HU215153B

HU215153B - Eljárás indolszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU215153B
Application number: HU911500A
Authority: HU
Inventors: Willy Meyer; Alfred Sallmann
Original assignee: Novartis Ag.
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-03
Publication date: 1998-12-28
Also published as: PT97541A; AU641759B2; IL97980A0; JP2511204B2; JPH04225956A; IL97980A; NO911745L; EP0455596B1; NO175098B; HUT57720A; NO175098C; FI912163A0; FI98519C; DK0455596T3; PT97541B; ATE113581T1; AU7614391A; EP0455596A1; ES2063479T3; NZ238022A

Description

A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű triszubsztituált indolvegyületek - a képletben R egyenesláncú, 2-4 szénatomos alk-l-en-l-il-csoportot jelent - és sóik előállítására, és eljárás ilyen I általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A 199.543 számú európai szabadalmi leírásban már ismertettek leukotrién antagonista hatású heterociklusos amidszármazékokat.

A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, ha az R csoport kettőnél több szénatomból áll, és így (E)- vagy (Z)-konfigurációjú lehet, sztereoizomerek, például tiszta diasztereomerek vagy diasztereomer-elegyek formájában létezhetnek. Előnyösek azok az I általános képletű, találmány szerint előállított vegyületek, amelyekben az R csoport a példákban szereplő sztereokémiái elrendeződést mutatja.

Az I általános képletű vegyületek sói különösen a gyógyászatilag alkalmazható sók, amelyeket például savaddíciós sók, például erős ásványi savakkal, így kénsawal, foszforsavval vagy valamely halogén-hidrogénsawal, erős szerves karbonsavval, így kevés szénatomos alkánkarbonsawal, például ecetsavval, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, így malonsavval, maleinsawal vagy fumársawal, vagy hidroxi-karbonsavakkal, például borkősavval vagy citromsavval, vagy szulfonsavakkal, így kevés szénatomos alkánszulfonsavakkal vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonsavakkal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval képezünk, vagy a bázisokkal alkotott sók, ilyenek a megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, a gyógyászatilag alkalmazható átmeneti fémek sói, így a cink- vagy rézsók, vagy az ammóniával vagy szerves aminokkal, például gyűrűs aminokkal, így mono-, di- vagy tri(kevés szénatomos alkilj-aminokkal, például hidroxi-(kevés szénatomosj-alkil-aminokkal, így mono-, di- vagy trihidroxi(kevés szénatomosjalkil-aminokkal, hidroxi-(kevés szénatomos)alkil-(kevés szénatomosjalkil-aminokkal vagy polihidroxi-(kevés szénatomosjalkil-aminokkal alkotott sók. Gyűrűs aminok például a morfolin, tiomorfolin, piperidin vagy pirrolidin. Mono(kevés szénatomosjalkil-aminként például az etil- és terc-butilamin, di(kevés szénatomosjalkil-aminként például a dietil- és diizopropil-amin, és tri(kevés szénatomos alkilj-aminként a trimetil- és trietil-amin jön szóba. Megfelelő hidroxi-(kevés szénatomosjalkil-aminok például a mono-, di- és trietanol-amin; hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-(kevés szénatomosjalkil-aminok például az Ν,Ν-dimetil-amino- és N,N-dietil-amino-etanol; polihidroxi-(kevés szénatomos alkilj-aminként például a glükozamin vehető számításba. A találmány körébe tartoznak a gyógyászati alkalmazásra nem megfelelő sók is, mivel ezeket például a szabad I általános képletű vegyületek elkülönítésére és tisztítására, valamint a gyógyászatilag elfogadható sók előállítására lehet felhasználni.

Az előzőekben és a későbbiekben a „kevés szénatomos” csoportok és vegyületek, amennyiben másként nem határozzuk meg, olyan csoportokat és vegyületeket jelentenek, amelyek legfeljebb 7, és mindenekelőtt legfeljebb 4 szénatomosak.

Egyenes láncú 2—4 szénatomos alk-1-én-1-il-csoport a vinil-, (Z)-propén-l-il-, (E)-propén-l-il-, (Z)butén-l-il- vagy (E)-but-l-én-l-il-csoport.

Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik például értékes farmakológiai tulajdonságnak, különösen a leukotriénekkel szemben fejtenek ki határozott antagonista hatást.

így gátolják például in vitro körülbelül 0,001 és körülbelül 1 pmol/l közötti koncentrációtartományban a sima izmokban a leukotrién D₄-gyel (LTD₄-gyel) indukált összehúzódást. Ez az LTD₄-antagonizmusnak nevezett hatás kísérletileg bizonyítható, ha 300-400 gos tengerimalacok ileumából készített szegmenseket 38 °C-os Tyrode-oldatból álló szervfürdőbe helyezünk, és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó keverékkel való átbuborékoltatás és 1 g terhelés mellett inkubálunk, szintetikus leukotrién D₄-gyel (amely káliumsó formájában van) összehúzódásokat váltunk ki, és azokat izotóniásan regisztráljuk. A vizsgált anyag összehúzódást gátló hatásának mértékét egy kétperces előinkubálás után határozzuk meg, és IC₅₀-értékként adjuk meg, amely azt a mindenkori koncentrációt jelenti, amely a tesztösszehúzódást 50%-kal csökkenti.

Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik in vivő is kiváló hatást fejtenek ki. így például a tengerimalacokkal végzett hörgő-összehúzódást vizsgáló standard tesztben a körülbelül 0,00001 és körülbelül 1 tömeg% közötti mennyiségű vizsgálandó anyagot tartalmazó aeroszololdat adagolásakor jelentős LTD₄-antagonista hatást figyeltünk meg. Ebben a tesztmodellben 400-700 g tömegű hím tengerimalacokat intraperitoneálisan 1,4 g/kg uretánnal érzéstelenítünk, és a Véna jugularisba egy polietilén kanült vezetünk. Egy második polietilén kanült a légcsőbe helyezünk. Egy nyelőcsőbe helyezett kanül segítségével, amelyet egy Statham-nyomásmérővel kapcsolunk össze, a nyelőcsőben levő nyomást regisztráljuk. Az állatot egy légmentesen lezárható plexiüveg kamrába helyezzük, amely egy 000 számú Fleisch-féle csővel és egy ValidyneTransducer MP 45-1 nyomásátalakítóval van összekövetve. Ezzel az elrendezéssel méqük az áramlást. A kísérleti állat sebészeti előkészítése után egy bizonyos ideig várunk, hogy a pulmonális funkció stabilizálódjon. A vizsgálandó anyagot a következő előírásnak megfelelően adagoljuk. A kísérleti állatot egy percig a vizsgálandó anyag 1 tömeg/térfogat%-os aeroszololdat vagy kontrollként desztillált víz hatásának tesszük ki. Minden tesztvegyület esetében, amelyet belégzés útján adagolunk, Monaghan-féle ultrahangos porlasztót (Modell 670) alkalmazunk, amellyel 1 és 8 mikron közötti, főként 3 mikronos részecskéket állítunk elő. A vizes oldatokat frissen készítjük, és egy üvegcsében a porlasztókészülék kamrájába helyezzük. Az előállított permetködöt egy, a légcsőhöz egy kanüllel kapcsolt 65 ml-es üvegkamrán keresztül adjuk a kísérleti állatnak. A kezelési idő eltelte után egy második Monaghan-féle ultrahangos porlasztókészülékkel (Modell 670) és egy hasonló üveg2

HU 215 153 Β kamrán át 0,3 pg/ml koncentrációjú LTD₄-oldatot adagolunk 2 percen át. Az LTD alkalmazását követő 3. percben leolvassuk a műszert, és a három állat esetében kapott értékek középértékét három kontroll középértékével hasonlítjuk össze, és a százalékos gátlást a következő formula segítségével számítjuk ki:

(100-kompliansz [készítmény)] χ 100* %-os gátlás = 100 - —-----—[100 - komphansz (kontroll)] *A kompliansz olyan érték, amely azt mutatja meg, hogy belégzéskor egységnyi nyomáskülönbségnek hány ml levegő beáramlása felel meg.

Ha különféle hatóanyag-koncentrációkat vizsgálunk, a százalékos gátlást minden koncentrációra kiszámítjuk, és a koncentrációk logaritmusát az abszcisszára, a százalékos gátlást az ordinátára visszük fel. Az IC₅₀-értéket aztán lineáris regressziós analízissel kapjuk.

Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik még azzal a specifikus és terápiás szempontból igen jelentős előnnyel is rendelkeznek, hogy viszonylag hosszú ideig hatnak.

Az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat ezért minden olyan esetben használhatjuk, amikor a leukotrién hatása megbetegedéshez vezet, mégpedig ezen beteg állapotok enyhítésére vagy megszüntetésére. A leukotriének fontos szerepet játszanak többek között az allergiás és gyulladásos folyamatok fellépésénél. Ennek következtében az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat például allergiaellenes szerek hatóanyagaként használhatjuk, amely szerek allergiás állapotok és megbetegedések, különösen az asztma, de például a szénaláz, valamint az elzáródásos tüdőbetegségek, beleértve a cisztás fibrózist, kezelésére alkalmasak.

Előnyösek azok a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, amelyekben R vinil-, (Z)propén-l-il- vagy (E)-propén-l-il-csoportot jelent, és ezek sói.

A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R vinilcsoport vagy (Z)-propén-l-il-csoport, és ezek sói.

Különösen előnyös a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek közül az, amely R helyén vinilcsoportot tartalmaz, és ennek sói.

Elsősorban azok a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek előnyösek, amelyeket a példákban megnevezünk, és ezek sói.

A jelen találmány szerint az I általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet vagy sóját egy III általános képletű vegyülettel - a képletben X egy nukleofug kilépőcsoport - H-X molekula kilépése közben reagáltatjuk, vagy

b) egy IV általános képletű vegyületben vagy sójában az Rj csoportot, amely egy R csoporttá alakítható csoport, R-ré alakítjuk, és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott izomerelegyet a komponenseire választunk szét, és/vagy egy fenti eljárással kapott szabad I általános képletű vegyületet sóvá alakítunk, vagy valamely I általános képletű vegyület fenti módon kapott sóját a szabad I általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk.

Az előzőekben és a következőkben leírt reakciókat önmagában ismert módon, például oldószer alkalmazása nélkül vagy a szokásos módon, egy megfelelő oldószer vagy hígítószer vagy ezek elegye jelenlétében, például -80 és a reakcióközeg forráspontja közötti, előnyösen körülbelül -20 és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, amennyiben szükséges, zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezzük. A különösen előnyös reakciókörülményeket a példák alapján választhatjuk meg.

Az előzőekben és az ezután említett kiindulási anyagok, amelyeket az I általános képletű vegyületek és sóik előállítására alkalmazunk, ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel, például a következőkben leírt eljárásokkal elŐállíthatók.

A már említett és az ezután ismertetett kiindulási anyagok sóira ugyanazok a megállapítások érvényesek, amelyeket az I általános képletű vegyületek sóival kapcsolatban már leírtunk,

a) eljárás:

A III általános képletű vegyületekben az X-nukleofug kilépőcsoport például adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxi- vagy merkaptocsoport, szulfinilvagy szulfonilcsoport, valamint szulfóniumcsoport lehet. Eterezett hidroxilcsoport például a kevés szénatomos alkoxi- vagy az adott esetben helyettesített fenil(kevés szénatomosjalkoxi-csoport. Eszterezett hidroxi40 csoport különösen valamely ásványi savval vagy szerves szulfonsawal észterezett hidroxicsoport, mindenekelőtt a halogénatom, szulfonil-oxi- és kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoport. Az éterezett merkaptocsoport lehet például kevés szénatomos alkil-tio-, adott esetben he45 lyettesített aril-tio- vagy adott esetben helyettesített aril(kevés szénatomos)alkil-tio-csoport. Az észterezett merkaptocsoportok közül példaként a kevés szénatomos alkanoil-tio-csoportot említjük. A szulfmilcsoport például kevés szénatomos alkánszulfinil-, adott esetben he50 lyettesített aril-szulfínil- vagy adott esetben helyettesített benzil-szulfinil-csoport. Szulfonilcsoportként például kevés szénatomos alkánszulfonil-, adott esetben helyettesített aril-szulfonil- vagy adott esetben helyettesített benzil-szulfonil-csoport jöhet szóba. Szulfónium55 csoportként például a di(kevés szénatomos)alkilszulfónium-csoportot említjük.

AII általános képletű vegyületet vagy sóját egy III általános képletű vegyülettel a szokásos módon, például hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés köz60 ben, adott esetben közömbös oldó- vagy hígítószer vagy

HU 215 153 Β ezek elegye jelenlétében, adott esetben valamely bázikus szer és/vagy közömbös gáz jelenlétében reagáltatjuk.

Közömbös oldó- és hígítószerként például gyűrűs étereket, aromás szénhidrogéneket, N,N-di(kevés szénatomos)-alkil-(kevés szénatomos)alkánkarbonsavamidokat, foszforsav-(kevés szénatomos)alkil-amidokat, di(kevés szénatomos)alkil-szulfoxidokat, gyűrűs aminokat, kevés szénatomos alkanolokat és különösen adott esetben halogénezett szénhidrogéneket említhetjük, ilyenek például a tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol, xilol, Ν,Ν-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, piridin, N-metilmorfolin, metanol, etanol és különösen a hexán és a diés triklór-metán.

Alkalmas bázikus szerek például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -(kevés szénatomos)alkanolátok, -karbonátok, -di(kevés szénatomos)-alkil-amidok vagy -(kevés szénatomos)alkilszilil-amidok, kevés szénatomos alkil-aminok, adott esetben N-(kevés szénatomos)alkil-cikloalkil-aminok, bázikus heterociklusok, ammónium-hidroxid, valamint a karbociklusos aminok. Példaként a nátrium-hidroxidot, -hidridet, amidot, -metanolátot, kálium-terc-butanolátot, -karbonátot, lítium-diizopropil-amidot, káliumbisz(trimetil-szilil)-amidot, kalcium-hidridet, trietilamint, ciklohexil-amint, N-ciklohexil-N,N-dimetilamint, piridint, N-metil-morfolint, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, valamint az 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-ént (DBU-t) említjük.

Az a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint egy II általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten, nitrogén vagy argon alatt, valamely halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban és egy bázikus heterogyűrűs vegyület, előnyösen N-metil-morfolin jelenlétében reagáltatunk egy olyan III általános képletű vegyülettel, amelyben X halogénatom, előnyösen klóratom.

AII általános képletű vegyületet például a megfelelő 5-nitro-indol-vegyületből, a nitrocsoport aminocsoporttá való redukciójával állíthatjuk elő. Ezek az 5-nitroindolok viszont olyan megfelelő vegyületekből kaphatók, amelyek az RO-benzolszulfonil-amino-karbonilcsoport helyén karboxicsoportot tartalmaznak, mégpedig oly módon, hogy ezeket egy 2-helyzetben RO-csoporttal helyettesített benzolszulfonsav-amiddal reagáltatjuk. A karboxivegyülethez például a megfelelő karbonsavszármazék, például észter hidrolízisével juthatunk, míg a 2-(RO)-benzolszulfonsav-amidot például olyan kiindulási anyagból, amely az R csoportban levő kettős kötés helyén hidrogénatomot és egy X nukleofug kilépőcsoportot, előnyösen halogénatomot, így klóratomot tartalmaz, H-X vegyület eliminálásával állíthatjuk elő. A példákban a II általános képletű kiindulási anyagoknak és azok kiindulási anyagainak előállítására vonatkozóan további adatok találhatók.

AIII általános képletű vegyületek ismertek, vagy az ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatok.

b) eljárás:

Azok a megfelelő R| csoportok, amelyek a mindenkori R csoportban a kettős kötés helyett egyszeres kötést és ennek egyik szénatomján hidrogénatomot és másik szénatomján egy X nukleofug kilépőcsoportot tartalmaznak.

Az R_t csoportokban az X nukleofug kilépőcsoportok például az adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxi- vagy merkaptocsoportok, szulfinil- vagy szulfonilcsoportok, továbbá szulfóniumcsoportok. Eterezett hidroxicsoportok például a kevés szénatomos alkoxi- vagy adott esetben helyettesített fenil-(kevés szénatomos)alkoxi-csoportok. Az észterezett hidroxicsoportok közül elsősorban valamely ásványi savval vagy szerves szulfonsawal észterezett hidroxicsoportot, mindenekelőtt a halogénatomot, a szulfoniloxi, továbbá a kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoportot említjük. Az éterezett merkaptocsoport például kevés szénatomos alkil-tio-, adott esetben helyettesített ariltio- vagy adott esetben helyettesített aril-(kevés szénatomos)alkil-tio-csoport lehet. Észterezett merkaptocsoportként például a kevés szénatomos alkanoil-tiocsoport említhető. A szulfinilcsoport például kevés szénatomos alkánszulfinil-, adott esetben helyettesített aril-szulfmil- vagy adott esetben helyettesített benzilszulfinil-csoport lehet. A szulfonilcsoportok közül például a kevés szénatomos alkánszulfonil-, az adott esetben helyettesített aril-szulfonil- vagy az adott esetben helyettesített benzil-szulfonil-csoportokat említjük. A szulfóniumcsoportok például di(kevés szénatomos)alkil-szulfónium-csoportok lehetnek.

Egy IV általános képletű vegyületben vagy sójában az Rj csoportot a szokásos módon, például hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, adott esetben közömbös oldó- vagy hígítószer vagy ezek elegye, adott esetben egy bázikus szer és/vagy közömbös gáz jelenlétében alakítjuk R csoporttá.

Közömbös oldó- és hígítószerek közül például a gyűrűs étereket, aromás szénhidrogéneket, N,N-di(kevés szénatomos)alkil-(kevés szénatomos)alkánsav-amidokat, foszforsav-(kevés szénatomos)alkil-amidokat, di(kevés szénatomos)alkil-szulfoxidokat, gyűrűs aminokat, az adott esetben halogénezett szénhidrogéneket és különösen a kevés szénatomos alkanolokat említhetjük, ilyen például a tetrahidroíürán, dioxán, benzol, toluol, xilol, Ν,Ν-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, piridin, N-metilmorfolin, hexán, di- és triklór-metán és különösen a metanol, etanol és terc-butanol.

Alkalmas bázikus szerek például az alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek, amidok, -(kevés szénatomos)alkanolátok, -karbonátok, di(kevés szénatomos)alkil-amidok vagy -(kevés szénatomos)alkil-szílíl-amídok, kevés szénatomos alkilaminok, adott esetben N-(kevés szénatomos)-alkilcikloalkil-aminok, bázikus heterociklusok, ammónium-hidroxid, valamint a karbociklusos aminok. Példaként a nátrium-hidroxidot, -hidridet, -amidot, -metanolátot, kálium-terc-butanolátot, -karbonátot, lítiumdiizopropil-amidot, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, kalcium-hidridet, trietil-amint, ciklohexil-amint, N-ciklohexil-N,N-dimetil-amint, piridint, N-metilmorfolint, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, vala4

HU 215 153 Β mint az l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-ént (DBU-t) említjük.

A b) eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint egy IV általános képletű vegyületet 0 és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, valamely kevés szénatomos alkanolban, előnyösen terc-butanolban egy alkálifém-(kevés szénatomos)alkanoláttal, előnyösen káliumterc-butanoláttal reagáltatunk.

AIV általános képletű vegyületeket és sóikat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletnek megfelelő 5-amino-indol-vegyületet, amely R helyén egy Rí csoportot tartalmaz, egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az 5-amino-indolt például a megfelelő 5-nitro-indol-származékból a nitrocsoport aminocsoporttá való redukciójával kaphatjuk. Ezekhez az 5-nitro-indolokhoz viszont úgy juthatunk, hogy olyan megfelelő vegyületeket, amelyek az RjO-benzolszulfonil-amino-karbonil-csoport helyén karboxicsoportot tartalmaznak, egy 2-helyzetben R|O-csoporttal helyettesített benzolszulfonsav-amiddal reagáltatunk. A karboxicsoportot tartalmazó vegyületeket például a megfelelő karbonsavszármazék, például észter hidrolízisével állítjuk elő, míg a 2-(R]O)-benzolszulfonsavamidok ismertek, vagy az ismert vegyületekhez hasonló módon kaphatók. A IV általános képletű kiindulási vegyületek és azok kiindulási anyagainak előállítására vonatkozóan a példákban közelebbi adatok találhatók.

Az I általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóihoz úgy jutunk, hogy az I általános képletű vegyületeket a megfelelő savval vagy megfelelő ioncserélő reagenssel, a bázikus sók képzésére pedig a megfelelő bázissal vagy alkalmas ioncserélő reagenssel kezeljük. Az I általános képletű vegyületek sóit a szokásos módon szabad I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, a savaddíciós sókat például egy megfelelő bázikus szerrel vagy ioncserélő reagenssel, és a bázissal képezett sókat alkalmas savval vagy megfelelő ioncserélő reagenssel.

Az I általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon az I általános képletű vegyület más sóivá is átalakíthatjuk, ha például egy szervetlen sav sóját, például egy hidrokloridot egy megfelelő sav fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával, így ezüst-acetáttal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, amelyben a képződő szervetlen só, például az ezüst-klorid nem oldódik, és így a reakcióelegyből kiválik.

Az előállítási eljárástól, illetve a reakciókörülményektől függően a sóképző tulajdonságú I általános képletű vegyületek szabad vagy só formában kaphatók.

A szabad formában vagy sóik alakjában levő új vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt mind az eddigiekben, mind a következőkben értelemszerűen és célszerűen a szabad vegyületek említésekor a sókra is, a sók említésekor a szabad vegyületekre is gondolunk.

Az I általános képletű vegyületek és a sóképző vegyületek sói hidrátjaik alakjában is képződhetnek, és/vagy más, például a szilárd halmazállapotú vegyületek kristályosításánál alkalmazott oldószert is magukba foglalhatnak.

Az I általános képletű vegyületek és sóik, a kiindulási anyagok és az előállítási eljárások megválasztásától függően a lehetséges izomerek vagy azok elegye formájában is képződhetnek. Emellett a tiszta izomerek, például a tiszta diasztereomerek, így a tiszta cisz/transz-izomerek is előállíthatok. Ennek megfelelően az izomerelegy például diasztereomer-elegy is lehet. A találmány szerinti eljárásokkal vagy más módon, szabad vagy só formában kapható I általános képletű vegyületek izomerelegyeit a szokásos módon, például az alkotórészek eltérő fizikai-kémiai tulajdonságai alapján, így frakcionált kristályosítással, desztillációval és/vagy kromatográfiás úton komponenseire választhatjuk szét. Előnyösen a hatásos izomert különítjük el.

A találmány az eljárásoknak azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor az eljárás bármely szakaszában közbenső termékként kapott vegyületből indulunk ki, és elvégezzük a még hátralévő reakciólépéseket, vagy amikor egy kiindulási anyagot valamilyen származéka, így például sója formájában alkalmazzuk, vagy különösen amikor a kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük.

A jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan szabad vagy só formában levő kiindulási anyagokat és közbenső termékeket alkalmazunk, amelyek a leírás elején különösen értékesnek mondott I általános képletű vegyületekhez vagy sóikhoz vezetnek.

A találmány vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra is, amelyek egy I általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák hatóanyagként. Ezek a készítmények a melegvérűeknek, mindenekelőtt az embernek enterálisan, így orálisan, rektálisan, továbbá parenterálisan, lokálisan és mindenekelőtt inhalálás útján adagolható készítmények lehetnek, amelyek a gyógyhatású anyagot egyedül vagy szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például körülbelül 0,001 és körülbelül 100, előnyösen körülbelül 0,1 és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

A gyógyászati készítményeket enterális, illetve parenterális adagolásra dózisegységek formájában, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában állítjuk elő. Előállításuk önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási és liofilezési eljárásokkal történik, így orálisan adagolható gyógyászati készítményeket például úgy kapunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal keveijük össze, majd az előállított keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyag hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.

Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy a kalciumfoszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy kalciumhidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így a keményítőcsirizek, melyeket például kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin,

HU 215 153 Β tragant, metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő anyagokat is, ilyenek a fentebb említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményítők, a térhálósított poli(vinilpirrolidon), agar vagy alginsav vagy annak sói, például a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató- és kenőanyagokat említjük meg, ilyenek például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy a poli(etilénglikol). A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz egyebek mellett tömény cukoroldatokat használunk, amelyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(etilén-glikol)-t és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, de alkalmas szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldatokat is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-metil-cellulóz-ftalát oldatot használunk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, például a különböző hatóanyag-mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.

További orálisan alkalmazható készítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal, valamint adott esetben stabilizátorral összekeverve tartalmazzák.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a kúpok jönnek szóba, amelyek a hatóanyagból és egy szuppozitórium alapból állnak, Szuppozitórium alapként például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffinszénhidrogéneket, poli(etilén-glikol)-t vagy több szénatomos alkanolokat alkalmazhatunk. Előállíthatunk még rektálisan alkalmazható zselatinkapszulákat is, amelyek a hatóanyagokat egy alapmasszával együtt tartalmazzák. Alapmasszaként például folyékony triglicerideket, poli(etilén-glikol)-okat vagy paraffinszénhidrogéneket használhatunk.

Parenterális adagolás céljára elsősorban egy vízoldható formában, például vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldata, továbbá a hatóanyag szuszpenziója, például egy megfelelő olajos, injekciós úton beadható szuszpenzió alkalmas, amelyet megfelelő lipofíl oldószerekkel vagy vehikulumokkal, például zsíros olajokkal, így szezámolajjal vagy szintetikusan előállított zsírsavészterekkel, például etil-oleáttal vagy trigliceridekkel készítünk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injektálható vizes szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátriumkarboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, illetve adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.

Lokálisan alkalmazható gyógyászati készítmények például a bőr topikális kezelésére használható tejek, krémek és kenőcsök, azaz folyékony és félkemény olaj a vízben vagy víz az olajban emulziók, zsíros kenőcsök, amelyek vízmentesek, paszták, azaz krémek és kenőcsök, amelyek váladékot abszorbeáló púderalkotórészeket tartalmaznak, zselék, amelyek vizesek, vízszegények vagy vízmentesek és duzzadó, gélképző anyagokból állnak, habok, azaz aeroszol formában levő olaj a vízben emulziók, amelyek nyomás alatt levő tartályból adagolhatok, és vizes-etanolos alapú tinktúrák, amelyek még szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, így konzerválószereket tartalmazhatnak. A szem helyi kezelésére a szemcseppek például megfelelőek, amelyek a hatóanyagot steril vizes vagy olajos oldat formájában tartalmazzák, vagy a szemkenőcsök, amelyek előnyösen szintén steril formában készülnek. Az orr helyi kezelésére alkalmasak például a permetek, a későbbiekben a légutak kezelésére leírt durva szemcséjű porok, amelyek az orrlyukakon keresztül gyors inhaláció útján adagolhatok, és mindenekelőtt az orrcseppek, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldat formájában tartalmazzák. A szájüreg helyi kezelésére például a szopogatós bonbonok és pasztillák használhatók, ezekben a hatóanyag például cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból álló közömbös masszában található, amelyhez ízanyag is adható. A helyi alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítményeket a szokásos módon, a hatóanyag gyógyszerészeti segédanyagokkal való keverésével, például a hatóanyagnak az alapban vagy annak egy részében való oldásával vagy szuszpendálásával állíthatjuk elő. Az olyan emulziók előállítására, amelyekben a hatóanyag az egyik folyékony fázisban van oldva, a hatóanyagot rendszerint az emulgeálás előtt ebben a fázisban oldjuk; a szuszpenziók készítésénél, amelyekben a hatóanyag egy emulzióban van szuszpendálva, úgy járunk el, hogy a hatóanyagot az emulgeált alap egy részével összekeverjük, majd a készítményhez szükséges többi anyagot a keverékhez adjuk.

Az inhalálás útján adagolandó készítményekben a hatóanyag mikronizált formában, azaz 20 pm-nél kisebb, különösen 10 pm-nél kisebb és előnyösen 5 pm méretű részecskék formájában van jelen, ilyen például a mikronizált por és az aeroszol, amelyet permet formájában adunk be. A mikronizált por a hatóanyagot tartalmazhatja egyedül vagy közömbös hordozóanyagokkal, így laktózzal, előnyösen a későbbiekben említett vivőanyagok egyikével együtt. Az aeroszolok a hatóanyagok alkalmas, gyógyászatilag alkalmazható folyékony fázissal, így etanollal vagy vízzel vagy ezek elegyével készült oldatából, szuszpenziójából vagy emulziójából állnak, és szükség esetén más gyógyszerészeti segédanyagokat, például nemionos vagy anionos felületaktív anyagokat, emulgeátorokat és stabilizátorokat, és/vagy további hatóanyagokat és hajtóanyagokat tartalmaznak, amely például valamely nyomás alatt levő közömbös gáz, így bután, vagy különösen egy könnyen illő, előnyösen normál nyomáson, szobahőmérséklet alatti hőfokon, például -30 °C és körülbelül +10 °C között forró folyadék lehet, mint amilyen egy részlegesen fluorozott, polihalogénezett, kevés szénatomos alkán vagy ilyen folyadékok elegye.

HU 215 153 Β

A gyógyászati készítmény inhalálásra kész formában való előállítására a megfelelő gyógyászati készítményt a hajtóanyaggal együtt alkalmas tartályba, például flakonba vagy nyomásálló edénybe töltjük, és azt permet előállítására megfelelő feltéttel, például szeleppel látjuk el. Ez a szelep előnyösen adagolószelep, amely a tartály tartalmának egy előre meghatározott mennyiségét bocsátja ki, amely a hatóanyag egy előre meghatározott adagját tartalmazza. A kész gyógyszerkészítmény-forma előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy a gyógyászati készítményt és a hajtóanyagot külön-külön töltjük a tartályba, és csak ott keverjük össze.

A hatóanyag alkalmazott dózisa különböző tényezőktől, így a hatóanyag hatásosságától és a hatás tartósságától, a betegség, illetve a betegség szimptómáinak súlyosságától, az adagolás módjától, a melegvérű fajától, nemétől, korától, tömegétől és/vagy egyéni állapotától függően változik. Általában egy körülbelül 75 kg tömegű melegvérű megközelítő napi dózisa körülbelül 10 és körülbelül 1500 mg, különösen körülbelül 25 és körülbelül 250 mg között van, amelyet adott esetben több, adott esetben egyenlő részletben adunk be.

A következő példák az előzőekben ismertetett találmányt mutatják be, és semmilyen módon korlátozó jellegűek. A „DMSO” rövidítés dimetil-szulfoxidot jelent.

I. példa

3,99 g 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(5amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]amid 30 ml diklór-metánnal és 2,3 g N-metilmorfolinnal készült oldatához 1,15 g klór-hangyasavciklopentil-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet két órán át nitrogén bevezetése mellett szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 g jég és 20 ml 1 n sósav keverékére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően 20 ml telített konyhasóoldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 15 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen (Merck, Lichroprep Si 60/25-40 pm) MPLC-technikát alkalmazva kromatografáljuk. Az 1-4. frakciókat, amelyeket diklór-metánnal eluálva kapunk, elöntjük. Az 5-12, diklór-metánnal eluált frakciókat egyesítjük, és 15 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot körülbelül 10 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz addig adunk petrolétert, amíg zavarosodni kezd. A kivált kristályokat kiszűrjük, diklór-metán és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd 0,013 mbar nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. A 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsav-N{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-l-metil-indol -3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-amid (az R helyén vinilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület) 161-165 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 10,0 g 3-metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-benzoesav-metil-észtert 240 ml tetrahidrofuránban és 180 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 4,2 g lítium-hidroxid-monohidrát 70 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 mbar nyomáson, 50 °C hőmérsékleten 50 ml térfogatra pároljuk be. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált sárga kristályokat kiszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, majd 0,013 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk. A 3-metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav 253-265 °C-on olvad.

b) 2,72 g N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid-hidroklorid, 2,72 g 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsavamid és 1,72 g 4-(dimetil-amino)-piridin 120 ml diklór-metánnal készült elegyét argon bevezetése mellett szobahőmérsékleten keverjük, és 4,0 g 3-metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 5 órán át 42 °C-on, és aztán 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált sárga kristályokat kiszűrjük, és 300 ml triklór-metán/metanol 9:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, majd az oldatot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az 1-5. 300-300 ml triklór-metán/metanol 9:1 térfogatarányú eleggyel kapott eluátumot egyesítjük, és 15 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így a 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsav-N[4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil] -amid kikristályosodik sárga kristályok formájában, amelyek 165-170 °C-on olvadnak.

c) 2,0 g 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(lmetíl-5-nítro-indol-3-íl-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 1,0 g Lindlar-katalizátor (kalcium-karbonátra lecsapott, 5% palládiumot tartalmazó katalizátor, amely ólommal mérgezett) és 10 mg l,8-dihidroxi-3,6-ditia-oktán hozzáadása után 20 órán át 20-22 °C-on, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor elválasztására az elegyet Hyflo Super Cél segítségével szűrjük. A szűrletet 0,013 mbar nyomáson, 30 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. A 100-100 ml etil-acetáttal eluált 1-3. frakciót elöntjük. A 100-100 ml etil-acetát/metanol 9:1 térfogatarányú eleggyel eluált 4—15. frakciókat egyesítjük, és 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, így a 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(5-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid rózsaszínű, kristályos anyag formájában válik ki, amely 145-150 °C-on olvad.

'H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): 7,87 (d, d, IH);

7,49 (m, 2H); 7,34 (d, d, IH); 7,16 (t, IH);

7,09 (m, 2H); 6,95 (d, IH); 6,88 (s, IH); 6,71 (d, d,

IH); 6,64 (d, IH), 6,57 (d, d, IH); 4,67 (d, d, IH);

4,42 (d, d, IH); 3,84 (s, 5H); 3,61 (s, 3H).

d) 11,8 g 2-(2-klór-etoxi)-benzolszulfonsav-amid 150 ml terc-butanollal készült szuszpenziójához keverés közben részletekben 23,14 g kálium-tercbutanolátot adunk. Az elegyet 4 órán át 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és 15 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot körülbelül 100 ml jeges vízben oldjuk, az oldat pH-ját tömény

HU 215 153 Β sósavval 7-re állítjuk, a fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük, és 15 órán át 15 mbar nyomáson, 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. A 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsavamid 140-142 °C-on olvad.

2. példa

1,0 g 2-(2-klór-etoxi)-benzolszulfonsav-N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-amid 4,7 ml terc-butanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,72 g kálium-terc-butanolátot adunk. Az elegyet 1 órán át 80 °C-on keverjük, és aztán 30 ml jeges víz és 3 ml 2 n sósav elegyére öntjük. A szuszpenziót két alkalommal 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymást követően 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és két alkalommal 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 15 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen (Merck, Lichroprep Sí 60/25M0 pm) MPLC-technika alkalmazásával kromatografáljuk. A diklór-metánnal eluált 1-5. frakciókat elöntjük. A diklór-metánnal eluált 6-12. frakciókat egyesítjük, 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot diklór-metán és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A 2-(vinil-oxi)-benzolszulfonsav-N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-l-metil-mdol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-amid 161-165 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) Az lb) példában leírtak szerint eljárva 2-(2-klóretoxi)-benzolszulfonsav-N-[4-( 1 -metil-5-nitro-indol-3il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amidot kapunk sárga por alakjában, amely dietil-éterrel való eldörzsölés után 150-160 °C-on olvad.

H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆): 8,48 (d, IH);

8,00 (d, d, IH); 7,90 (d, d, IH); 7,59 (d, IH);

7,54 (d, IH); 7,46 (d, d, IH); 7,43 (t, d, IH);

7,26 (s, IH); 7,15 (d, IH); 7,06 (t, d, IH); 4,29 (t,

2H); 3,89 (s, 3H); 3,80 (m, 5H).

b) 1,05 g 2-(2-klór-etoxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(lmetil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid 45 ml tetrahidroíuránnal készült oldatát 0,3 g 5%-os, szénhordozós ródiumkatalizátor hozzáadása után 20 órán át 20-22 °C-on, normál nyomáson hidrogénezzük, de 10 óra eltelte után további 0,1 g 5%-os, szénhordozós ródiumkatalizátort adunk az elegyhez. A katalizátor eltávolítására az elegyet Hyflo Super Cél alkalmazásával szűrjük. A szűrletet 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 35 g szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá. Az 1-9. frakciót 50-50 ml etil-acetáttal eluáljuk, és elvetjük. A 10-13. frakciót, amelyet 50-50 ml etil-acetáttal eluáltunk, egyesítjük, és 15 mbar nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A 2-(2-klór-etoxi)-benzolszulfonsav-N-[n-(5-amino-1 -m etil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid bézsszínű, kristályos anyag, és 300 °C-on, bomlás közben olvad. H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7,85 (d, d, IH),

7,53 (d, IH); 7,46 (t, IH); 7,38 (d, d, IH); 7,10 (m,

3H); 6,98 (d, IH); 6,83 (s, IH); 6,60 (d, IH);

6,54 (d, s, IH); 4,26 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,85 (s,

2H); 3,82 (t, 2H); 3,60 (s, 3H).

c) Az 1. példában leírt módon kapjuk a 2-(2-klóretoxi)-benzolszulfonsav-N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-amidot rózsaszínű kristályok alakjában. A termék diklór-metán és petroléter elegyéből kristályosítva 168-171 °C-on olvad.

H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 9,04 (s, IH); 8,21 (d, d,

IH); 7,60 (m, IH); 7,52 (m, IH); 7,35 (d, IH);

7,27 (d, d, IH); 7,20 (m, 3H); 7,12 (d, IH);

6,95 (d, IH); 6,77 (s, IH); 6,52 (s, IH); 5,20 (m,

IH); 4,31 (t, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,87 (s, 3H);

3,85 (t, 2H); 3,72 (s, 3H).

3. példa

2,98 g (Z)-2-(propén-l-il-oxi)-benzolszulfonsav-N[4-(5 -amino-1 -metil-indo]-3-il-metil)-3 -metoxi-bezoiljamid 80 ml diklór-metánnal és 1,79 g N-metilmorfolinnal készült oldatához 0,9 g klór-hangyasavciklopentil-észter 15 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át argonatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 g jég és 30 ml 1 n sósav elegyére öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően 20 ml telített konyhasóoldattal és 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 15 mbar nyomáson, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot MPLC-technika alkalmazásával 250 g kovasavgélen (Merck, Lichroprep Si 60/25—40 pm) kromatografáljuk. A diklór-metánnal eluált 1-3. frakciókat elöntjük. A diklór-metánnal eluált 4—6. frakciókat egyesítjük és 15 mbar nyomáson és 40 °C-on bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyével elkeverjük, majd a fehér kristályokat kiszűrjük. A (Z)-2(propén-1 -il-oxi)-benzolszulfonsav-N- {4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil- amino)-1-metil-indol-3-il-metil]-3metoxi-benzoil}- amid 181-183 °C-on olvad.

H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 8,19 (d, d, IH); 7,55 (t, d, IH); 7,52 (m, IH); 7,34 (d, IH); 7,28-7,08 (m,

5H); 7,04 (d, d, IH); 6,76 (s, IH); 6,30 (d, q, IH);

³J₍och-ch)=6 Hz); 5,20 (m, 1H);5,O7 (m, IH;

³J₍och-ch)=6 Hz); 4,05 (s, 2H); 3,86 (s, 3H);

3,72 (s, 3H); 2,0-1,55 (m, 8H); 1,58 (d, d, 3H).

Hasonló módon állíthatjuk elő az (E)-2-(propén-lil-oxi)-benzolszulfonsav-N-{4-[5-(ciklopentil-oxikarbonil-amino)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil}-amidot, amely diklór-metán és petroléter elegyéből kristályosítva 202-205 °C-on olvad.

H-NMR (400 MHz, CDC1₃): 8,96 (s, IH); 8,20 (d, d,

IH); 7,59 (m, 2H); 7,35 (d, IH); 7,26-7,13 (m,

5H); 7,08 (d, IH); 6,80 (s, IH); 6,49 (s, IH);

6,34 (d, q, IH; ³J_(Och-ch)=12 Hz); 5,45 (d, q, IH;

³J(OCH-ch)=12 Hz); 5,21 (m, IH); 4,07 (s, 2H);

3,88 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 1,95-1,58 (m, 8H);

1,60 (d, d, 3H).

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő:

a) 1,18 g N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etilkarbodiimid-hidrogén-klorid, 1,26 g (Z)-2-(propén-l8

HU 215 153 Β il-oxi)-benzolszulfonsavamid és 0,74 g 4-(dimetilamino)-piridin 60 ml diklór-metánnal készült oldatát keverés és argon bevezetése mellett, szobahőmérsékleten 2,0 g 3-metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)benzoesav 100 ml tetrahidrofuránnal készült forró oldatával elegyítjük. A sárga oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kristályosodás már öt perc eltelte után megindul. A sárga kristályokat kiszűrjük, és 10 ml diklór-metánnal mossuk. (A (Z)-2-(propén-l-il-oxi)benzolszulfonsav-N-[4-( 1 -metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid 180-185 °C-on olvad.

Hasonlóképpen állíthatjuk elő az (E)-2-(propén-lil-oxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(l-metil-5-nitro-indol3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amidot, amely tetrahidrofurán és diklór-metán elegyéből kristályosítva 210-215 °C-on olvad.

b) 1,0 g (Z)-2-(propén-l-il-oxi)-benzolszulfonsavN-[4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 1,0 g Lindlar-katalizátort és 5 mg l,8-dihidroxi-3,6ditia-oktánt adunk, és az elegyet 7 órán át 20-22 °C-on, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítására a szuszpenziót Hyflo Super Cél segítségével szűrjük. A szűrletet 0,013 mbar nyomáson és 30 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 80 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az 1-5. frakciót, amelyet 60-60 ml etil-acetáttal eluálva kapunk, elöntjük. Az azonos oldószerrel kapott 6-13. frakciókat egyesítjük, és 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, ekkor a (Z)-2-(propén-l-il-oxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(5-amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amid kikristályosodik. A sárgás kristályok 135-140 °C-on olvadnak.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7,88 (d, d, 1H);

7,54 (d, 1H); 7,44 (t, d, 1H), 7,37 (d, d, 1H);

7,10 (t, d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,02 (d, d, 1H);

6,99 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,56 (d, d,

1H); 6,47 (m, 1H; ³J_(OCh-ch)=6 Hz); 4,88 (m, 1H;

³J₍och-ch)=6 Hz); 3,86 (s, 2H); 3,84 (s, 3H);

3,60 (s, 3H); 1,56 (d, d, 3H).

Hasonló módon állíthatjuk elő az (E)-2-(propén-lil-oxi)-benzolszulfonsav-N-[4-(5-amino-l-metil-indol3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-amidot, amely dietil-éterrel való eldolgozás után 140-145 °C-on olvad. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 60 °C): 7,90 (d, d,

1H); 7,52 (m, 2H); 7,37 (d, d, 1H); 7,16 (t, d, 1H);

7,12 (d, d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,85 (s,

1H); 6,66 (d, 1H); 6,58 (d, d, 1H); 6,54 (q, d, 1H;

³J(OCH-CH)⁼12 Hz); 5,27 (q, d, 1H;

³J₍och-ch)=12 Hz); 3,87 (s, 5H); 3,61 (s, 3H);

1,52 (d, d, 3H).

c) 21,3 g 2-(allil-oxi)-benzolszulfonsavamid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben, 5 perc alatt 14,6 g kálium-terc-butanolátot adunk, miközben hűtéssel a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A keletkezett szuszpenziót 300 ml vízre öntjük, és a kapott keverék pH-ját 2 n sósavval 7-re állítjuk. A szuszpenziót 15 percig 10-15 °C-on keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt fehér kristályokat 50 ml vízzel mossuk, és 15 órán át 0,13 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A (Z)-2-(propén-l-il-oxi)-benzolszulfonsav-amid

106-107 °C-on olvad.

'H-NMR (400 MHz, CDClj):³J_oi_efin=5,9 Hz).

d) 2,5 g 2-(2-klór-propil-oxi)-benzolszulfonsavamid 27 ml terc-butanollal készült oldatához keverés közben 4,2 g kálium-terc-butanolátot adunk. Az elegyet 80 °C belső hőmérséklet mellett keveijük, majd lehűtjük, és a fehér szuszpenzióhoz 25 ml jeges víz és 5 ml tömény sósav elegyét adjuk. Az így kapott keveréket 3 alkalommal 70-70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egymást követően 40 ml 2 n nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 3 alkalommal 40-40 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kristályos maradékot 50 ml dietil-éterrel elkeveijük és a kristályokat kiszűrjük. Az (E)-2-(propén-1 -il-oxi)-benzolszulfonsavamid 145-146 °C-on olvad.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): ³J_olefin=12,4 Hz.

e) 10,38 g 2-hidroxi-benzolszulfonsavamid, 16,6 g kálium-karbonát és 1,0 g kálium-jodid 45 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét keverés és hűtés közben 8,64 ml bróm-aceton (70%) 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A szuszpenziót egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges víz és 15 ml tömény sósav elegyére öntjük. A kapott keveréket négy alkalommal 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat négy alkalommal 25-25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk, amikor is a 2-(2-oxo-propil-oxi)-benzolszulfonsavamid kikristályosodik. A kristályok 158-159 °C-on olvadnak.

f) 11,5 g 2-(2-oxo-propil-oxi)-benzolszulfonsavamid 50 ml etanollal és 6 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés és hűtés közben, részletekben 1,0 g nátrium-bórhidridet adunk. A szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml acetont adunk hozzá, és 15 mbar nyomáson és 50 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk. 2 n sósavval az elegy pH-ját 2-3-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően két alkalommal 50-50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 15 mbar nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A 2-(2-hidroxi-propil-oxi)-benzolszulfonsavamid 110-111 °C-on olvad.

g) 11,6 g 2-(2-hidroxi-propil-oxi)-benzolszulfonsavamid 300 ml triklór-metánnal készült szuszpenzióját keverés közben, 25 °C-on 9,0 ml l-klór-l-(N,N-dimetil-amino)-2-metil-propénnel elegyítjük. A kapott keveréket 30 percig keverjük, aztán 200 ml triklór-metánnal hígítjuk, és 1000 ml jeges vízre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, két alkalommal 100-100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 15 mbar nyomáson és 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 600 g kovasavgélen toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú

HU 215 153 Β elegyével gyorsan kromatografáljuk. Az eluátumot 15 mbar nyomáson és 50 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, majd a kristályokat kiszűrjük. A 2-(2-klór-propil-oxi)-benzolszulfonsavamid 113-114 °C-on olvad.

A)-H) példák Gyógyászati készítmények

A következőkben a „hatóanyag” kifejezés valamely szabad vagy gyógyászatilag elfogadható, só formában levő, I általános képletű vegyületet jelenti, amely az

1- 3. példák valamelyikének terméke, ilyen például a

2- (vinil-oxi)-benzolszulfonsav -N-{4-[5-(ciklopentiloxi-karbonil-amino)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -amid.

A) példa

Hajtóanyagot tartalmazó, szilárd aeroszolt képző inhalációs szuszpenzió, amelynek hatóanyag-tartalma 0,1 tömeg%

Összetétel:	Tömeg%
Hatóanyag, mikronizált	0,1
Szorbitán-trioleát	0,5
Hajtóanyag A (triklór-trifluor-etán)	4,4
Hajtóanyag B (diklór-difluor-metán és	15,0
1,2-diklór-tetrafluor-etán)	80,0
A hatóanyagot a nedvesség kizárása mellett egy szó-

kásos homogenizátorban, a szorbitán-trioleátot tartalmazó triklór-trifluor-etánban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót adagolószeleppel ellátott aeroszoltartályba öntjük. A tartályt lezárjuk, és nyomás alatt a B hajtóanyaggal megtöltjük.

B) példa

A hatóanyag nátrium- vagy káliumsójának körülbelül 2%-os vizes oldata, amely inhalálásra alkalmas

Összetétel

Hatóanyag (K- vagy Na-só) 2000 mg

Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg

Benzalkónium-klorid 10 mg

Víz, frissen desztillált 100 ml-ig,

Hajtóanyag szükség szerint.

A hatóanyagot körülbelül 60 ml frissen desztillált vízben oldjuk, és a stabilizátort, az etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-sót és a konzerválószert, a benzalkónium-kloridot hozzáadjuk. Az összes komponens teljes oldódása után a kapott oldatot 100 ml-re egészítjük ki, és nyomás alá helyezhető üvegcsébe töltjük. Az üveget gázmentesen lezárjuk. A hajtóanyagot szükség szerint gáz formában, nyomás alatt vagy folyadék formában adjuk hozzá.

C) példa

Kenőcs, amely 0,05 tömeg% hatóanyagot tartalmaz

Összetétel	Tömeg%
Hatóanyag	0,05
Vazelin	45,00
Paraffmolaj	19,60
Cetil-alkohol	5,00
Méhviasz	5,00
Szorbitán-szeszkvioleát	5,00
p-Hidroxi-benzoesav-észter	0,20
Víz, sómentesített	20,15

A zsírokat és az emulgeátorokat összeolvasztjuk. A konzerválószert vízben oldjuk, és az oldatot a zsírolvadékban emelt hőmérsékleten emulgeáljuk. Lehűlés után a hatóanyagnak a zsírolvadék egy részével készült szuszpenzióját az emulzióba beledolgozzuk.

D) példa

Szemcsepp, amely 0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaz

Összetétel (10000 üvegcse á 10 ml)	Tömeg%
Hatóanyag	0,30
Dinátrium-foszfát	0,31
Citromsav	0,15
Nátrium-klorid	0,35
N átrium-piroszulfit	0,10
Benzalkónium-klorid	0,01
Víz, sómentesített	98,78
A hatóanyagot és az összes megadott adalékanyagot

nitrogénatmoszférában 80 liter sómentes vízbe belekeverjük. Az összes alkotórész teljes feloldódása után a kapott oldatot 100 literre vízzel kiegészítjük, és egy autoklávban 120 °C-on, 20 percig sterilezzük, majd steril körülmények között egy 0,2 mm pórusméretű membránszűrőn átszűrjük. A szűrletből 10-10 ml-t aszeptikus körülmények között, cseppentőfeltéttel ellátott üvegekbe töltünk.

E) példa

Tabletták, amelyek egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmaznak

Összetétel (10 000 tabletta)
Hatóanyag	500,0 g
Tejcukor	500,0 g
Burgonyakeményítő	352,0 g
Zselatin	8,0 g
Talkum	60,0 g
Magnézium-sztearát	10,0 g
Szilícium-dioxid
(nagydiszperzitású)	20,0 g
Etil-alkohol	q. s.
A hatóanyagot a tejcukorral és 292 g burgonyake-

ményítővel elkeverjük, és a keveréket a zselatin etilalkoholos oldatával megnedvesítjük, majd egy szita segítségével granuláljuk. Szárítás után a burgonyakeményítő maradékát, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilícium-dioxidot hozzákeverjük, és a keveréket 145 mg tömegű és 50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákká préseljük. Kívánt esetben a finomabb adagolás elérése érdekében törőrovátkával látjuk el a tablettákat.

F) példa

Bevonatos tabletták, amelyek egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak

Összetétel (1000 bevonatos tabletta)
Hatóanyag	100,0 g
Tejcukor	100,0 g
Kukoricakeményítő	70,0 g
Talkum	8,5 g
Kalcium-sztearát	1,5 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	2,36 g
Sellakk	0,64 g
Víz	q. s.
Diklór-metán	q. s.

HU 215 153 Β

A hatóanyagot, a tejcukrot és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk. A keveréket 15 g kukoricakeményítőből és vízből melegítés közben készült csirizzel megnedvesítjük, és granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, és a kukoricakeményítő maradékával, a talkummal és a kalcium-sztearáttal összekeverjük. A keveréket 280 mg-os tablettákká préseljük, és ezeket a hidroxi-propil-metil-cellulóz és sellakk diklór-metános oldatával bevonjuk. A bevonatos tabletták tömege 283 mg.

G) Összedugható zselatinkapszulák, amelyek mind-

egyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz
Összetétel (1000 kapszula)
Hatóanyag	100,0 g
Tejcukor	250,0 g
Cellulóz, mikrokristályos	30,0 g
Nátrium-lauril-szulfát	2,0 g
Magnézium- sztearát	8,0 g
A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm	száltávolságú

szitán a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk. Ezután a tejcukrot 0,6 mm száltávolságú szitán, végül a mikrokristályos cellulózt 0,9 mm száltávolságú szitán át engedjük a fenti komponensekhez, majd az összes alkotórészt bensőségesen összekeverjük. Utoljára a magnéziumsztearátot adjuk a keverékhez egy 0,8 mm száltávolságú szitán keresztül. További 3 perc keverés után a kapott készítmény 390 mg-os részleteit 0 nagyságú zselatinkapszulákba töltjük.

H) példa

Injekciós vagy infúziós oldat, amely 2,5 ml-es ampullánként 5 mg hatóanyagot tartalmaz

Összetétel (1000 ampulla)

Hatóanyag 5,0 g

Nátrium-klorid 22,5 g

Foszfát-puffer-oldat (pH: 7,4) 300,0 g

Víz, sómentesített 2500,0 ml-ig

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot 1000 ml sómentesített vízben feloldjuk. Az oldatot egy mikroszűrőn átszűrjük. A szűrlethez hozzáadjuk a foszfát-puffer-oldatot, és az elegyet sómentesített vízzel 2500 ml-re egészítjük ki. A dózisegységforma előállítására az elegy 2,5 ml-es részleteit üvegampullákba töltjük, így ezek 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R egyenes láncú 2-4 szénatomos alk-l-en-l-ilcsoportot jelent - szabad formában vagy só formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X egy nukleofúg kilépőcsoport - H-X vegyület kilépése közben reagáltatjuk, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületben - a képletben Rj olyan R csoportot jelent, amelyben a kettős kötés egyik szénatomján egy hidrogénatom, és a kettős kötés másik szénatomján egy nukleofil kilépőcsoport foglal helyet - vagy sójában az R| csoportot R csoporttá alakítjuk, és/vagy egy találmány szerinti eljárással kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk, vagy valamely (I) általános képletű vegyület fenti eljárással kapott sóját szabad (I) általános képletű vegyületté vagy másik sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén vinil-, (Z)-propén-l-il-, vagy (E)-propén-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület szabad vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R helyén vinilvagy (Z)-propén-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület szabad vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(vinil-oxi)benzolszulfonsav-N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonilamino)-1 -metil-indol-3 -il-metil] -3 -metoxi-benzoil} amid szabad vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-2-(propén-lil-oxi)-benzolszulfonsav-N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-amid vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-2-(propén-lil-oxi)-benzolszulfonsav-N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil-amino)-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-amid szabad vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-6. igénypontok szerint előállított vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját önmagában vagy a gyógyszerek előállításánál szokásos hordozó-, kötő-, csúsztató- és más segédanyagokkal tabletta, kapszula, drazsé, kúp, injekciós oldat, injekciós szuszpenzió, rázókeverék, krém, kenőcs, paszta, zselé, hab, tinktúra, szemcsepp, szemkenőcs, orrspray, púder, orrcsepp, szopogatható bonbon, pasztilla, mikronizált por, aeroszol és más, ismert gyógyszer formájú készítménnyé alakítjuk.