結的 開之 別物之式 為是 劑尤 物産物式物，分大 為鹽 待始鹽如 佳其。藥， 合如構形合分部更 體其 之開其 R 較尤法之物 化例異之化成用性 間或 述之或中 ，病療鹽動 的 C 式物之的利活 中物 所式 I 式 鹽疾之可乳 得式反合式別式出 之生。中形物< 可及應許哺 所形 \ 混形各方離 段衍者始鹽合體 許狀對理含 ，之順物鹽成知分 階呈成開或化間 理症及 _ 包 定物純構或離已為 一質形得式備中 蕖敏以其物 而合如異式分依佳 任物場獲形製及 其過，或成 驟混，映形法，較 之始現能由來質 或療用1組 步其物對由方異。 程開方供自用物 I 治應分劑 及或構非自的差之 製或下提之鼷始 物，之成藥 質物異如得知之行 以，件乃鹽有開 合式法性等 物構映，所已性進 接驟條程其亦穎。化形療活此 始異對物法依化析 直步匾製或明新法以之之含 C 開能非合方可物層 關餘反明I發 Μ製關物類關法 之可如混他物的或 有其在發物本 I 其有成人有製 選種，物其合分 \ 亦行指本合。鹽及亦組或亦其 所一物構或混成及 明進尤之化體或丨明可物明及 賴呈構異程物諸餾。發而或佳之間式述發許動發 ， 端可異呈製構於蒸物本質，較值中形所本理療本物 鹽純可本異基，構 物式 僂或由中 藥治 成 ::.........:................)...............¾..............·................ίτ.........................嗲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標唯局S工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（12 ) 人類所用之腸内劑，如口服劑及直腸劑；腸外劑；局部 用劑及特別是吸入劑。此等藥劑組成物包含藥理活性成 分本身，或配用常用之藥劑賦形體。藥物製劑中含例如 約0.001%至100%,較佳為約0.1%至約50%重量的活 性成分。 腸内及腸外劑例如呈單位劑型，如糖衣九，錠Μ ,膠 囊或栓劑及安餌之形成。其可依已知方法，如常用混合 ,粒化，加糖，溶解或凍乾等製程製備之。例如口服劑 可由活性成分混合固態攜體，必要時使所得混合物粒化 ,必要時添加合適的輔劑，將混合物或顆粒加工成錠Η 或糖衣丸之核心。 合適的攜體尤指《充料，如糖類，例如乳糖，蔗糖. 甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素製劑及/或磷酸鈣，如搭 酸三鈣或磷酸氫鈣，及粘合劑，如漿糊，例如玉米，小 麥，稻米或馬鈴蓽粉所製者，明膠，黃蓍膠，甲基纖維 素及/或聚乙烯吡咯烷酮，及必要時，崩解薄（，如前述 之澱粉，及羧甲基澱粉，交連之聚乙烯吡咯烷_，瓊脂 或藻朊酸或基鹽.如藻朊酸納。輔劑尤指流動調節劑及 潤滑劑，如矽酸，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或 鈣，及/或聚乙二酵。糖衣丸之核心可塗以耐贾液之合 適塗層物質，尤指濃糖溶液，其中任意含阿拉伯樹膠， 滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二酵及/或二氧化鈦，或 在合適有機溶劑或溶劑混合物中之真漆溶液，或為製得 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200458 A6 B6 五、發明説明（13 ) 耐胃液之塗層.則添加合適纖維素製劑，如乙醯纖雒素 酞酸酯，或羥丙基甲基纖_素酞酸酯。可在錠片或糖衣 九之塗層中加入著色物質或顔料，以便例如鑑別用途或 表示活性成分之不同劑量。 其他的口服劑有明醪所製之乾式充嫫膠囊，及明膠和 助塑劑，如甘油或山梨糖酵所製之密封軟_囊。乾式充 填之膠囊中含有粒狀活性成分，例如配用缜充料，如乳 糖，粘合劑，如澱粉及/或滑劑，如滑石或硬脂酸鎂， 及必要時，安定劑。在軟_囊中活性成分較佳為溶解或 懸浮於合適之液體，如脂油，石蟠油或液態聚乙二醇中 ，亦可添加安定劑。 合適的直腸劑例如活性成分，和栓劑基體所組成之栓 劑。 合適的栓劑基體例如是天然或合成甘油三酸酯.石播 烴，聚乙二醇或高級醇。亦可採用直腸用明®膠囊，其 中含有活性成分及基體。合適的基體物質例如是液態甘 油三酸酯，聚乙二醇或石蟠烴。 腸外劑尤指水溶形式，如水溶鹽形式之活性成分之水 溶液，及活性成分之懸浮液，如對應之油性注射懸浮液 ，其中採用合適的親脂溶劑或攜體.如脂油，例如芝麻 油，或合成之脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯；或 水性注射懸浮液，其中含增加粘度的物質，如羧甲基纖 維素鈉，山梨糖酵及/或®聚糖，及必要時，安定劑。 - 1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線， A6 B6

20045B 五、發明説明（14 ) 局部用劑例如塗敷皮虜之洗劑，乳霜或軟音（亦即液 態或半固態油在水或水在油中之乳化液），無水脂音， 糊劑（亦即含有吸收分泌液之粉末成分之乳霜或軟音） ，凝膠劑（水性.低水含量或無水的，含可膨脹之成顧 物質）.泡沫劑（裝在加壓容器中，氣溶醪形式之液態 油在水中乳化液），酊劑（以水-乙醇為基體），此等 組成物中亦可含其他常用之藥劑攜體，如防腐劑。適合 治療眼睛之局部用藥例如是滴眼劑（其中含有活性成分 之無_水溶液或油溶液）及眼藥蕾（亦較佳為呈無菌狀 態）。適合治療銲子的藥劑例如是類似下述治療呼吸道 之噴霧劑，經II孔迅速吸入之粗粉劑，及尤指活性成分 之水溶液或油溶液所組成之滴赛劑。口腔劑例如是糖鍵 及芳香薰劑，其中包含活性成分含於惰性質體，如糖及 阿拉伯樹驂或黃著並添加芳香劑。局部用劑可依已 知方法由活性成分和藥劑賦形體混合，例如使活性成分 溶解或懸浮於基體物質，或必要時一部分之基體物質中 。為製備乳化液，使活性成分溶解於液相，原則上是在 活性成分乳化之前，先行溶解；為製備懸浮液，則使活 性成分懸浮於乳化液中，亦即在乳化後，使活性成分和 一部分的基體混合，然後加入其餘的配方。 吸入劑乃活性成分呈徹粒形式之組成物，其中活性成 分之顆粒尺寸小於2 0徹米，尤指小於1 0撤米，較佳為小 於5撤米，例如呈榭粒化粉末之形式，並調製成噴霧劑 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .線· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 200458 A6 B6 五、發明説明（15) 。撤粒化粉末含活性成分本身，或混有惰性攜體，如乳 糖，較佳為配用一種下述之推進劑。噴霧劑乃活性成分 在合適的藥理許可液相，如乙酵或水或其混合物中之溶 液或乳化液，必要時，可添加藥劑赋形體，如非離子或 陰離子界面活性成分，乳化劑及安定劑，及/或其他活 性成分，其中尚含推進劑，如惰氣，例如丁烷，其在壓 力下是液體，或尤指易揮發之液體，較佳為在常壓及室 溫以下（如約-30 至約+10 t〕）會沸騰之液體，如至少 部分氟化之多鹵化低級烷，或此等液體之混合物。為製 備吸入劑，則在合適的容器，如裝有噴霧裝置如閥之噴 霧罐或加壓瓶中加入藥劑組成物及推進劑此閥較佳為 計量閥，一按後就會釋出預定量的容器内含物，其中包 含預定量的活性成分。在製備噴劑時，亦可使適當量 的_劑組成物和推進劑分別地引入容器中，在該階段方 互相混合。 活性成分之劑量端賴於各種因素，如活性成分之藥效 及持久性，欲治療之疾病之駸重程度及其激候，服用的 方式，溫血動物的種類及/或性別，年齡，體重及各別 之狀況。體重約75公斤之溫血動物通常毎日之劑量為約 10毫克至約1500豪克，尤指約25至約250毫克，其可任 意分數等份服用。 Η以非限制本發明範圍之實施例説明本發明。溫度單 位為攝氏t ” D M S 0 ”代表二甲基亞硯。 -1 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· • Λ37·:: .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210 X 297公«：) 200458 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 五、發明說明（16) 例1 : 在3.99克2 -乙烯苯磺酸[4- (5 -胺-1-甲基B引呤- 3-基甲基）-3 -甲氧苯醯〕醯胺/30毫升二氨甲烷及2. 3克 H -甲基噍啉溶液中，加入1.15克氨甲酸琛戊酯/20毫升 二氛甲烷溶液。引入氮氣，在室溫攪拌混合物2小時， 然後倒入40克冰及20毫升1H氫氩酸混合物中。分離有機 相，依序以20毫升飽和氯化納溶液洗，在40C11陶爾蒸 發濃縮。使殘餘物在300克矽膠（莫克公司， L i c h r ο p r e p ® S i 6 0 / 2 5 - 4 0撤米）中壓層析。捨棄二氣 甲烷之洗提份1-4 。收集二氮甲烷洗提份5-〗2,在40Ό 11陶爾蒸發濃縮。在約10毫升二氣甲烷中溶解殘餘物， 在溶液中加入石油醚，直到溶液開始變混濁。過濾結晶 ，然後以二氱甲烷/石油醚（1: 1)洗，在60Ό0.01陶爾 乾燥。得2 -乙烯氣苯磺酸K-〔4- (5 -琛戊氣羰胺-1-甲 基吲呤-3-基甲基）-3 -甲氧苯醯〕醒胺（亦即式中R你 乙烯基之化合物I ),熔點16 1-165C。 開始物質之製法例如如下： a)在240毫升四氫呋喃及180毫升甲酵中溶解10.0克3 -甲 氣-4- (1-甲基-5-硝基H引昤-3-基甲基）苯酸甲酯。在 所得溶液中加入4. 2克氫氣化鋰（單水合物）/ 70毫水 溶液。在室溫攪拌混合物15小時，在50C11陶爾濃縮至 約50毫升。以50毫升水稀釋殘餘物，以1Ν氫氨酸進行酸 化。過濾分離黃色結晶，以20毫升水洗，在4010.01陶 -1 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •Λ^:: •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)平4規格（210 X 297公釐） A6 B6 2004^3 五、發明説明（17) 爾乾燥2 0小時。得3 -甲氣-4 - ( 1 -甲基-5 -硝蚓呤-3 -基 甲基）苯酸，熔點2 6 3 - 2 6 5¾。 b) 在室溫及氬氣下攪拌加入4.0克3-甲氣-4- ( 1-甲基-5 -硝基吲呜-3 -基甲基）苯酸/ 200毫升四氫呋喃溶液於 2. 72克N- (3 -二甲胺丙基）-Ν’ -乙基硪化二亞胺氫氯酸 鹽.2. 72克2 -乙烯氣苯磺醯胺及1.72克4 -甲胺毗啶/ 120毫升二氛甲烷混合物中。在42它攪拌混合物5小時， 然後在室溫1 5小時。過濾析出之結晶，溶於3 0 0毫升三 氣甲烷/甲酵（9:1)中，使溶液在600克矽膠層析。收集 三氣甲烷/甲酵（9: 1)洗提份1-5,在40Τ： 11陶爾蒸發 濃縮。使殘餘物和二乙醚一起攪拌，結晶析出2 -乙烯氣 苯磺酸Ν -〔 4 - ( 1 -甲基-5 -硝基吲- 3 -基甲基）-3 -甲 氣苯醯〕酷胺（黃色結晶，熔點165-1701C)。 c) 在2.0克2 -乙烯氣苯磺酸Ν- [4_ (1-甲基-5-硝基吲Ρ朵 -3 -基甲基）-3 -甲氣苯醯〕醒胺/ 40毫升二甲基亞611溶 液中加入1.0克”林逹勒"（Lindlar)觸媒（雜有鉛之5S；把 /硪酸鈣）及10毫克1, 8 -二羥-3, 6 -二瞜辛烷，在20- 221及常壓下氫化混合物20小時。為移除觸媒，使混合 物經矽藻土助濾劑（H y f 1 〇 S u p e r C e 1 )過濾。在3 0 "C 0.01陶爾蒸發濃縮濾液。在300克矽瞜層析殘餘物。各 以100毫升醑酸乙酯洗提，捨棄洗提份1-3。收集各以 100毫升醋酸乙酯/甲醇9: 1之洗提份4-15,在401C11 陶爾蒸發濃縮。以二乙醚攪拌殘餘物，結晶析出2 -乙烯 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2 ] Ο X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· • Λ^:: 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 200458 A6 B6 五、發明說明（18) 氧苯磺酸H-〔4- (5 -胺-1-甲基吲呤-3 -基甲基）-3 -甲 氧苯醯）醯胺，為粉紅色結晶， m.P. ：145-150〇 , 1 H-NMR (DMS〇-d 6 . 4 0 0 MHz)： 7.87 (d.d. 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (d, d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.09 (ni. 2H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (d,d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.57 (d, d, 1H) , 4.67 (d, d, 1H) , 4.42 ( d , d , 1H) , 3.84 (s, 5H) , 3.61 ( s , 3 H )]. d)在室溫，於11.8克2- (2 -氱乙氣）苯磺酿胺/150毫 升第三丁醇懸浮液中，樓拌分批加入23. 14克第三丁酵 鉀。在80T：攪拌混合物4小時，冷卻，在4〇υΐ1陶爾蒸 發濃縮。在約100毫升冰水中溶解殘餘物，以濃氫氩酸 調整溶液至pH 7,過濾白色結晶.在70tMl陶爾乾燥15 小時。得2 -乙烯氣苯磺酵胺，熔點140-142C。 例2 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫，於1.0克2- (2 -氛乙氣）苯磺酸N- [4-(5-環戊氣羰胺-1-甲基吲P朵-3-基甲基）-3 -甲氣苯醛〕醯 胺/ 4.7毫升第三丁醇懸浮液中，攪拌加入0.72克第三 丁醇鉀。在80"C攪拌混合物小時，倒入30毫升冰水及3 毫升2Ν氫氛酸混合物中。以2X50毫升醋酸乙酯萃取懸 1浮液。收集有機相.依序以20毫升飽和硪酸氫鈉溶液及 2X20毫升鹽水洗，以硫酸鎂乾燥，在4010 11陶爾蒸發 濃縮。在80克矽膠（莫克公司Lichroprep® Si 60/25- -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） 200458 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明說明（19) 40徹米）中壓層析殘餘物。捨棄二氨甲烷洗提份1-5 。 收集二氣甲烷洗提份6-12,在4〇υΐ1陶爾蒸發濃縮。使 殘餘物由二氣甲烷/石油醚中結晶。得2 -乙烯氣苯磺酸 Ν- [ 4- (5 -環戊氣羰胺-1-甲基吲- 3-基甲基）-3 -甲 氯苯醛〕醛胺，熔點161-165 開始物質之製法例如如下： a) 仿例lb),可得2- (2 -氱乙氣）苯磺酸M-〔 4-(1-甲 基-5-硝基吲II朵-3-基甲基）-3 -甲氧苯酷〕醛胺，為黃 色粉末，以二乙醚碾製後，熔點m.P. :150-160¾. 1 Η-N HR (DMS〇-d 6 . 3 6 0 MHz) ：8. 48 (d, 1H) , 8.00 (d,d, 1H), 7.90 (d.d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (d,d, 1H), 7.43 (t,d, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.06 (t,d, 1H) , 4.29 (t , 2H ) , 4.08 (s, 2H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.80 ( m , 5H )]. b) 在1.05克2- (2-氣乙氣 > 苯磺酸N-〔 4- (1-甲基- 5-硝基吲呤-3 -基甲基）-3 -甲氣苯酵]醯胺/ 45毫升四氫 呋喃溶液中加入0.3克5%铑/炭觸媒，在20-22它及常 壓下氫化混合物2 0小時，經1 0小時氫化後，又加入0 . 1 克铑/炭觸媒。為移除觸媒，使混合物經矽藻土助濾劑(Hyf丨〇 Super Cel)過濾。在40¾及11陶爾蒸發濃縮濾 液至乾固。使殘餘物經35克矽駿急驟層析。捨棄以50毫 升醋酸乙酯洗提份1-9 。收集各以50毫升醋酸乙酯之洗提份10-13,在4 11陶爾蒸發濃縮。使殘餘物由醋酸 - 2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· • J31·: ·: .綠· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇〇^58 A6 B6 五、發明説明（20 ) 乙 m / 二 乙醴中 結 晶 〇 得 2 - ( 2 - 氛 乙氧 苯 磺酸Ν -〔4- ( 5 - 胺 -1 -甲基P引i朵- 3 - 基 甲 基 ) -3 -甲氣 苯醯〕醇 胺， 1 Η - N HR (DMS0- d e > * 400 MHz )： 7 . 8 5 ( d ,d , 1 Η ), 7.53 (d > 1 Η ). 7.46 (t • 1 Η ), 7 ,38 (d ，d , 1 Η ), 7.10 (Κ , 3 Η ), 6 .98 ( d , 1 Η ), 6 .83 (S » 1 Η ),6 • 60 (d , 1 Η ), 6 . 54 ( d , d , 1 H ), 4 .2 6 (t » 2H ), 3.86 (s ,3Η ) > 3 . 85 ( s , 2H ), 3 . 8 2 ( t， 2H ) * 3 . 60 ( S ,3 Η)]. c ) 仿 例 1 ,可得 2 - ( 2 - 氣 乙 氣 ) 苯 磺酸 N -C 4- ( 5 -環戊 氣 羰 胺 -1 -甲基P5I丨朵- 3 - 基 甲 基 ) -3 -甲氣 苯醒〕醛 胺， 由 —. 氣 甲 烷/石 油 醚 中 得 粉 紅 色 結 晶* m • P · 168-1 71 , 1 Η - H MR (C D C 1 B , 400 MHz ): 9 . 04 (s r 1 Η ) ,8.2 1 (d , d， 1 Η ) * 7.60 ( m , 1 Η ) 9 7 . 5 2 ( m 9 1 Η ) > 7 . 35 (d » 1 Η ). 7 .27 ( d , d 9 1 Η ), 7 .20 (組 • 3H ), 7.1 2 ( d , 1 Η ), 6 . 95 ( d . 1 H ), 6 . 77 ( S , 1 Η ) » 6 . 52 ( s ,1 Η ) , 5 .20 (IB » 1 Η ), 4.31 (t > 2Η ), 4 .05 (S ,2 Η ) ,3 .87 (s , 3H ), 3 .8 5 (t » 2H ), 3 .72 (S 3H )]. 例 _2_ 在 2 . 98 克（z)- 2 - 丙 烯 -1 -基氣苯磺酸N - C 4 -(5- 胺-.1 - 甲 基 吲 m - 3 -基甲基） - 3 - 甲 氣 苯 酷 〕酷 胺/ 80毫升二氣 甲 院 及 1 . 79 克 Η- 甲 基 嗎 啉 溶 液 中 » 加入 0 .9克氣甲 酸琛 戊 酯 / 15 毫升二 氮 甲 院 〇 在 Jbset 氣 下 攪拌 混合 物2小時， 然 後 倒 入 30克冰 及 30 毫 升 1 N 氫 氮 酸 之混 合物 中。分離有 機相，依序以20毫升飽和氯化納溶液及20毫升水洗，以 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .JTT:: •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公釐） 200458 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜卬製 五、發明説明（21) 硫酸鎂乾燥，在40t：ll陶爾蒸發濃縮。使殘餘物在250 克矽膠（莫克公司，Lichroprep®砂60/25-40徹米）層 析。捨棄二氣甲烷洗提份1-3。收集二氮甲烷洗提份4-6 ，在40 t： 11陶爾蒸發濃縮。以二乙醚/石油醚攪拌殘餘 物，過濾白色結晶。得（Z)-2 -丙烯基氣苯磺酸N-[4 -(5 -瓌戊氣羰胺-1-甲基吲呤-3-基甲基）-3 -甲氣苯醒 > 醛胺，b.p. 181-183^, [^-NMR (CDC13,400 MHz): 8.19 (d, d, 1H), 7.55 (t, d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28-7.08 (m, 5H), 7.04 (d, d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.30 [d, q, 1H; 3J(〇ch=CH)= 6 Hz], 5.20 (m, 1H), 5.07 [m, 1H; 3J(OCH=CH) = 6 Hz], 4.05 (s, 2H>，3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.0-1.55 (m, 8H), 1.58 (d, d, 3H)]. 同法可製得下列化合物： (E)-2 -丙烯基氣苯磺酸N- [4- (5 -琛戊氣羰胺-1-甲 基吲U朵-3-基甲基）-3 -甲氣苯醯〕醯胺，由二氣甲烷/ 石油醚中再結晶，m.p. 202-205Ό, 1 H-NMR (CDCla , 400 HHz)：8.96(s, 1H), 8.20(d,d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.34 [d, q, 1H; 3J(OCh=ch) = 12 Hz], 5.45 [d, q, 1H; 3J(OCh=ch) = ^ Hz], 5.21 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.95-1.58 (m, 8H), 1.60 (d, d, 3H)]. 開始物質之製法例如如下： a)在室溫及氬氣的引入下，於1.18克N- (3 -二甲胺丙基 )-N ’ -乙基磺化二亞胺簠氣酸鹽，1 . 2 6克< Z ) - 2 -丙烯-1 -基氧苯磺醋胺及0.74克4 -二甲胺毗啶/ 60毫升二氣甲 -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) -«.· •訂…： •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（22) 烷溶液中，攪拌加入2.0克3 -甲氧-4- (1-甲基-5-硝基 - 3-基甲基）苯酸/100毫升四氫呋喃之熱溶液。在 室溫攪拌黃色溶液1 2小時，只經5分綾就開始結晶。過 濾黃色結晶，以10毫升二氯甲烷洗，得（Z)-2 -丙烯-1-基氣苯磺酸N- [4- (1-甲基-5-硝基B引丨朵-3-基甲基）-3 -甲氣苯醯〕酷胺，熔點180-185t：。 同法可製得下列化合物： (E)-2 -丙烯-1-氣苯磺酸[4- (1-甲基-5 -硝基吲昤-3 -基甲基）-3 -甲氣苯醒〕酵肢，由四氬呋喃/二氱甲烷 中結晶，熔點210-215f。 b)在1.0克（Z)-2-丙烯-1-基氣苯磺酸N- [4- (1-甲基-5 -硝基吲呜-3-基甲基> -3 -甲氣苯酵]酵胺/ 50*升二 甲基亞砚溶液中加入1.0克林逹勒觸媒及5毫克1, 8 -二 羥-3, 6 -二瞎辛烷，然後在常壓及20-22 t；氫化，直到 反應停止（經7小時）。為移除觸媒，經矽藻土過濾混 合物。在30*^0.01陶爾蒸發濃縮濾液。使殘餘物經80克 矽醪層析。捨棄各以60毫升醋酸乙酯之洗提份1-5 ,收 經濟部中央標哗局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .訂. .線. 集相同溶劑之洗提份6-13,在40TM1陶爾濃縮。以二乙 醚携拌殘餘物，結晶析出U)-2-丙烯-1-基氣苯磺酸N-[4- (5 -胺-1-甲基吲B朵-3-基甲基）-3 -甲氣苯醯〕酷 胺，為黃色結晶，b. p . 1 3 5 - 1 40 C , ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.88 (d, d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (t, d, 本紙張尺度適用中H國家標準（CNS) f 4規格(2丨0父297公楚)

沙0458 Λ6 B6 五、發明説明（23) 1H), 7.37 (d, d, 1H), 7.10 (t, d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (d, d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (d, d，1H), 6.47 [m, 1H; 3J(〇ch=ch> = 6 Hz], 4,88 [m, 1H; 3J(〇ch=ch) = 6 Hz], 3.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.56 (d, d, 3H)]. 同法可得下列産物：

(E〉- 2-丙烯-1-基氣笨磺酸Η- [4- (5 -胺-1-甲基》31»朵-3 -基甲基）-3 -甲氣苯酵）醛胺，以二乙醚碾製後， β.ρ. 140-145¾ , iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6,60°): 7.90 (d, d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, d, 1H), 7.16 (t, d, 1H), 7.12 (d, d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (d, d, 1H), 6.54 [q, d, 1H; 3J(OCh=ch) = 12 Hz], 5.27 [q, d, 1H; 3J(〇ch=ch) = ^ Hz], 3.87 (s, 5H), 3.61 (s, 3H), 1.52 (d, d, 3H)]. c) 在21.3克2 -丙烯氣苯磺酵胺/100毫升二甲基亞碓溶 液中，攪拌加入14.6克第三丁醇鉀，歷5分鐘，冷卻. 保持溫度在30"〇以下。在室溫攪拌混合物15小時。在 300毫升水中倒入所得懸浮液，以2N氫氦酸調整pH為7 。在10-15 t：攪拌懸浮液15分鐘•然後過濾。以50毫升 水洗白色結晶濾胼，在40Ό0.1陶爾乾燥15小時。得（Z> -2 -丙烯-1 -基氣苯磺醯胺.熔點1 〇 6 - ] 0 7 υ。 [^-NMR (CDC13,400 MHz): 3J〇lefm = 5.9 Hz]. 經濟部中央標卒局員工消費合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) d) 在2.5克2- (2 -氨丙氣）苯磺酵胺/ 27毫升第三丁醇 溶液中.摄拌加入4.2克第三丁醇胛。在80°之内溫攛 拌混合物，在白色懸浮液中加入25毫升冰水及5毫升濃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐) A6 B6 2〇〇 心8 五、發明説明（24) 氫氛酸混合物。以3X70毫升醋酸乙酯萃取混合物，收 集有機相，依序以40毫升2N磺酸Μ納溶液及3X40毫升 飽和氬化鈉溶液洗.以硫酸鎂乾燥，在4 ΟΙ 1 1陶爾濃縮 至乾固。使殘餘物和50毫升二乙醚一起攪拌，過濾結晶 .得（Ε)-2 -丙烯-1-基氣苯磺醯胺，熔點145-146¾。 pH-NMR (400 MHz, CDCl3): 3Jolefm = 12.4 Hz]· c)在10. 38克2 -羥苯磺醛胺，16.6克硪酸鉀及1.0克碘化 鉀/ 45毫升無水N, N-二甲基甲醯胺混合物中，冷卻， 攪拌加人8.64毫升（70%)溴丙_/10毫升無水11二 甲基甲酷胺溶液。在室溫攪拌懸浮液1小時後，倒入100 毫升冰水及15毫升濃氫氛酸混合物中。以4X50毫升醋 酸乙酯萃取混合物。收集有機萃取液，以4X25毫升飽 和氣化納溶液洗，以硫酸鎂乾燥，在4 0 f 1 1陶爾濃縮， 結晶析2 - ( 2 -氣化丙氣）苯磺醯胺，熔點1 5 8 - 1 5 9 t。 f)在11.5克2- (2 -氣代丙氣）苯磺醛胺/ 50毫升乙酵及 6毫升水之懸浮液中，冷卻，攪拌，分批加入1.0克硼 氫化納。在室溫攪拌懸浮液4小時，加入5毫升丙酮， 在50*011陶爾濃縮混合物至乾固。在殘餘物中加入150 毫升醋酸乙酯及50毫升水。加入2N氫氣酸，調混合物之 pH為2-3。分離有機相，依序以2X50毫升水，2X50毫 升飽和氣化納溶液洗，在11陶爾濃縮至乾固。使殘餘物 由丙酮/二乙醚中結晶析出2- (2-羥丙氣）苯磺醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 .線· A6 B6 0004¾8 五、發明説明（25) 熔點 1 1 0 - 1 1 1 υ。 d在11. 6克2- (2 -羥丙氣）苯磺醛胺/ 300毫升三氣甲 烷懸浮液中，攪拌加入9.0毫升1-氛-1-(Ν, Ν -二甲胺 > -2 -甲基丙烯。在25 t攪拌混合物30分鐘，以200毫升 三氱甲烷稀釋，倒入1000毫升冰水中。分離有機相，以 2X100毫升水洗，以硫酸鈉乾燥.在40 C 11陶爾濃縮。 使殘餘物在600克矽腐以甲苯/醋酸乙酯4: 1急驟靥析 。在50Ό11陶爾濃縮洗提液。以二乙醚碾製殘餘物，過 濾結晶，得2- (2 -氣丙氣）苯磺酵胺，熔點113-114 Ό 〇 例A-Η :藥劑組成物 在下面組成物中，”活性成分”俗指自由或蕖理許可鹽 形式之化合物I ,尤指例1至3所製之化合物I ,如2 -乙烯氣苯磺酸N- [4- (5 -琛戊氣羰胺-1-甲基吲- 3-基 甲基）-3-甲氣苯醯]醛胺。 例A :含0.1 %重量活性成分，推進剤，而形成固態氣 溶膠之吸入懸浮液。 組成： ％重量 徹粒化活性成分 0.1 山梨糖醇酐、三油酸酯 0.5 推進劑A (三氨三氟乙烷） 4.4 推進劑B (二氯二氟甲烷及1, 2 -二氯 80.0 四氟乙烷） -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 .綵· 200458 A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作杜印製 五、發明説明（26) 在 無 濕 氣 之 條 件 下 • 利 用 常 用 的 均 化 器 » 加 入 山 梨 据 醇 酐 三 油 酸 酯 使 活 性 成 分 懸 浮 在 三 氱 三 氟 乙 烷 中 9 將 所 得 懸 浮 液 加 入 裝 有 計 量 閥 之 噴 霧 劑 容 器 〇 密 封 容 器 • 在 壓 力 下 • 裝 入 推 進 劑 B 〇 例 B * 含 約 2 % 納 或 鉀 鹽 形 式 之 活 性 成 分 之 水 溶 液 之 吸 入 劑 組 成 活 性 成 分 ( 鉀 或 納 鹽 ) 2 0 '0 0 毫 克 乙 二 胺 四 醋 酸 之 二 納 鹽 1 0 毫 克 氯 化 苄 院 鞍 1 0 毫 克 剛 蒸 餾 之 水 加 至 1 00 Tear, 笔 升 推 進 劑 適 量 在 約 60 毫 升 剛 蒸 餾 的 水 中 溶 解 活 性 成 分 加 入 安 定 劑 ( 乙 二 胺 四 醋 酸 之 二 納 鹽 ) 及 防 腐 劑 ( 氣 化 苄 烷 銨 ) 〇 待 所 有 成 分 均 «Τ* 兀 金 溶 解 後 » 再 加 入 水 1 使 所 得 溶 液 體 積 為 1 00 毫 升 » 引 入 小 型 加 壓 瓶 〇 以 氣 密 之 方 式 密 封 小 瓶 〇 必 要 時 > 引 入 高 壓 氣 體 或 液 醴 形 式 之 推 進 劑 〇 例 C ; 含 0 . 05% 重 量 活 性 成 分 之 軟 膏 組 成 % 重 量 活 性 成 分 0 .05 凡 士 林 ( 石 油 凍 ) 45 .00 石 蠟 油 19 .60 十 烷 醇 5 .00 蜂 蠟 5 .00 -28- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .訂. •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S)甲4規格（210 X 2 97公釐） 〇〇〇4^ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

L 27 五、發明説明（） 山梨糖酵酐· 1.5油酸酯 對-羥苯酸酯 脱礦質水 使脂肪物質和乳化劑熔融混合。令防腐 將所得溶液於高溫的脂肪熔融體中乳化。 化液中，加入活性成分在部分脂肪熔融體中之懸 例D :含0.3%重量活性成分之滴眼劑 組成（]0,000克10毫升藥瓶） 活性成分 磷酸二納 檸檬酸 氯化納 焦亞硫酸納 氛化苄烷銨 脱礦質水 在氮氣下，於80升脱礦質水中攪拌加入 述之所有添加劑。待所有成分均完全溶解 礦質水，使溶液的體積為100升，在120它 20分鐘，然後在無睹狀態下，經薄膜濾器 米）過濾。在無®之條件下，在每支裝有 中裝入10毫升濾液。 Μ.......E ：每粒含50毫克活性成分之錠Η 5.000.20 20.15 劑溶於水中， 冷卻後，在乳 浮液。 %重量 0.30 0.31 0.15 0.35 0.10 0.01 98.78 活性成分及所 後，再加入脱 壓熱釜中殺皤 (孔徑0 . 2徹 滴管蓋之藥瓶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) •線· -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Ο〇〇4ί>^ Α6 Β6 五、發明説明（28) 組 成 ( 10 ,0 00 粒 錠 片 ) 活 性 成 分 50 0 . 0克 乳 糖 5 0 0 . 0克 馬 鈴 m 粉 3 5 2. 0克 明 膠 8 . 0克 滑 石 6 0. 0克 硬 脂 酸 m 10. 0克 高 分 散 性 二 氣 化 矽 20 . 0克 乙 醇 適量 使 活 性 成 分 和 乳 糖 及 292 克 馬 鈐 m 粉 混 合， 以明 膠 之 乙 醇 溶 液 m 濕 混 合 物 1 經 篩 子 製 粒 〇 乾 燥 後， 混入 其 餘 的 馬 鈐 m 粉 1 硬 脂 酸 > 滑 石 及 二 氣 化 矽 ,將 所得 混 合 物 壓 製 成 錠 K > 每 粒 重 1 45 毫 克 t 其 中 含 50毫 克活 性 成 分 y 必 要 時 提 供 折 斷 用 之 凹 溝 * 以 便 調 出 更小 的劑 量 〇 趾 F 每 粒 含 1 0 0毫克活性成分之薄膜被覆之錠片 組 成 ( 1000 粒 薄 膜 被 覆 之 錠 片 ) 活 性 成 分 100. 0克 乳 糖 100. 0克 玉 米 粉 7 0. 0克 滑 石 8 . 5克 硬 脂 酸 m 1 . 5克 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 2 . 36克 蟲 m 0 . 64克 -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •襄· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S) Τ 4規格（210 X 2 97公釐） ο 004½ Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（2 9) 水 適量 二氛甲烷 適量 混合活性成分，乳糖及4 0克玉米粉。以1 5克玉米粉和 水加熱所得的糊體潤濕混合物並製粒。乾燥顆粒，混入 其餘的玉米粉，滑石及硬脂酸鈣。壓製混合物或錠片， 每粒重280毫克，並塗以羥丙基甲基繼維素及蟲膠/二 氛甲烷溶液，所得薄膜塗層之錠片每粒重量283毫克。 例G :每粒含100毫克活性成分之硬明膠膠囊 組成（ 1000粒膠囊） 活性成分 1 00 . 0克 乳糖 2 5 0 . 0克 徹晶纖維素 3 0 . 0克 月桂硫酸納 2 . 0克 硬脂酸鎂 8 . 0克 使月桂硫酸納經0.2毫米篩眼之篩子混入凍乾之活性 成分中充分混合兩成分。然後使乳糖經0 . 6毫米篩眼之 篩子篩析，使黴晶纖維素經0.9毫米篩眼的篩子篩析。 然後充分混合四成分。最後使硬脂酸鎂經0 . 8毫米的篩 子篩析。又經3分鐘混合後，在每粒的0號硬明_膠囊 中装入3 90毫克所得的配方。 :每克2.5毫升安瓶中含5毫克活性成分之注射或灌 輸溶液 3 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾.. •線·

A6 B6 五、發明説明（30) 組成（1000支安瓿） 活性成分 氨化納 pH 7. 4之磷酸鹽緩衝溶液 脱礦質水 5 . 0克 22 . 5克 3 0 0 . 0 克 加至2500.0毫开 在1000毫升脱礦質水中溶解活性成分及氯化鈉。經徹 濾器過濾溶液。以磷酸鹽緩衝溶液處理瀘液，再加脱礦 質水至溶液韹積為2500毫升。為得單位劑型，在每支玻 璃安瓿中裝入2. 5毫升溶液，每支含5毫克活性成分。 藥理簧驗數拣 例 1 2 3/1 體外LTD4 -拮抗 I C 5 0 [ ^ m 〇 i // ] 0.0043 0.0043 Θ.0050 ，(請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 叙· 經濟部中央標準局®:工消骨合仃·ΐπίί •線. 3 2 本纸張尺度適州中S國家標準（CNS) 規格（210χ297公货）

Claims (1)

1. •〇〇45S ί-rf ΒΤ (:Τ·_ D7 六、申a專利範圊 第88103372號「三取代之吲哚化合物，其製備及含·彼之藥 學組成物」專利案 （8〗年9月修正） 1. 一種自由形式或鹽形式之化合物（I ): 〇\

   (凊先閲-背面之注意事項再滇寫本百) (I)， 式中R倦直鍵Cs-»·院-1·-嫌_1_基者。 2. 根據申請專利範園第1項之自由形式或鹽形式之化合物 (I ),式中R偽乙烯基，（Z) -丙烯-1-基或（E) -丙烯-1-基者。 3. 根據申諳專利範園第1項之自由形式或鹽形式之化合物 (I),式中R倦乙烯基或（Z)-丙烯-1-基者。 唆濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圔第1項之自由形式或鹽形式之化合物（Π， 偽2 -乙烯氣苯磺酸K-[4-(5 -環戊氣羰胺-1-甲基吲较-3-基甲基）-3-甲氣苯醛]醛胺。 5. 根據申請專利範圏第1項之自由形式或鹽形式之化合物 (I)，像（Z)-2 -丙烯-1-基氱苯磺酸N-[4-(5 -琛戊《羰胺-1- 甲基吲唉-3 -基甲基）-3 -甲氧苯醛]醛胺。 6.根據申請專利範圍第1項之自由形式或鹽形式之化合物(I),係（E) -2- 本纸張尺度遑用中a國家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公釐) :〇〇4 沾 BT C7 _ DT_ 六 '申 丙烯-1-基氣笨磺酸N-[4-(5 -環戊氣羰胺-1-甲基吲晬-3 -基甲基）-3-甲氣笨醛]截胺。 7. 根據申請專利範園第1至6項任一項自由形式或蕖理許 可鹽形式之化合物(〇,樣用做為抗過敏劑者。 8. —種绖由抑制白三烯D4(LTD4)之抗過敏藥學組成物•其 含有根據申請專利範圍第1至6項任一項自由形式或蕖 理許可籩形式之化合物CD，為活性成分及合適時配用常用 之藥理铺劑。 9. —種製造根據申諳專利範圍第1項之自由形式或鹽形式 之化合物（I )之方法，式中R偽直鐽Ct-*烷-1-烯-1-基 ，該方法包括： (-先聞讀背Vg之注意事項再填寫本百) 蚝濟部中矢揉準局Η工消費合作仕印製

   31. 1. 5.000(H) 木紙Λ尺度通;丨卜丨，W W宋捃準（CNS)4说格（210X297公釐） ,〇〇45Β AT B7 C7 Γ)Τ 六、申 基 離 分 核 疏 傜 X 中 式 ί 鹽 其 或 物丨 合 化物 除合 移化 並在 X - Η 或 W

   Ν-Η

   2 C 0 偽 * C R 成 變 轉 異 之 別 各 成 1 _ R 0 中分 式物 使 合 基物 烷構 -異 的 得 所 程 製 依 R1使 中 ， 式時 ί 要 必 及物 , 合 物化 構得 所 使 或 鹽 成 變 轉 I* /1>· 物 合 匕 /1 由 自 之 得 所 使 或 之 鹽 的 同 不 或 ΤΑ 物 合 化 由 自 成 變 轉 (.绮先間讀背面之注意事項再唭寫本百> 绳濟部中夬標準局S工消費合作让印^ 3 木紙張尺度通川t W闲家檔爭（CNS广ΐΜΰί格（210X297公釐） Bl. 1. 5,000(Η)