JP2022514401A - 神経変性疾患の治療のための2-フッ素化胆汁酸 - Google Patents
神経変性疾患の治療のための2-フッ素化胆汁酸 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022514401A JP2022514401A JP2021535715A JP2021535715A JP2022514401A JP 2022514401 A JP2022514401 A JP 2022514401A JP 2021535715 A JP2021535715 A JP 2021535715A JP 2021535715 A JP2021535715 A JP 2021535715A JP 2022514401 A JP2022514401 A JP 2022514401A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- dihydroxy
- difluoro
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title description 13
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 359
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 122
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 80
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- -1 2- (diisopropylamino) ethyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 6
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 3
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIRURAJAJIQZFG-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(N)S(O)(=O)=O ZIRURAJAJIQZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMCHBSMFKQYNKA-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMCHBSMFKQYNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- RRYVQPYROGYYSM-UHFFFAOYSA-N thian-3-amine Chemical compound NC1CCCSC1 RRYVQPYROGYYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003627 8 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 0 C[C@](**)[C@@](CC1)[C@@](C)(CC2)C1C1C2[C@@](C)(C[C@@](*)CC2)[C@]2CC1* Chemical compound C[C@](**)[C@@](CC1)[C@@](C)(CC2)C1C1C2[C@@](C)(C[C@@](*)CC2)[C@]2CC1* 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- GWWRSPBCGNCZOL-MHXSBUAJSA-N (4R)-4-[(3S,5R,7R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-2,2-difluoro-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@@H]3O)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]4O GWWRSPBCGNCZOL-MHXSBUAJSA-N 0.000 description 21
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 21
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 20
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GWWRSPBCGNCZOL-NQCURABPSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)C1C2[C@H]4O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)C1C2[C@H]4O GWWRSPBCGNCZOL-NQCURABPSA-N 0.000 description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOFAZUJSTWTFGC-LVPBMCRMSA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)CC3=O)[C@@H]1[C@@H]2C4=O Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)CC3=O)[C@@H]1[C@@H]2C4=O QOFAZUJSTWTFGC-LVPBMCRMSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 238000010867 Hoechst staining Methods 0.000 description 3
- 101000617536 Homo sapiens Presenilin-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIMGSZURBOTPMW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)cyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C(=O)C=C1 QIMGSZURBOTPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNLAXSYOJAWBJL-UUPKHUDSSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@](C)(C4)C[C@H]3O)C1C2[C@H]4O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@](C)(C4)C[C@H]3O)C1C2[C@H]4O YNLAXSYOJAWBJL-UUPKHUDSSA-N 0.000 description 2
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102100037680 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001027382 Homo sapiens Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N N-Methyltaurine Chemical compound CNCCS(O)(=O)=O SUZRRICLUFMAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRQROVWZGGDYSW-ZQMFMVRBSA-N Ursodeoxycholic Acid Methyl Ester Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)CC1 GRQROVWZGGDYSW-ZQMFMVRBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006539 extracellular acidification Effects 0.000 description 2
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPCPXZQVVRATNS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-aminopropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCC(N)S([O-])(=O)=O CPCPXZQVVRATNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 2
- MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N (1r,4s,5e,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,16s,18r,19s,20r,21e,25s,26r,27s,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trio Polymers O([C@@H]1CC[C@@H](/C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@H]([C@H]2C)[C@H]1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](C[C@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-WMBHJXFZSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N (1s,4r,5z,5'r,6'r,7e,10s,11r,12s,14r,15s,18r,19r,20s,21e,26r,27s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers O([C@H]1CC[C@H](\C=C/C=C/C[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)C(C)C(=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]2C)C1C)CC)[C@]12CC[C@@H](C)[C@@H](CC(C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-DJRUDOHVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N (4Z,18Z,20Z)-22-ethyl-7,11,14,15-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',6,8,10,12,14,16,28,29-nonamethylspiro[2,26-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-4,18,20-triene-27,2'-oxane]-3,9,13-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)\C=C/C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)C\C=C/C=C\C(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-YNZHUHFTSA-N 0.000 description 1
- SNOIAXMHAIREIB-KUPNTDFESA-N (5S,8R,9S,10R,13R,14S,17R)-13-methyl-15,16-dioxo-17-[(2R)-pentan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-10-carboxylic acid Chemical compound O=C1C([C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCCC[C@H]4CC[C@H]3[C@H]12)C(=O)O)C)[C@H](C)CCC)=O SNOIAXMHAIREIB-KUPNTDFESA-N 0.000 description 1
- KMJXUDRFFXCAHZ-ZJQNPZNVSA-N (5S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-13-methyl-16-oxo-17-[(2R)-pentan-2-yl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-10-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C(O)=O)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC(=O)[C@H]([C@H](C)CCC)[C@@]2(C)CC1 KMJXUDRFFXCAHZ-ZJQNPZNVSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N (5e,5'r,7e,10s,11r,12s,14s,15r,16r,18r,19s,20r,21e,26r,29s)-4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-[(2s)-2-hydroxypropyl]-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers C([C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)/C=C/C(=O)OC([C@H]1C)[C@H]2C)\C=C\C=C\C(CC)CCC2OC21CC[C@@H](C)C(C[C@H](C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-VVXVDZGXSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical group O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-11,12,15,19-tetrahydroxy-6'-(2-hydroxypropyl)-5',10,12,14,16,18,20,26,29-nonamethylspiro[24,28-dioxabicyclo[23.3.1]nonacosa-5,7,21-triene-27,2'-oxane]-13,17,23-trione Polymers CC1C(C2C)OC(=O)C=CC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)(O)C(O)C(C)CC=CC=CC(CC)CCC2OC21CCC(C)C(CC(C)O)O2 MNULEGDCPYONBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-LVVAJZGHSA-N 5beta-cholanic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RPKLZQLYODPWTM-LVVAJZGHSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical group C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLXMUZVEUHFZNF-KAUCXGPESA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)C(C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@@H](C4)CCC[C@H]3O)C1C2[C@H]4O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)C(C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@@H](C4)CCC[C@H]3O)C1C2[C@H]4O SLXMUZVEUHFZNF-KAUCXGPESA-N 0.000 description 1
- GWWRSPBCGNCZOL-SCQZHFQDSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)C(C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)[C@@H]1C2[C@H]4O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)C(C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)[C@@H]1C2[C@H]4O GWWRSPBCGNCZOL-SCQZHFQDSA-N 0.000 description 1
- GWWRSPBCGNCZOL-MHBXBWEJSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@@H]3O)C1C2[C@H]4O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@@H]3O)C1C2[C@H]4O GWWRSPBCGNCZOL-MHBXBWEJSA-N 0.000 description 1
- GWWRSPBCGNCZOL-VNBMWMDXSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)C1C2C4O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)C1C2C4O GWWRSPBCGNCZOL-VNBMWMDXSA-N 0.000 description 1
- PQMURWKVYKFHLD-QFLCSSKTSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(C[C@@H]([C@@H](C3)O)F)[C@@H]3C3)C1C2[C@@H]3O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(C[C@@H]([C@@H](C3)O)F)[C@@H]3C3)C1C2[C@@H]3O PQMURWKVYKFHLD-QFLCSSKTSA-N 0.000 description 1
- GSFNCVLGFZPTBR-KWARTGKYSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)CC3=O)[C@@H]1[C@@H]2C4=O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CC[C@@H]2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)CC3=O)[C@@H]1[C@@H]2C4=O GSFNCVLGFZPTBR-KWARTGKYSA-N 0.000 description 1
- FQPYLBVZAOEILR-WIDZODNMSA-N C[C@H](CCC(O)=O)[C@H](CCC1)CCC(C)C2C1[C@@](C)(C[C@H]([C@H](C1)O)F)[C@@H]1C[C@H]2O Chemical compound C[C@H](CCC(O)=O)[C@H](CCC1)CCC(C)C2C1[C@@](C)(C[C@H]([C@H](C1)O)F)[C@@H]1C[C@H]2O FQPYLBVZAOEILR-WIDZODNMSA-N 0.000 description 1
- YIDCQJPYYNHNPG-DVOAPOSZSA-N C[C@H](CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC(C(C3)(O)O)(F)F)[C@@H]3C3)C1C2C3=O Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC(C(C3)(O)O)(F)F)[C@@H]3C3)C1C2C3=O YIDCQJPYYNHNPG-DVOAPOSZSA-N 0.000 description 1
- LFOGUSBZWOCXSE-OYMJLSCVSA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)C(C)(CCC2[C@@](C)(C[C@H]([C@H](C3)OC(c4ccccc4)=O)F)[C@]3(C)C3)C1C2C3=O Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)C(C)(CCC2[C@@](C)(C[C@H]([C@H](C3)OC(c4ccccc4)=O)F)[C@]3(C)C3)C1C2C3=O LFOGUSBZWOCXSE-OYMJLSCVSA-N 0.000 description 1
- UPKORFWFROLGOI-VQIOENRASA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@H](C3)O)[C@@H]3C3)C1C2C31OC1 Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@H](C3)O)[C@@H]3C3)C1C2C31OC1 UPKORFWFROLGOI-VQIOENRASA-N 0.000 description 1
- GMFOWRPEBGIIFX-QEYIRFCOSA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(C[C@@H]3O[C@@H]3C3)[C@@H]3C3)C1C2C3=O Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(C[C@@H]3O[C@@H]3C3)[C@@H]3C3)C1C2C3=O GMFOWRPEBGIIFX-QEYIRFCOSA-N 0.000 description 1
- VDRRREHQCWQNIC-YEILYMGLSA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@]3(C)[C@](C)(C4)C=CCC3)C1C2C4=O Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@]3(C)[C@](C)(C4)C=CCC3)C1C2C4=O VDRRREHQCWQNIC-YEILYMGLSA-N 0.000 description 1
- IZTMHQBMTYEOEQ-QEAQTYDWSA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CCC1C2C)C1(C)O[C@@H](C)C[C@H](C)CC2=O Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@H](CCC1C2C)C1(C)O[C@@H](C)C[C@H](C)CC2=O IZTMHQBMTYEOEQ-QEAQTYDWSA-N 0.000 description 1
- IJBFXNDZFMRFAD-LNFLZILISA-N C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@](C)(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(C[C@H]([C@@H](C[C@@H]3C4)OC)N)C3=C=C)C1C2[C@@H]4OC Chemical compound C[C@H](CCC(OC)=O)[C@@](C)(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(C[C@H]([C@@H](C[C@@H]3C4)OC)N)C3=C=C)C1C2[C@@H]4OC IJBFXNDZFMRFAD-LNFLZILISA-N 0.000 description 1
- PQVIYBUIFCSHBZ-HQNIQZKSSA-N C[C@H](CCC=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)C1C2[C@H]4O Chemical compound C[C@H](CCC=O)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC3(F)F)[C@H](C4)C[C@H]3O)C1C2[C@H]4O PQVIYBUIFCSHBZ-HQNIQZKSSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 description 1
- 101150006098 Dnm1l gene Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical group [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 230000000453 cell autonomous effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GRQROVWZGGDYSW-IFJDUOSNSA-N methyl (4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)CC1 GRQROVWZGGDYSW-IFJDUOSNSA-N 0.000 description 1
- YHTRVWPOAJKWBV-ZXKBGTPZSA-N methyl (4r)-4-[(5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)CC1 YHTRVWPOAJKWBV-ZXKBGTPZSA-N 0.000 description 1
- RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N methyl 15-acetoxy(10),13E-ent-halimadien-18-oate Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000004769 mitochondrial stress Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930191479 oligomycin Natural products 0.000 description 1
- MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N oligomycin A Polymers O([C@H]1CC[C@H](/C=C/C=C/C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(O)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]([C@@H]2C)[C@@H]1C)CC)[C@@]12CC[C@H](C)[C@H](C[C@@H](C)O)O1 MNULEGDCPYONBU-AWJDAWNUSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- KYXOYPPMBYKBFL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].NC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O KYXOYPPMBYKBFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCS([O-])(=O)=O KQFAFFYKLIBKDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
R1及びR2の一方はFであり、R1及びR2の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、若しくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
R3は、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、OS(O)2R12、S(O)2OR12、OS(O)2OR12、S(O)2NR12R13、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、OP(O)(OR12)2、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり;
各R12は、独立に、H又はハロ、OR10、NR10R11、R16、及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立に、H又はC1-6アルキルであり;
R13は、H、ハロ及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル;又は3~8員炭素環若しくは複素環(ここで、前記炭素環又は複素環は、=O及びR16から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている);又はフェニル若しくは5若しくは6員ヘテロアリール環(ここで、前記フェニル又はヘテロアリール環は、置換基R16により任意に置換されている)であるか;又は
R3が、C(O)NR12R13又はS(O)2NR12R13である場合、R12とR13は、それらが結合する窒素原子と共に、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み;CH2C(O)OH、C(O)OH、C1-6アルキル、C(O)OC1-6アルキル、S(O)2OH、=O、及び=N-OHから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、3~8員複素環を形成し;
nは、1、2、又は3であり;
各R15は、独立に、H又はハロ、フェニル、及び5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル;3~8員シクロアルキル基;又はアミノ酸の側鎖である基R14であるか;又は
nが2又は3である場合、2つのR15基は、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと結合して、基[CH(R15)]nが3~8員炭素環であるように-(CH2)p-を形成でき;
pは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R16は、C(O)OH、S(O)2OH、S(O)2(C1-6アルキル)、OS(O)2OH、及びP(O)(OH)2から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種が提供される。
本明細書において、明確な言葉(express language)又は必然的な含意のために文脈により別のことが要求されない限り、言葉「含む(comprises)」又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」などの変形体は、包括的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を明示するが、本発明の種々の実施態様におけるさらなる特徴の存在又は追加を排除しないように使用される。
R1及びR2の一方はFであり、R1及びR2の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、若しくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
R3は、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、OS(O)2R12、S(O)2OR12、OS(O)2OR12、S(O)2NR12R13、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、OP(O)(OR12)2、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり、
各R12は、独立に、H、又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
R13は、H、1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキル、又は置換基R16により任意に置換されている5若しくは6員炭素環であるか;又は
R12とR13は、それらが結合している窒素原子と共に、さらなる窒素原子を任意に含み、CH2C(O)OH、C(O)OH、S(O)2OH、=O、若しくは=N-OH基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており、かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、5若しくは6員複素環を形成し;
各R15は、独立に、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキル、又はアミノ酸の側鎖である基R14であり;
nは、1、2、又は3であり;
R16は、C(O)OH、S(O)2OH、OS(O)2OH、及びP(O)(OH)2から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種であり得る。
他の好適な本発明の化合物は一般式(IB)の化合物である。
他の好適な本発明の化合物は一般式(IC)の化合物である。
他の好適な本発明の化合物は一般式(ID)の化合物である。
一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID)のいくつかの好適な化合物において、R1及びR2の両方がFである。
一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID)の他の好適な化合物において、R1はFであり、R2はHである。
一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID)のさらに他の好適な化合物において、R1はHであり、R2はFである。
R1及びR2の両方がFである化合物が特に好適である。
R3がC(O)OR12である場合、各R12は、独立に、H、又はハロ、OR10、NR10R11、R16、及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立に、H又はC1-6アルキルであるか;又は
R3がC(O)NR12R13である場合:
各R12は、H、又はハロ、OR10、及びNR10R11から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立に、H又はC1-6アルキルであり;且つ
R13は、1,1-テトラヒドロチオピランジオキシド又は1,1-テトラヒドロチオフェンジオキシドであるか;又は
R12とR13は、それらが結合している窒素原子と共に、SO2部分を含むか、又はC(O)OHにより置換されている5若しくは6員環を形成するか;又は
R3がC(O)NR12[CH(R15)]nR16である場合、R12は、H又はメチルであり、R15はHであり、且つ
R16はC(O)OHであり、nは1であるか;又は
R16は、S(O)2OH、S(O)2(C1-6アルキル)、又はOS(O)2OHであり;nは、2又は3であり、
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種である。
より好適には、該ヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン及びテトラヒドロチオピランなどの5若しくは6員硫黄含有基又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオフィン(dioxotetrahydrothiophine)及び1,1-ジオキソテトラヒドロピランなどのそのオキシドである。
各R10及びR11は、独立に、H又はC1-6アルキルであり;且つ
R13は、1,1-テトラヒドロチオピランジオキシド又は1,1-テトラヒドロチオフェンジオキシドであるか;又は
R12とR13は、それらが結合している窒素原子と共に、SO2部分を含むか、又はC(O)OHにより置換されている5若しくは6員環を形成する。
2β-フルオロケノデオキシコール酸(化合物1);
2β-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物2);
2α-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物3);
2α-フルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物4);
2α-フルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物5);
2α-フルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物6);
2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物7);
2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8);
2,2-ジフルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物9);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-エチルスルホン酸(化合物10);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-プロパン酸(化合物11);
N-(メチル),N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-酢酸(化合物12);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-トランス-2-シクロヘキサンカルボン酸(化合物13);
1-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(化合物14);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-4-チアゾリジン-カルボン酸(化合物15);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-モルホリン(化合物16);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-メチルカルボン酸(化合物17)
N-(カルボキシメチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ酢酸(化合物18);
N-(メチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)エチルスルホン酸(化合物19);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アミノ-プロパンスルホン酸(化合物20);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)メタンスルホン酸(化合物21);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノエチル硫酸(化合物22);
O-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-ヒドロキシエチルスルホン酸(化合物23);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アニリン-2-スルホン酸(化合物24);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-プロパンスルホン酸(化合物25);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ-エタンスルホン酸(化合物26);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)2-アミノエチルメチルスルホン(化合物27);
N-(エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物28);
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物29);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-チオモルホリン-ジオキシド(化合物30);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イルアミン(化合物31);及び
その医薬として許容し得る塩(適切な場合)、特に、ナトリウム又はカリウム塩、特にナトリウム塩又は(化合物18の場合)二ナトリウム塩などの金属塩からなる群から選択される。
一般式(III)の化合物:
下記構造:
好適な保護基R22には、シリル保護基Si(R23)3があり、式中、各R23は、独立に、C1-6アルキル又はフェニルである。
一般式(VI)の化合物:
(R23)3Si-OR24(VI)
(式中、各R23は、独立に、上記で定義された通りであり、R24は、トリフルオロメタンスルホナート(トリフラート)、トルエンスルホニル(トシル)、又はメタンスルホニル(メシル)などの脱離基である)との反応により調製できる。
R21-X(VII)
(式中、R21は、一般式(II)に関して定義された通りであり、Xは、脱離基、典型的にはハロ、例えばクロロである)との反応による7-OH基の保護により調製できる。この後には、以下の一般的手順Mに記載される通り、3-OH基の酸化があり得る。
R25-C(O)OH(XIII)
(式中、R25は、C1-6アルキル又はベンジルだが、より好適にはベンジルである)と、光延タイプの反応においてトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の存在下で反応して、一般式(XIV)の化合物:
好適には、該反応は、ジクロロメタン(DCM)などの乾燥有機溶媒中で実施される。
一般式(IA)の化合物を酸化して、一般式(XXII)の化合物:
このプロセスの好適な酸化剤にはデス・マーチンペルヨージナンがあり、これの反応条件は、一般的手順Mにおいて以下に記載される通りである。
好適な酸化剤には、以下の一般的手順Mに記載される通り、デス・マーチンペルヨージナンがある。
一般式(XXV)の化合物と一般式(VII)の化合物との反応は、以下の一般的手順Kの方法を利用して実施できる。
R26-OH(XXVII)
(式中、R26は、一般式(XXV)に関して上記で定義された通りである)との反応による開環により調製できる。
該反応は、メタノール又はエタノールなどのアルコール性溶媒中で、約15~25℃の温度で、典型的には室温で起こり得る。
(R26)2O(XXXIII)
(式中、R26は、一般式(XXV)に関して定義された通りである)との反応により調製できる。
一般式(XXXI)の化合物はUDCAのエステルであり、それは、例えば一般的手順Aに記載される通り、UDCAからアルコールR12aOHとの反応により調製できる。
R7が、C(O)NR12R13又はOS(O)2OR12である一般式(I)の化合物も、Festaらの文献(J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495(引用により本明細書に組み込まれる))に記載される方法に類似の方法により調製できる。
HNR12[CH(R15)]nR16
(XL)
(式中、R12、R15、n、及びR16は、上記で定義された通りである)との反応により調製できる。好適なカップリング剤は、上述の通りである。
同様に、R3がC(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHである一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID)の化合物は、以下の一般的手順Qに記載される通り、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリエチルアミン(TEA)などのアミンの存在下、DMFなどの有機溶媒中で、R3がC(O)OHである一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID)の化合物から、一般式(XLII)の化合物:
一般式(XLI)のアミノ酸並びにタウリン及び一般式(XLII)のその誘導体は周知であり、容易に利用可能であるか、又は当技術分野に公知である方法により調製できる。
NHR12S(O)2R13
(式中、R12及びR13は、上記で定義された通りである)との反応により、R3がC(O)NR12S(O)2R13である(式中、R13は、上記で定義された通りである)化合物に変換できる。好適なカップリング剤は上述の通りであり、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)が特に好適である。
スキーム1
R3がS(O)2R12である一般式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、及び(ID)の化合物は、アルコールから、ローソン試薬との反応と、それに続く生じた生成物の酸化により得ることができる。
本発明のさらなる態様において、医薬に使用するための一般式(I)の化合物が提供される。
神経変性疾患の治療又は予防に使用するための一般式(I)の化合物も提供される。
本発明は、神経変性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製における一般式(I)の化合物の使用も提供する。
本発明は、神経変性疾患の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
好適には、神経変性疾患が認知症、特にアルツハイマー病である場合、一般式(IB)の化合物は、2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8)である。
一般式(I)の化合物は、一般的に、医薬組成物の一部として投与されるだろう。
組成物は、任意の経路による投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、若しくは皮内を含む非経口;又は経口、直腸、鼻腔内、外用(点眼剤、肺、頬側、及び舌下への外用投与を含む)、若しくは膣内投与用に製剤され得る。
より好適には、組成物は、非経口投与用に、又は肺への外用投与(吸入による)用に製剤される。
いくつかの場合において、組成物は、一般式(I)の化合物の遅延、緩徐、又は制御放出のために製剤され得る。
そのため、本発明の一態様として、粒子状ラクトースと組み合わせた粒子形態の一般式(I)の化合物を含み、任意にステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が提供される。
開業医、又は他の当業者は、一般式(I)の化合物の好適な用量を決定でき、そのため、特定の医薬製剤(単位剤形か他の形かを問わず)に含まれるべき本発明の化合物の量を決定できるだろう。
一般式(I)の化合物は、神経変性疾患の治療又は予防に有用である1種以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用され得る。
(メチルエステルとしての24-カルボン酸保護の一般的手順A)
Pelliciariの方法を使用した(ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 273-277)。遊離の胆汁酸(25.0g、64mmol、1当量)をHPLCグレードのMeOH(20体積)に溶解させてから、p-トルエンスルホン酸(0.1当量)を加え、30℃で2時間超音波処理した。TLC分析により完了と判断すると、溶媒を真空中で除去してから、残渣をEtOAc(16体積)に溶解させ、有機液を、飽和NaHCO3(×2)、水、及びブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、メチルエステルが生じた。
Cerny(Steroids 2012, 77, 1233-1241)の条件を使用。MeOH(~50体積)及びEtOAc(2mL)中のケトン(1当量)及びCeCl3(1.2当量)の溶液に、NaBH4(1.1当量)を5分かけて加えた。該溶液を30分間撹拌し、その時点でさらなるNaBH4(1当量)を加え、さらに30分間撹拌して、反応を完了に向けて進めた。反応物を氷冷2M HClによりクエンチし、水性液をEtOAc(×2)により洗浄した。合わせた有機液を飽和NaHCO3及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製すると、α-OH及びβ-OHエピマーの両方を与えた。
メチルエステル(43mg、0.11mmol、1当量)のMeOH(~70体積)溶液に、2M LiOH(10当量)を加え、該溶液を完了まで室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製の残渣を2M HClにより酸性化してから、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、遊離酸が生じた。
メチルエステル(1.0当量)をTHF(~20体積)に溶解させ、LiOH(H2O中2M、10当量)を加えた。完了まで室温で撹拌した後、該反応混合物を、真空中で減少させ、生じた残渣を2M HClにより酸性化し、水相をEtOAc(×2)で抽出した。次いで、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄してから、Na2SO4で乾燥させ、真空中で減少させると、遊離酸を与えた。
酢酸エステル/安息香酸エステル保護された胆汁酸(3.1g、6.12mmol、1当量)を、乾燥したMeOH(~10体積)に溶解させてから、MeOH(~6体積)中の25%NaOMeを加え、反応混合物を室温で撹拌した。完了すると、該反応物を2M HClによりpH4~5に酸性化し、H2Oで希釈した。水相をDCM(×2)で希釈し、合わせた有機液をNaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、脱保護された物質を与えた。さらに精製せずに使用した。
丸底フラスコに、エステル(1.0当量)、NaOH(12.95当量)、及びMeOH(HPLCグレード、8.35mL/mol)を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析により完了と示されると、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、HCl水溶液により酸性化し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物を与えた(必要な場合、フラッシュクロマトグラフィーによる精製)。
丸底フラスコに、ケトン(1.0当量)、水素化ホウ素ナトリウム(2.4当量)、及び無水THF(~40体積)を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oによりクエンチし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、必要な場合HPLCにより精製した。
出発二級アルコール(1当量)の乾燥DCM(~17体積)溶液に、DIPEA(3当量)及びMOM-Cl(5当量)を0℃で加えた。該反応混合物を室温に温めてから、一晩撹拌したままにした。完了すると、該反応混合物を水(~3.4mL/mmol)及びメタノール(~3.4mL/mmol)でクエンチしてから、層を分離し、水性液をEtOAc(×4)で抽出し、合わせた有機液をブライン(×2)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、粗製の物質が生じた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(必要な場合HPLC)により精製すると、所望の化合物を与えた。
MOM保護された物質(1.5g、1.76mmol、1当量)をMeOH(~30体積)及び2M HCl(~5.7mL/mmol)に溶解させ、次いで該混合物を70℃に5時間加温した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、完全な乾燥まで共沸させると(MeOH×3、CHCl3×1)、所望の物質が生じた。
出発二級アルコール(1.0当量)の0℃のジクロロメタン溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(~1.2当量)を少量ずつ10分かけて加えた。18時間室温に温めた後、TLCにより反応が完了したと判断し、該反応混合物を飽和Na2S2O3溶液及び飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチした。水相を分離し、ジクロロメタン(×3)で抽出し、合わせた有機フラクションを、飽和NaHCO3溶液、水、及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製の所望生成物を与えた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(必要な場合HPLC)により精製すると、所望の化合物を与えた。
丸底フラスコに、ベンジル保護された胆汁酸(1.0当量)、触媒[Pd/C又はPtO2](10mol%)、及び溶媒[MeOH、EtOHなど]を加えた。該反応混合物を水素ガスにより脱気し、次いで大気圧又は高圧のH2の下で16~72時間撹拌した。該触媒を、Celiteに通して濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
丸底フラスコに、DIPA(12.6当量)及びTHF(1.25mL/mmol)を加えた。該溶液を-78℃に冷却し、次いで、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12当量)を滴加し、-78℃で30分間撹拌した。TMSCl(10当量)を加え、20分間撹拌した。次いで、ケトン誘導体(1当量)のTHF(6.5mL/mmol)溶液を10分で滴加し、この温度で45分間撹拌し、それに続いて、トリエチルアミン(18当量)を加え、1時間撹拌した。該反応混合物を-20℃に温め、飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、2時間で室温に温めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望のシリ(sily)エノールエーテル中間体を与え、それを精製せずにさらなる反応に使用した。
丸底フラスコに、シリルエノールエーテル誘導体(1.0当量)、DMF(2mL/mmol)、及びSelectfluor(1.5当量)のDMF(3mL/mmol)溶液を0℃で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、H2Oでクエンチし、酢酸エチル(×4)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、必要な場合HPLCにより精製した。
フッ素化された胆汁酸(1当量)を、撹拌しながらアルゴン下で、乾燥DMF(12体積)に溶解させた。HATU(1当量)、DIPEA(3.0当量)、及びアミノ酸(1.1当量)を加え、該反応物を室温で16時間撹拌した。完了すると、該反応混合物を直接シリカ上にドライロードし、C18クロマトグラフィー(H2O中MeOH、0-100%の勾配溶離)により精製すると、コンジュゲートが、DIPEA塩か遊離酸のいずれかとして生じた。次いで、DIPEA塩をナトリウムイオン交換カラムにより処理すると、化合物の所望のナトリウム塩が残渣として生じた。
(A.メチル3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラノアート(1A.1))
1E.1:
1E.2:
1F.1:
1F.2:
化合物1:
化合物2:
(A.メチル7-オキソ-5β-コラ-2-エネオアート(2A.1)及びメチル7-オキソ-5β-コラ-3-エネオアート(2A.2))
2A.1及び2A.2:
2B.1:
2B.2:
2F.1:
2F.2:
2G.1:
2G.2:
(A.メチル3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラノアート(3A.1))
データは文献と一致する(融点以外);J. Ren, Y. Wang, J. Wang, J. Lin, K. Wei, R. Huangの文献(Steroids 2013, 78, 53-58)を参照されたい。
3E.1/3E.2:
3F.1:
3F.2:
3J.1:
3J.2:
3L.1
3L.2 LRMS(ESI+)m/z:457.5 [M+H]+。
3M.1:
3M.2:
(A. N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-エチルスルホン酸ナトリウム(化合物10))
(A.メチル2-フルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラ-1-エノアート(4A.1))
(A.一次線維芽細胞の培養、iNPCの生成及び培養)
線維芽細胞をDMEM(Invitrogen)中で培養し、それらを解離するトリプシンを使用して3~5日ごとにルーチン的に継代培養した。人工神経前駆細胞(iNPC)を、既報の通り生成させた(Meyerらの文献「患者線維芽細胞の直接的な変換は、家族性及び孤発性ALSにおける運動ニューロンに対する星状細胞の非細胞自律性の毒性を示す(Direct conversion of patient fibroblasts demonstrates non-cell autonomous toxicity of astrocytes to motor neurons in familial and sporadic ALS)」Proc Natl Acad Sci USA 2014))。iNPCを、フィブロネクチン(Millipore)コートされた組織培養ディッシュ内のDMEM/Ham F12(Invitrogen);N2、B27サプリメント(Invitrogen)、及びFGFb(Peprotech)中で維持し、それらを引き離すアキュターゼを使用して2~3日ごとにルーチン的に継代培養した。
簡潔に言うと、iNPCを6-ウェルプレートに播種し、1%NEAA、2%B27(Gibco)、及び2.5μMのDAPTを補ったGlutamax(商標)を含むDMEM/F-12培地で2日間培養する。第3日に、DAPTを除去し、培地に1μMスムーズンドアゴニスト(SAG)及びFGF8(75ng/ml)をさらに10日補う。ニューロンをこの段階で再播種する。その後に、SAG及びFGF8を抜きとり、15日間、BDNF(30ng/ml)、GDNF(30ng/ml)、TGF-b3(2mM)、及びdcAMP(2mM、Sigma)に替える。
細胞を96ウェルプレートに播種し、4%パラホルムアルデヒドを使用して30分間固定化する。PBS洗浄の後、0.1% Triton(商標)X-100を使用して細胞を10分間透過処理し、5%ヤギ血清を1時間使用してブロックする。細胞を、一次抗体チロシンヒドロキシラーゼ(St John's Laboratory);DAT(Abcam);Tuj(Millipore);Tom20(BD Biosciences);活性化カスパーゼ3(Cell Signaling);α-シヌクレイン(Cell Signaling);リン酸化α-シヌクレイン(Millipore)と共に4℃で16時間インキュベートする。PBS-Tween(登録商標)を使用して細胞を洗浄し、画像化の前に、Alexa Fluor(商標)-コンジュゲート二次抗体488及び568(Invitrogen)並びにHoescht(Sigma)1μMと共にインキュベートする。Opera Phenix(商標)ハイコンテントイメージングシステム(Perkin Elmer)を使用して画像化を実施した。
線維芽細胞を培養し、Griener黒色384μClear(登録商標)プレート内にウェルあたり10000細胞で、50μlの培地体積で播種した。プレートを一晩インキュベーター中においたままにして、線維芽細胞をプレート表面に付着させる。翌朝、グルコース系の培地を、25μlのガラクトース系培地に替える。次いで、ECHO(登録商標)550液体ハンドリングシステムを使用して、プレートに化合物を加えた。ウェルに、化合物の0.06nM~300nMの8点の濃度範囲を与えるように加えた。添加の後に、ウェルを、さらなる25μlのガラクトース系培地で満たし、次いで、インキュベーター中に24時間おいておく。24時間後に、培地をウェルから除去し、100nM TMRM(Sigma)及び10μM Hoechst Stain(Sigma)を含む25ulのフェノール不含最小必須培地(mediuim)に替える。プレートをさらに1時間インキュベーターに戻し、その後染色培地を除去し、25ulのフェノール不含MEMに替える。次いで、IN Cellハイコンテント顕微鏡(GE Healthcare)を使用して、37℃でCO2と共に、2チャンネルでウェルあたり10視野で、Cy3励起542nm、発光604~64nm;及びDAPI励起350nm、発光450~55nmでプレートを画像化する。画像化の後、プレートを処分し、INCellデベロッパーToolkit(GE Healthcare)を使用して、画像をデータマイニングする。
ATPプロトコルは、概して、Mortiboysらの文献「ミトコンドリアの機能及び形態は、パーキン変異線維芽細胞中で損なわれる(Mitochondrial function and morphology are impaired in parkin-mutant fibroblasts)」(Ann Neurol. 2008 Nov; 64(5):555-65)に記載される通りである。簡潔に言うと、線維芽細胞を培養し、白色384ウェルプレート内にウェルあたり5000細胞で、50μlの培地体積で播種した。プレートを一晩インキュベーター内においたままにして、線維芽細胞をプレート表面に付着させる。翌朝、グルコース系培地を、25μlのガラクトース系培地に替える。ECHO 550液体ハンドリングシステムを使用して化合物をプレートに加える。ウェルに、化合物の0.06nM~300nMの8点の濃度範囲を与えるように加えた。添加後に、ウェルを、さらなる25μlのガラクトース系培地で満たし、次いでインキュベーター内に24時間おいたままにする。このインキュベーションの後、培地をプレートから除き、ウェルを滅菌されたPBSにより2回洗浄する。ウェルを、ブランク対照として使用する16個の細胞のないウェルを含めて、25μlの滅菌されたPBSで満たし、それに続いてATPlite(商標)ルミネセンスATP検出アッセイシステム(Perkin Elmer)の12.5μlのLysis溶液で満たす。次いで、プレートをロータリーシェイカー上に5分間700 rpmで配置する。振とうの後、12.5μlのATP基質溶液(Perkin Elmer)を各ウェルに加え、さらに5分間振とうする。次いで、プレートを10分間暗所においてから、読み取る。PHERAStar(登録商標)プレートリーダーを使用して、ルミネセンス強度を記録する。ATPアッセイの後、プレートを、CyQUANT(登録商標)アッセイにおいてDNA含量に関して直ちにアッセイする。
系及び化合物あたり三連でアッセイを繰り返した後、データをGraph pad Prism 7ソフトウェアスイートに入力して、用量反応曲線を、デフォルトの「[アゴニスト]対応答(3つのパラメーター)」式を使用して生成させる。
「[アゴニスト]対応答(3つのパラメーター)」式からあいまいな結果を示した化合物から誘導された結果を、それらを含めることにより導入された高いゆがみのために幾何平均計算から排除した。
線維芽細胞を、Seahorse 24ウェルプレートにウェルあたり50,000細胞で播種する。細胞を2日間付着させる。培地を、グルコース及びピルビン酸ナトリウムを含むSeahorse DMEM培地に変え、37℃で通常の空気のCO2で1時間平衡化させる。プレートをSeahorseマシンに入れ、混合(2分)、待機(3分)、及び測定(3分)のプログラムを走らせる。基礎呼吸及びECARの3回の測定の後に、0.5μMオリゴマイシンを注入し、その後に、さらに3回の測定を行う。次いで、0.5μMのFCCPを注入し、3回の測定を行い、最後に、1μMロテノンを注入し、3回の測定を行う。全測定が完了した後、細胞を10μM Hoeschtで染色し、InCellを使用して画像化して、正規化のためにウェルあたりの細胞の数を計測する。この古典的なミトコンドリアストレステスト実験プロトコルにより、ミトコンドリア基礎呼吸、ATP関連呼吸(ATP生成と結びつく量)、最大及び予備呼吸能、非ミトコンドリアの呼吸数、並びにグリコソリシス(glycosolysis)の代理指標である細胞外酸性化速度を計算できる。
エクスビボマウス脳を、250 mMスクロース、20 mM HEPES、3 mM EDTA、pH7.5の緩衝液中で、4℃で均質化した。均質化は、皮質試料ではDounceホモジナイザーを使用して、単離した線条体では0.5mmシリンジに繰り返し通すことにより実施した。次いで、試料を、AbCam比色定量複合体Iアッセイキットの30μlの洗剤と共に氷上で20分間インキュベートした。次いで、試料を13,000rpmで30分間遠心分離する。条件あたり三連の試料を、キットブロッキングバッファを使用して、AbCam比色定量複合体Iアッセイキットプレート上で、3時間ブロッキングした。次いで、試料を、キット洗浄バッファを使用して3回洗浄してから、NADH及び比色定量染料を含むキットアッセイバッファを加える。アッセイプレートを、30秒の間隔で50分間450nmで読み取るカイネティックアッセイプログラムにおいて、プレートリーダーで読み取る。
細胞を96ウェルプレートに播種する;ライブイメージングでは、細胞を、80nMテトラメチルローダミン(tetramethlyrhodamine)(TMRM)、1μM LysoTracker(登録商標)Green(Invitrogen)、及び1μMのHoechst染色液(Sigma)と共に1時間37℃でインキュベートしてから、Opera Phenix(商標)を使用して画像化する。細胞ATP測定は、ATPliteキット(Perkin Elmer)を使用して製造者の説明書に従って実施する。ミトコンドリア活性酸素種生成を、20μMのミトコンドリアNpFR2(プローブ;Dr Liz New、University of Sydney、Australiaからの贈呈)及び1μMのHoechst染色液を使用して30分間37℃で評価し、次いで、染料を除去し、Opera Phenix(商標)を使用して細胞を画像化する。ライブイメージング実験から生じた画像を、Harmony(登録商標)(Perkin Elmerソフトウェア)を使用して分析した。発明者らは、核、細胞の境界及び突起、ミトコンドリア、リソソーム、オートファゴソームを分けるためにプロトコルを開発した。発明者らは、zスタックから収集したz投影画像のみを分析した。
(線維芽細胞)
ミトコンドリア膜電位を、本発明の化合物又は対照薬化合物により処理された孤発性パーキンソン病を有する6人(表1)又は3人(表2)の患者由来の線維芽細胞において測定した。結果を表1及び2に示すが、「ボトム」=最低投与量の化合物(0.06nM)による最大応答及び「トップ」=最高投与量の化合物(300nM)による最大応答である。
表1‐6人の孤発性PD患者線維芽細胞からのミトコンドリア膜電位データ
表3‐6人の孤発性PD患者線維芽細胞からの細胞ATPレベルデータ
sPD線維芽細胞は、対照と比べてECAR(解糖の代理指標)の44%の有意な減少を有する(*** p<0.005)。図2に示される通り、これは、UDCAによる処理では変わらないが、化合物7による処理により著しく改善される。
表5‐人工神経細胞
図3は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体I活性が、野生型マウス全脳ホモジネートにおいて、化合物7の4mg/kg及び12mg/kgの投薬後に、用量依存的に著しく増加することを示す。4mg/kg投与量では増加はおよそ380%であり、12mg/kg投与量では、未処理の対照と比較して複合体I活性のおよそ800%の増加がある(* p<0.05)。
・ビヒクル
・ビヒクル+12mg化合物7
・MPTP
・MPTP+1mg化合物7
・MPTP+4mg化合物7
・MPTP+12mg化合物7
sAD及び家族性AD(PSEN1変異体)の両方から得た線維芽細胞を、総細胞ATPレベルのために同じ一次スクリーニングアッセイを使用して試験した。sAD及びPSEN1患者線維芽細胞は、対照と比べて21%の減少を有する。以下の表6に示されるデータは、100nM濃度の化合物による24時間の処理後のATPレベルの平均の増加である。細胞がATPレベルの21%の平均の減少を有するので、21%の増加により対照レベルに回復し、21%より高いと、対照レベルを超えて増加する。
表6
Claims (31)
- 一般式(I)の化合物:
R1及びR2の一方はFであり、R1及びR2の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、若しくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
R3は、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、OS(O)2R12、S(O)2OR12、OS(O)2OR12、S(O)2NR12R13、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、OP(O)(OR12)2、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり;
各R12は、独立に、H又はハロ、OR10、NR10R11、R16、及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立に、H又はC1-6アルキルであり;
R13は、H、ハロ及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル;又は3~8員炭素環若しくは複素環(ここで、前記炭素環又は複素環は、=O及びR16から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている);又はフェニル若しくは5若しくは6員ヘテロアリール環(ここで、前記フェニル又はヘテロアリール環は、置換基R16により任意に置換されている)であるか;又は
R3が、C(O)NR12R13又はS(O)2NR12R13である場合、R12とR13は、それらが結合している窒素原子と共に、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み;CH2C(O)OH、C(O)OH、C1-6アルキル、C(O)OC1-6アルキル、S(O)2OH、=O、及び=N-OHから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、3~8員複素環を形成し;
nは、1、2、又は3であり;
各R15は、独立に、H又はハロ、フェニル、及び5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル;3~8員シクロアルキル基;又はアミノ酸の側鎖である基R14であるか;又は
nが2又は3である場合、2つのR15基は、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと結合して、基[CH(R15)]nが3~8員炭素環であるように-(CH2)p-を形成でき;
pは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R16は、C(O)OH、S(O)2OH、S(O)2(C1-6アルキル)、OS(O)2OH、及びP(O)(OH)2から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種。 - 一般式(I')の化合物:
R1及びR2の一方はFであり、R1及びR2の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、若しくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
R3は、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、OS(O)2R12、S(O)2OR12、OS(O)2OR12、S(O)2NR12R13、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、OP(O)(OR12)2、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり、
各R12は、独立に、H、又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
R13は、H、1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキル、又は置換基R16により任意に置換されている5若しくは6員炭素環であるか;又は
R12とR13は、それらが結合している窒素原子と共に、さらなる窒素原子を任意に含み、CH2C(O)OH、C(O)OH、S(O)2OH、=O、若しくは=N-OH基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており、かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、5若しくは6員複素環を形成し;
各R15は、独立に、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキル、又はアミノ酸の側鎖である基R14であり;
nは、1、2、又は3であり;
R16は、C(O)OH、S(O)2OH、OS(O)2OH、及びP(O)(OH)2から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種。 - 一般式(IA)の化合物である、請求項3記載の化合物。
- 一般式(IB)の化合物である、請求項3記載の化合物。
- R1及びR2が両方ともFである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、結合又はC1-3アルキレン若しくはC2-3アルケニレンリンカー基である、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。
- Yが-CH2CH2-である、請求項7記載の化合物。
- R3が、C(O)OR12、C(O)NR12CH(R14)C(O)OH、又はC(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHであるか(式中、R12及びR14は、請求項1に定義された通りであり、R15は、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキルである);又は
R3が、C(O)OR12、(C(O)N(R12)(R13)、又はC(O)NR12[CH(R15)]nR16である(式中、R12、R13、R15、R16、及びnは、請求項1に定義された通りである)、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。 - R12が、H、又はR16若しくはN(R10)(R11)により任意に置換されているメチル若しくはエチルであるか;又は
R3が、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり;且つ、R12が、H又はメチルであり;且つ/又は
R13が、存在する場合、好適には、R16若しくは=Oにより任意に置換されている5若しくは6員炭素環若しくは複素環;又はR16により任意に置換されているフェニルであるか;又は
R3が、C(O)NR12R13又はS(O)2NR12R13であり、R12とR13が、それらが結合している窒素原子と共に、R16及び=Oから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており、かつO、N、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、5若しくは6員複素環を形成するか;且つ/又は
R16が、存在する場合、C(O)OH、S(O)2OH、S(O)2(C1-6アルキル)、又はOS(O)2OHであるか;又は
R16が、存在する場合、C(O)OH、S(O)2OH、OS(O)2OH、又はP(O)(OH)2であり、かつ該化合物が医薬として許容し得る塩の形態である、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。 - R3がC(O)OR12である請求項1~10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R12が、H、CH2R16、又は-CH2CH2R16である(式中、R16は上記で定義された通りである)、請求項11記載の化合物。
- R3がC(O)NR12[CH(R15)]nR16である請求項1~10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R12が、H、メチル、又はR16により置換されているメチルである、請求項13記載の化合物。
- R3が、C(O)NR12CH(R14)C(O)OH又はC(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHであり、R14がアミノ酸の側鎖であり、かつR15が、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキルである、請求項13又は請求項14記載の化合物。
- R3が、C(O)NR12CH(R14)C(O)OHであり、R12が、H若しくはメチルであり、かつR14がHであるか;又は
R3が、C(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHであり、R12が、H若しくはメチルであり、かつ両R15部分がHである、請求項15記載の化合物。 - 各R15が、独立に、H又は請求項1に述べられた通りに任意に置換されたC1-4アルキルであるか;又は
nが、2若しくは3であり、かつ2つのR15基が、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと共に結合して、5~7員炭素環を形成する、請求項13又は請求項14記載の化合物。 - R3がC(O)NR12R13である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R12が、H又は単一のR16置換基により置換されているC1-3アルキルであり、R16が請求項1に定義された通りである、請求項18記載の化合物。
- R13が、フェニル、又は5~7員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基であり、そのいずれも、単一のR16置換基により任意に置換されており、かつシクロアルキル及びヘテロシクリル基が1つ以上の=O置換基により置換されている、請求項18又は請求項19記載の化合物。
- 2β-フルオロケノデオキシコール酸(化合物1);
2β-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物2);
2α-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物3);
2α-フルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物4);
2α-フルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物5);
2α-フルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物6);
2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物7);
2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8);
2,2-ジフルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物9);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-エチルスルホン酸(化合物10);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-プロパン酸(化合物11);
N-(メチル),N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-酢酸(化合物12);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-トランス-2-シクロヘキサンカルボン酸(化合物13);
1-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(化合物14);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-4-チアゾリジン-カルボン酸(化合物15);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-モルホリン(化合物16);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-メチルカルボン酸(化合物17)
N-(カルボキシメチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ酢酸(化合物18);
N-(メチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)エチルスルホン酸(化合物19);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アミノ-プロパンスルホン酸(化合物20);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)メタンスルホン酸(化合物21);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノエチル硫酸(化合物22);
O-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-ヒドロキシエチルスルホン酸(化合物23);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アニリン-2-スルホン酸(化合物24);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-プロパンスルホン酸(化合物25);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ-エタンスルホン酸(化合物26);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)2-アミノエチルメチルスルホン(化合物27);
N-(エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物28);
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物29);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-チオモルホリン-ジオキシド(化合物30);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イルアミン(化合物31)
から選択される請求項1記載の化合物;及び
その医薬として許容し得る塩(適切な場合)、特に、ナトリウム又はカリウム塩、特にナトリウム塩又は(化合物18の場合)二ナトリウム塩などの金属塩。 - 医薬に使用するための、例えば神経変性疾患の治療又は予防に使用するための、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物。
- 神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項1~21のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、軽度認知機能障害、認知症(アルツハイマー病、血管性認知症、及びレビー小体型認知症を含む)、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(運動ニューロン疾患)、進行性核上性麻痺、又はウィルソン病である、請求項22記載の使用のための化合物、請求項23記載の使用、又は請求項24記載の方法。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病であり、前記化合物が、請求項3に定義された一般式(IA)及び(ID)の化合物から選択される、請求項25記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 前記化合物が、2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物7)及びジフルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物9)から選択される、請求項26記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 前記神経変性疾患がアルツハイマー病であり、前記化合物が、請求項3に定義された一般式(IB)の化合物から選択される、請求項26記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 前記化合物が、2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8)である、請求項28記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
- 下記を含む、請求項1~21のいずれか一項記載の化合物の製造方法:
A. R1がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキルである)、請求項3に定義された一般式(IB)又は(IC)の化合物では:
酸により、一般式(II)の化合物を処理すること:
B. R2がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項3に定義された一般式(IA)又は(IC)の化合物では:
一般式(XIIa)の化合物を還元すること:
C. R2がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項3に定義された一般式(IB)又は(ID)の化合物では:
一般式(XIIb)の化合物を還元すること:
D. R1及びR2の両方がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項3に定義された一般式(IA)の化合物では:
酸と一般式(XXI)の化合物を反応させること:
E. R1及びR2の両方がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項3に定義された一般式(IB)又は(ID)の化合物では:
一般式(XXII)の化合物を還元すること:
F. R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)R12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して上記で定義された通りである)一般式(I)の化合物を加水分解すること;
G. R3がC(O)NR12R13である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、一般式のアミン:
H-NR12R13
(式中、R12及びR13は、請求項1に定義された通りである)と、カップリング試薬及びアミンの存在下で反応させること;
H. R3がC(O)NR12[CH(R15)]nR16である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、一般式(XL)の化合物:
HNR12[CH(R15)]nR16
(XL)
(式中、R12、R15、n、及びR16は、請求項1に定義された通りである)と、カップリング剤及びアミンの存在下で反応させること;
I. R3がC(O)NR12CH(R14)C(O)OHである一般式(I)の化合物では:
カップリング剤及びアミンの存在下での、一般式(XLI)のアミノ酸:
J. R3がC(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHである一般式(I)の化合物では:
カップリング剤及びアミンの存在下での、一般式(XLII)の化合物:
K. R3がC(O)NR12S(O)2R13である一般式(I)の化合物では:
カップリング試薬及びアミンの存在下で、R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、式:
NHR12S(O)2R13
の化合物(式中、R12及びR13は請求項1に定義された通りである)と反応させること
L. R3がNHC(O)NR12S(O)2R13である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を以下の通り反応させること:
M. R3がS(O)2OR12である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、塩化C1-6アルカノイル若しくは塩化ベンゾイルと、又はC1-6カルボン酸無水物と反応させて、保護された中間体を与えること;及び
該保護された中間体の該カルボン酸基を、水素化物還元剤による還元によりOHに変換して、還元された中間体を与えること;及び
該還元された中間体をハロゲン化して、該OH基がハロゲンに置き換えられたハロゲン化された中間体を与えること;及び
該ハロゲン化された中間体を、亜硫酸ナトリウムとアルコール性溶媒中で反応させること;
N. R3がOS(O)2R12である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OR12である一般式(I)の化合物を、塩化C1-6アルカノイル若しくは塩化ベンゾイルと、又はC1-6カルボン酸無水物と反応させて、あらゆるOH基を保護すること;及び
該保護された中間体の該C(O)OR12を、水素化物還元剤による還元によりOHに変換して、還元された中間体を与えること;及び
該還元された中間体を、クロロスルホン酸と、塩基の存在下で反応させて、保護された生成物を与えること;及び
該保護された生成物の塩基加水分解により、該保護基を除去すること;
O. R3がS(O)2R12である一般式(I)の化合物では:
上記(M)又は(N)の該還元された中間体をローソン試薬と反応させ、それに続いて、生じた生成物を酸化すること。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1820887.6 | 2018-12-20 | ||
GBGB1820887.6A GB201820887D0 (en) | 2018-12-20 | 2018-12-20 | Compounds |
PCT/GB2019/053665 WO2020128514A1 (en) | 2018-12-20 | 2019-12-20 | 2-fluorinated bile acids for the treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022514401A true JP2022514401A (ja) | 2022-02-10 |
JPWO2020128514A5 JPWO2020128514A5 (ja) | 2022-12-13 |
JP7503063B2 JP7503063B2 (ja) | 2024-06-19 |
Family
ID=65364420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021535715A Active JP7503063B2 (ja) | 2018-12-20 | 2019-12-20 | 神経変性疾患の治療のための2-フッ素化胆汁酸 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220073557A1 (ja) |
EP (1) | EP3898645A1 (ja) |
JP (1) | JP7503063B2 (ja) |
KR (1) | KR20210125982A (ja) |
CN (1) | CN113330020B (ja) |
AU (1) | AU2019411556A1 (ja) |
BR (1) | BR112021011189A2 (ja) |
CA (1) | CA3123333A1 (ja) |
EA (1) | EA202191521A1 (ja) |
GB (1) | GB201820887D0 (ja) |
IL (1) | IL284093A (ja) |
MX (1) | MX2021007551A (ja) |
SG (1) | SG11202105465WA (ja) |
WO (1) | WO2020128514A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB202208151D0 (en) | 2022-06-01 | 2022-07-13 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2934596B1 (fr) * | 2008-07-30 | 2015-04-10 | Trophos | Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation |
WO2014036379A2 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Metselex | Bile acids prevent or abolish progression of parkinson's and related neurodegenerative diseases |
CN103333216A (zh) | 2013-06-04 | 2013-10-02 | 苏州大学 | 5α-6-酮-胆甾烷类似物及其应用 |
WO2015061421A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Metselex, Inc. | Deuterated bile acids |
CN107531741A (zh) * | 2015-03-10 | 2018-01-02 | 美莱斯股份有限公司 | 氟化和烷基化胆酸 |
GB201812382D0 (en) | 2018-07-30 | 2018-09-12 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
-
2018
- 2018-12-20 GB GBGB1820887.6A patent/GB201820887D0/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-12-20 KR KR1020217019166A patent/KR20210125982A/ko unknown
- 2019-12-20 WO PCT/GB2019/053665 patent/WO2020128514A1/en unknown
- 2019-12-20 EA EA202191521A patent/EA202191521A1/ru unknown
- 2019-12-20 BR BR112021011189-1A patent/BR112021011189A2/pt unknown
- 2019-12-20 CA CA3123333A patent/CA3123333A1/en active Pending
- 2019-12-20 JP JP2021535715A patent/JP7503063B2/ja active Active
- 2019-12-20 EP EP19831850.3A patent/EP3898645A1/en active Pending
- 2019-12-20 SG SG11202105465WA patent/SG11202105465WA/en unknown
- 2019-12-20 MX MX2021007551A patent/MX2021007551A/es unknown
- 2019-12-20 CN CN201980085276.5A patent/CN113330020B/zh active Active
- 2019-12-20 US US17/415,216 patent/US20220073557A1/en active Pending
- 2019-12-20 AU AU2019411556A patent/AU2019411556A1/en active Pending
-
2021
- 2021-06-16 IL IL284093A patent/IL284093A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3123333A1 (en) | 2020-06-25 |
CN113330020A (zh) | 2021-08-31 |
BR112021011189A2 (pt) | 2021-08-31 |
JP7503063B2 (ja) | 2024-06-19 |
EA202191521A1 (ru) | 2021-09-10 |
CN113330020B (zh) | 2024-04-05 |
AU2019411556A1 (en) | 2021-06-10 |
SG11202105465WA (en) | 2021-06-29 |
US20220073557A1 (en) | 2022-03-10 |
KR20210125982A (ko) | 2021-10-19 |
IL284093A (en) | 2021-08-31 |
EP3898645A1 (en) | 2021-10-27 |
GB201820887D0 (en) | 2019-02-06 |
MX2021007551A (es) | 2021-10-13 |
WO2020128514A1 (en) | 2020-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3359536B1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating cftr | |
WO2022143473A1 (zh) | 一种核苷类化合物及其用途 | |
JP6059723B2 (ja) | 4−(8−メトキシ−1−((1−メトキシプロパン−2−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾールおよびブロモドメイン阻害剤としてのその使用 | |
TW201728581A (zh) | Fxr受體激動劑 | |
JP2003507327A (ja) | 化学化合物 | |
TWI496784B (zh) | 嘌呤類似物之環丙烷羧酸酯 | |
US20230048992A1 (en) | Novel thyromimetics | |
WO2020063824A1 (zh) | 硝羟喹啉前药及其用途 | |
CN105518000B (zh) | 用于治疗囊性纤维化的化合物 | |
TWI744275B (zh) | 2環性雜環化合物 | |
CN107207473A (zh) | 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 | |
CN113272298A (zh) | 用于治疗呼吸系统疾病的化合物和组合物 | |
CN113784950A (zh) | 新型拟甲状腺素药 | |
KR20190134722A (ko) | 치료 화합물 및 방법 | |
CN113423684A (zh) | 新型拟甲状腺素药 | |
US20170119795A1 (en) | Fused triterpene compounds and uses thereof | |
US20220356194A1 (en) | Process for preparing benzothiophen-2yl boronate | |
WO2017063564A1 (zh) | 一种八氢环戊二烯并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 | |
JP7503063B2 (ja) | 神経変性疾患の治療のための2-フッ素化胆汁酸 | |
JP2005527518A (ja) | 新規なカルコン(chalcone)誘導体とその使用 | |
BRPI0912266B1 (pt) | Composto derivado de óxido de benzotiofeno, e, composição farmacêutica | |
EA046372B1 (ru) | 2-фторированные желчные кислоты для лечения нейродегенеративных заболеваний | |
CN112218878A (zh) | Ntcp抑制剂 | |
EP3184516A1 (en) | Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin | |
WO2022246907A1 (zh) | 一类含有2,4-噻唑环的化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240321 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240514 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240607 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7503063 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |